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Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen In den Patentschriften
830 193 und 92i 697 sind basische Verbindungen beschrieben, die die allgemeine
Formel
haben, wobei R1 gleich einem aromatischen substituierten oder unsubstituierten Ring
ist, R2 für einen heterocyclischen Ring steht, X Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und N < ein tertiär gebundenes Stickstoffatom ist.
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Die Herstellung dieser Verbindungen verläuft über mehrere Stufen,
wobei die Zwischenprodukte jeweils isoliert werden müssen, um diese von den entstandenen
Nebenprodukten abzutrennen. Für die technische Herstellung ist dieser Prozeß deshalb
zeitraubend und umständlich.
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Es wurde nun gefunden, daß sich dieselben Körper und solche, die an
Stelle des Restes R1 einen heterocyclischen Ring aufweisen, in technisch einfacher
Form ohne Isolierung der Zwischenprodukte in sehr guten Ausbeuten herstellen lassen,
indem man Acetonitrile, die in a-Stellung einen Arylrest oder einen heterocyclischen
Rest enthalten, in Gegenwart von 2 Mol Alkaliamid mit heterocyclischen Verbindungen,
die am Kern mindestens i Halogenatom tragen, bei niedrigen Temperaturen zur Reaktion
bringt, die entstandenen Alkaliverbindungen der disubstituierten Acetonitrile mit
basisch substituierten Halogenalkylen der Formel Hal - C H X - C H X - N < oder
mit Sulfonsäureestern,
deren Alkoholrest der Formel -C H X -CHX
# N < entspricht, umsetzt und die Nitrilgruppe in an sich bekannter Weise, vorzugsweise
mit alkoholischer Alkalilauge, durch Wasserstoff ersetzt.
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Für die Durchführung dieses Verfahrens ist es von entscheidender Bedeutung,
daß die Kondensation des Arylacetonitrils mit dem Heterocyclus in nahezu theoretischer
Ausbeute durchgeführt wird. Dies erreicht man dadurch, daß das Gemisch der beiden
Komponenten mit Natriumamid im Intervall von -io bis -I- io° zur Reaktion gebracht
wird. Wesentlich ist ferner, daß je Mol der Kondensationskomponenten 2 Mol Natriumamid
angewandt werden. Dadurch wird einerseits erst eine quantitative Verknüpfung der
beiden Komponenten erreicht, andererseits wird aber auch dabei sofort die für die
weitere Umsetzung wichtige Natriumverbindung der disubstituiertenAcetonitrile gebildet.
Die nächste Stufe der Reaktion,, die Alkylierung mit den oben bezeichneten, basisch
substituierten Halogenverbindungen oder Sulfonsäureestern, läßt sich so im gleichen
Reaktionsgefäß -in ausgezeichneten Ausbeuten durchführen, wenn die Temperatur im
Intervall von 35 bis q.o° gehalten wird. An basischen Halogenverbindungen und Sülfonsäureestern
lassen sich z. B. verwenden: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid,
N-Pyrrolidino-äthylchlorid, N-Piperidino-äthylchlorid, N-Morpholino-äthylehlorid,
Dimethylaminoäthylp-toluolsulfonsäureester u. a. Andererseits kann man auch die
entsprechenden Hydrochloride der Halogenbasen anwenden. In diesem Fall ist es jedoch
erforderlich, noch ein weiteres Mol Alkaliamid anzuwenden. Die Ausbeuten sind dabei
gut, erreichen aber nicht die Werte, wie sie bei der Verwendung der freien Halogenbasen
erzielt werden.
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Die Abspaltung der Nitrilgruppe aus den basischen Nitrilen läßt sich
in der Schlußphase der Reaktion im gleichen Reaktionsgefäß durch Kochen mit überschüssigem
Natriumamid glatt durchführen, so daß man in diesem Fall von einem EintQpfverfahren
sprechen kann. Ein reineres Produkt mit besseren Ausbeuten wird jedoch erhalten,
wenn ein Zweitopfverfahren angewandt wird, indem .das nach der Kondensation entstandene
basische Nitril isoliert und ohne Reinigung mit überschüssiger alkoholischer Alkalilauge
gekocht wird. Dabei wird die CN-Gruppe als Kalium- oder Natriumcyanat abgespalten,
und an die Stelle von -CN tritt Wasserstoff. Bei solchen Verbindungen, die gegenüber
Alkali empfindliche Gruppen enthalten, kann natürlich auch die übliche, aber umständlichere
Abspaltung mit 7o%iger Schwefelsäure angewandt werden. Die Ausbeuten bei dem so
beschriebenen Verfahren sind sehr gut und erreichen bei den meisten Produkten etwa
9o o/o des theoretischen Wertes an reinem destilliertem Endprodukt über sämtliche
Stufen, gerechnet und bezogen auf das Arylacetonitril oder die halogensubstituierte
heterocyclische Vertbirndung.
