DE1965981B2 - 9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise einen l-Cyanmelhyl-3-phenylindol-2-carbonsäureester
der allgemeinen Formel
CN
CH,
I '
Vl
I j
COOR
:i Y
in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten und R einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid, Palladium, Raney-Nickel,
Nickelborid oder Raney-Kobalt hydriert.
C N
in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten. Zu diesem Zweck werden die Piperazinoindo
Ie der allgemeinen Formel I mit Chromsäure ir Essigsäure zu den 2-(Dioxopiperazino)-benzophenoner
der allgemeinen Formel
CII, Cl
C C
O O
O
O
NII
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfiiidungsgemäße Verfahren wird bei Normaldruck
oder Überdruck, vorzugsweise bei Normaldruck, und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Die
Hydrierung kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten l-CyanmethyI-3-phenylindol-2-carbonsdureester
der allgemeinen Formel Il können durch Kondensation eines 3-Phenylindol-2-carbonsäureestersder
allgemeinen Formel
Il
COOR
in der X Y und R die in Anspruch 2 angegebene oxidiert, die hierauf in an sich bekannter Weise in einen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetall- odei Erdalkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonate odei
von Ammoniumhydroxid erhitzt werden.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung der 2-(Dioxo piperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel \
sind Wasser, ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder Pyridin geeignet. Beispiele für verwendbare
Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und Alkali metallcarbonate sind Natrium- und Kaliumhydroxid
Bariumhydroxid, Calciumhydroxid und Kaliumcarbonat Vorzugsweise werden die Alkali- und Erdalkalimetall
hydroxide verwendet. Die Umsetzung wird im allgemei nen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dei
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel· durchgeführt.
Bei Wahl entsprechender Bedingungen, z. B. dei geeigneten Reaktionstemperatur und Reaktionszeit
erhält man bei der Umsetzung der Verbindungen dei allgemeinen Formel V als Zwischenprodukt N'-Ben
zoylphenyl-N'-carboxycarbonyläthylendiamine der allgemeinen Formel
NII-CH1-CH2-NH -CO-COOH
VI
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben. Aus diesen Verbindungen können ebenfalls die Benzodiazepine
der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen auf Temperaturen von 150 bis 2500C hergestellt werden.
Sämtliche vorgenannten Verfahren verlaufen glatt und ergeben die entsprechenden Verbindungen in hoher
Ausbeute. So beträgt die Gesamtausbeute bei der Herstellung von S-Phenyl^-chlor^-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin,
ausgehend von p-Chloranilin, etwa 31% der Theorie.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I bekannt. So
kann z.B. 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin ausgehend von 2-Amino-5-chlorbenzophenon
über das 2-Amino-5-chlorbenzophenonoxim (Ausbeute 89%), das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxid
(Ausbeute 91%), das S-Phenyl^-chlor^-dihydro-
! H-l,4-benzodiazepin-2-on-4 oxid (Ausbeute 71%), das
S-Phenyl^-chlor-i.S-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin-2-on
(Ausbeute 92%) und Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid (Ausbeute 71%) hergestellt
werden; vgl. Journ. Am. Chem. Soc, 82 (1960), S. 477 bis 478; Journ. Org. Chem., 26 (1961), S. 4938 bis 4939,
27(1962), S. 563, und 28 (1963), S. 2457.
Das 2-Amino-5-chlorbenzophenon wird seinerseits aus p-Chloranilin und Benzoylchlorid mit einer Ausbeute
von 45,5% der Theorie hergestellt. Somit beträgt die Gesamtausbeute im bekannten Verfahren, ausgehend
von p-Chloranilin, etwa 17% der Theorie.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel
7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino[ 1,2-a]indol
7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino[ 1,2-a]indol
Eine Lösung von 10 g l-Cyanmethyl^-carbäthoxy-S-phenyl-5-chlorindol
in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Katalysator versetzt, der durch I stündige
Behandlung einer 50prozentigen Raney-Nickellegierung
mit Natronlauge bei 1000C erhalten wurde. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck und 18°C
mit Wasserstoff hydriert. Nach 12 Stunden sind 2 Mol Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung ist
beendet. Der Katalysator wird abfiltert, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand in heißem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und wenig Benzol
umkristallisiert; Ausbeute 3,6 g hellgelbe Nadeln des Produktes vom Schmelzpunkt 244,5 bis 245° C. Die
Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff
aufgekocht, bis alles in Lösung gegangen ist, und die
Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff
gewaschen und getrocknet. Es werden weitere 3,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 244,5 bis 245°C
erhalten; Gesamtausbeute 80% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 1,1 g 50prozentigem Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von
6 g S-Phenyl-S-chlorindol-^-carbonsäureäthylester in 30
ml Dimethylformamid bei 30 bis 350C versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 30°C wird bei 30 bis 35°C eine
Lösung von 1,7 g Chloracetonitril in 10 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird
anschließend i Stunde bei 25 bis 300C gerührt, hierauf mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die
Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
7 g eines festen Stoffs, der mit 100 ml Hexan versetzt wird. Das Gemisch wird filtriert. Es werden 5,5 g (81,2%
der Theorie) l-Cyanmethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester erhalten. Nach Umkristallisation
aus einer Mischung von Benzol und Hexan werden gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 126,5 bis 127° C
erhalten.
Nachstehend wird die Herstellung von 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l
H-l,4-benzodiazepin aus 7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino[ 1,2-a]indol erläutert;
A) Ein Gemisch aus 1,6 g ^-Chlor-g-phenyl-lO-oxopiperazino[l,2-a]indol
und 35 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 1,6 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser bei 10°C versetzt. Nach 16stündigem Rühren
bei 200C wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert wird mit wäßriger Ammoniaklösung
auf 7 bis 8 eingestellt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g
(84,7% der Theorie) hellgelbe Kristalle des 2-(2,3-DioxopiperazinoJ-S-chlorbenzophenons.
Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol fällt das Produkt in Form farbloser Kristalle; F. 198°C, an.
B) Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 3,3 g 2-(2,3-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 17 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der größte Teil des Äthanols abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml
Wasser versetzt und auf 80°C erhitzt. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2 g (78% der Theorie)
5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 1730C.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 1730C.
Claims (1)
1. 9-Phenyl-10-oxo-piperazino[l,2-a]indole der allgemeinen Formel
CH, NH
CM,
Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester de; Cyanmethylalkohols in Gegenwart eines basischer
Kondensationsmittels hergestellt werden.
Die 3-Phenylindol-2-carbonsäureester der allgemei nen Formel 111 werden nach J. Proc. Roy. Soc. New
South Wales, Bd. 71 (1933), S. 475, aus der entsprechenden Anilinen über die Diazoniumsalze unc
α-Benzylacetessigsäureester hergestellt.
Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel I sine wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung vor
5-Phenyl-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepinen der all gemeinen Formel
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