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Beispiel i Eine Mischung aus 117 Gewichtsteilen Benzylcyanvd, z60
Gewichtsteilen a-Brompyridin und 500 Volumteilen Benzol wird unter gutem
Rühren auf -io°' gekühlt, und bei dieser Temperatur werden etwa 3o Gewichtsteile
Natriumamid eingetragen. Die Reaktion setzt meist verspätet nach etwa 5 bis io Minuten
unter Dunkelfärbung und Wärmetönung des Reaktionsproduktes ein. Die Temperatur darf
dabei ohne Ausbeuteverminderung bis auf -h--20° ansteigen. Danach wird wieder auf
- 5° gekühlt und nach und nach bei - 5 bis -i-5@°' Natriumamid eingetragen, bis
insgesamt 8o Gewichtsteile verbraucht sind. Es wird i Stunde bei 5 bis io° nachgerührt
und anschließend zur Vervollständigung der Reaktion die Temperatur 2 Stunden auf
5o bis 6ä° gesteigert. (Eine höhere Temperatur ist zu vermeiden wegen stärker einsetzender
Verharzung.) Nachdem .das Reaktionsprodukt wieder auf 25o. gekühlt ist; werden bei
25 bis 30° 113 Gewichtsteile Dime@hylaminöäthylchlorid in etwa io Minuten zum..Reaktionsprodukt
fließen gelassen, und es wird die dann langsam einsetzende Kondensation durch geeignete
äußere Kühlung bei 35 bis q.o'°' und 3stündigem Rühren .durchgeführt. Zur Vervollständigung
der Reaktion wird abschließend 2 Stunden auf 8o'° erwärmt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperiatur
werden etwa 25o Volumteile Wasser zugefügt, die Benzollösung abgetrennt und eingedampft.
Es werden dabei etwa 27o Gewichtsteile eines roten viskosen Öls erhalten, welches
das rohe a-Phenyl-a-pyridyl-(2) -y-d@imethylaminabuttersäurenitril ist.
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. Unter Verwendung eines Durankolbens und unter Rühren wird schließlich
der Rückstand mit 175 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd und 450 Volumteilen Butanol
q. Stünden im Ölbad in schwachem Siieden gehalten. Danach wird noch heiß die Hauptmenge
des Butanols im schwachen Vakuum abgedampft und zu idem Rückstand Wasser hinzugegeben.
Das unlösliche C51 wird in Äther aufgenommen, getrocknet, eingedampft und destilliert.
Es werden dabei 217,5 Gewichtsteile i-Phenyli-pyridyl-(2')-3-dimethylaminopropan
vom Siedepunkt 128 bis i32° unter 0,3 mm erhalten, d. i. 90,6% der Theorie,
bezogen auf eingesetztes Benzylcyanid oder 2-Brompyridin. Das Maleinat dieser- Base
hat den Schmp. 10q:,5 bis 1o5,5°`. Das p-Aminosalicylat zersetzt sich bei 1q.4'°'.
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Beispiele Ein Gemisch aus 234 Gewichtsteilen Benzylcyanid, q.7q_ Gewichtsteilen
2, 5-Dibrompyri-din und i5oo Volumteilen. Benzol wird auf -io" gekühlt,
und
unter Rühren werden nach und nach bei -io bis -I-5'0' insgesamt 165 Gewichtsteile
Natrium:amid eingetragen. Der Reaktionsverlauf ist analog wie im Beispiel i angegeben.
Es wird dann i Stunde bei 5 bis io° nachgerührt und 2 Stunden auf 55 bis 6o'a erwärmt.
Nachdem wieder auf 20° gekühlt ist, werden auf einmal 88 Teile Natrium.amid (etwa
go%ig) zugefügt und anschließend bei 2o bis 250 nach und nach 288 Gewichtsteile
Dimethylam.inoäthylchlorid-hydrochlorid eingetragen. Die Temperatur steigt dann
langsam von selbst an; es wird durch geeignete Kühlung dafür gesorgt, daß die Reaktionstemperatur
zwischen 35 und 4o'0' gehalten wird. Nach 3:stündigem Rühren wird dann allmählich
bis zum schwachen Sieden erhitzt, 2 Stunden auf Siedetemperatur gehalten und schließlich
gekühlt. Die Benzollösung, welche sich beim Zusatz von 8oo Gewichtsteilen Wasser
sichtlich abscheidet, wird abgetrennt und ohne Trocknung eingedampft. Der Rückstand
ist ein rotes, stark viskoses Ö1. Die Ausbeute beträgt etwa 675 Gewichtsteile.
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Dieses Rohprodukt wird nun in i5oo Volumteilen 7o%iger Schwefelsäure
gelöst und 4 Stunden in einem öbba:d auf 13o bis 14o'0 erwärmt. Es wird dann nach
dem Kühlen mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Öl in Äther aufgenommen. Bei der
Destillation gehen nach einem kleinen Vorlauf von unverändertem Dibrompyridin 46a
Gewichtsteile i-Phenyl-i-[5'-hrompyridyl-(2')]-3-dimethylaminopropan bei 158 bis
i6z° unter 0,7 mm über, d. i. 72% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Benzylcyanid.
Das Maleinat der Base kristallisiert aus Essigester in kleinen glänzenden Nadeln
und hat den Schmp. 117 bis 118'. Das p-A.minosalicylat hat den Zersetzungspunkt
133 bis 13q.'0.
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Beispiel 3 In eine Mischung aus 228 Gewichtsteilen Thienyl-(2)-acetonitril,
294,q. Gewichtsteilen 2-Bro:mpyridin und iooo Volumteilen Benzol werden bei -io
bis -I-5' nach und nach 152 Teile '.\ratriumamid eingetragen. Nachdem i Stunde bei
Zimmertemperatur nachgerührt ist, wird 2 Stunden .auf 5o bis 55°` erwärmt. Es wird
wieder auf 5° gekühlt, und es werden auf einmal 76 Gewichtsteile Natriumamid zum
Reaktionsprodukt hinzugefügt. Anschließend werden bei 5 bis 10' 27o Gewichtsteile
Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid nach und nach eingetragen und das Reaktionsgemisch
5 Stunden bei 30 bis 350 gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird
noch :2 Stunden zum Sieden erwärmt. Nachdem Zusatz von 6oo Volumteilen Wasser wird
die Benzollösung abgetrennt und eingedampft. Als Rückstand werden so 49o Gewichtsteile
eines dunkelbraunen Öls erhalten.
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Dieses Rohprodukt wird mit 25o Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in iooo
Volumteilen Butanol 5 Stunden gekocht. Es wird noch heiß die Hauptmenge des Butanols
im schwachen Vakuum abdestilliert, und nach dem Erkalten werden 25o Volumteile Wasser
zum Rückstand gegeben. Das sich abtrennende Öl wird in Äther aufgenommen, getrocknet,
eingedampft und destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf werden 297 Gewichtsteile
i-Thienyl-(ä )-i-pyridyl-(2')-3-idimethylaminopropan erhalten, das bei 135 bis z4o°
unter 0,7 mm siedet. Die Ausbeute ist damit 66% der Theorie, bezogen auf
eingesetztes Thienylacetonitril. Die Base gibt mit p-Aminosalicylsäure ein Salz,
das aus Methanol in farblosen Blättchen kristallisiert und sich bei 142 bis 1430
zersetzt.
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Beispiel 4 Eine Mischung aus 16o Gewichtsteilen 2-Brompyridin, 151,5
Gewichtsteilen p-Chlorbenzylcyanid und 6oo Volumteilen Benzol wird bei -5 bis -h
io'° nach und nach unter kräftigem Rühren und starker äußerer Kühlung mit 85 Teilen
Natriumamid versetzt. Es wird i Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und schließlich
2 Stunden auf 5o bis 55"' erwärmt. Bei io" werden dann auf einmal 44 Z'e'ile Natriumamid
(go%ig) zugegeben und anschließend im Verlauf von etwa 15 Minuten bei io ibis 150
151 Gewichtsteile DimetliylaminoÜthylchlorid-hy.drochlorid eingetragen. Es wird
3 Stunden bei 30 bis 35'0 gerührt und zum Schluß 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. In der Kälte wird zum Reaktionsprodukt Wasser gegeben, die Benzollösung
abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in iooo Volumteilen 7o%iger Schwefelsäure
gelöst und 3 Stunden im Ölbad auf 13o bis 1q.0° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird
auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Das sich ausscheidende
rote Öl wird in Äther aufgenommen, getrocknet und destilliert. Nach einem kleinen
Vorlauf geht das i-(p-Chlorphenyl)-i-pyri:dyl-(2')-3-dimethylaminopropan, ein schwach
viskoses Öl mit grüner Fluoreszenz, bei 121 bis 125-° unter o,i mm über. Die Ausbeute
beträgt 68 bis 70% der Theorie. Die Base gibt mit Maleinsäure ein Salz, welches
bei 128 bis 12g'° schmilzt.
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Die Albspaltung der C N-Gruppe läßt sich jedoch auch in diesem Fall
durch 2stündiges Kochen des basischen Nitrils mit 3 Mal Natriumhydroxyd in Butanol
durchführen.