DE1044098B

DE1044098B - Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirkenden Dialkylaminderivaten

Info

Publication number: DE1044098B
Application number: DEM27320A
Authority: DE
Inventors: Henri Morren
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1954-06-05
Filing date: 1955-06-06
Publication date: 1958-11-20

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminderivaten aus 2-Phenyl-3,3 - bis - (diäthylaminomethyl) - propionitrilen der allgemeinen Formel

R CH₂N(C₈Hg)₂ ⁵ -

Verfahren zur Herstellung

von spasmolytisch wirkenden

Dialkylaminderivaten

cn —c — CH

R' CH₂N(C₂H₅)_a

in der R einen Phenyl- oder Methoxyphenylrest und R' einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylen- oder Furfurylrest bedeutet, durch Umsetzung in an sich bekannter Weise mit z. B. Alkaliamiden. Die Propionitrile werden durch Umsetzung von l,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlorpropanen mit Natriumderivaten von Phenylacetonitrilen erhalten. Eine geeignete Ausgangsverbindung, das l,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlorpropan, wird von Torizo Takaski und KoIL, J. pharm. Soc. Japan, 69 (1949), S. 211, 212, beschrieben.

Es wurde festgestellt, daß die bei Abspaltung der Cyangruppe aus 2-Phenyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitrilen erhaltenen Produkte eine beträchtliche spasmolytische Wirkung auf die Muskeln ausüben und nur geringe Toxizität besitzen.

Auch 1 - Phenyl-1 - cyclohexyl-2,2 -bis - (diäthylaminomethyl)-äthan (vgl. Beispiel 1 dieser Unterlagen) hat eine fünfundzwanzigmal so große antispasmodische Aktivität wie Papaverin.

Aus der USA.-Patentschrift 2 662 886 ist es bekannt, daß substituierte Phenylpropylamine antispasmodische Wirksamkeit haben. Das sehr aktive N-(5-Methyl-3-phenylhexyl)-piperidin hat eine etwa siebenmal größere Aktivität als Papaverin.

Durch Phenyl einmal substituierte Acetonitrile lassen sich durch Umsetzung mit geeigneten Halogenderivaten weiter substituieren. Die Abspaltung der Cyangruppe erfolgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkaliamiden nach dem Verfahren von Bockmühl und Ehrhart, Liebigs Ann. Chem., 561 (1948), S. 52 bis 85.

Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Produkte, zumindest in bestimmten Fällen, aus Mischungen zweier Substanzen bestehen. So liegt z.B. neben l-Phenyl-2,2-bis-(diäthylaminomethyl)-äthan der Formel

Anmelder: Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien)

Vertreter:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,

Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Siebeneicher

und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,

Köln I₁ Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität: Belgien vom 5. Juni und 18. November 1954

Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien), ist als Erfinder genannt worden

ein Isomeres, das l-Phenyl-3,4-bis-(diäthylamino)-butan der Formel
^=. N(C₂H₅),

CH-CH₂-CH-CH₂ III

N(C₂H₅)₂

vor.

Die beiden Isomeren können nach allen bekannten üblichen Verfahren, insbesondere durch Kristallisation ihrer Chlorhydrate, getrennt werden. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Die Propionitrile und deren cyangruppenfreie Umwandlungsprodukte gemäß der Erfindung sind neue Verbindungen. Auch verschiedene Acetonitrile der Formel

CH₂N (C₂H₅),

CH-CH

II C₁₁H₁,

R''

;ch —cn

CH₂N (C₂H₅), sind neue, bisher noch nicht hergestellte Verbindungen.

309 679/413

Beispiel 1

Herstellung von 2-Phenyl-2-cyclohexyl-3,3-bis-

(diäthylaminomethyl)-propionitril und dessen cyangruppenfreien Umwandlungsprodukten

Zu 1,6 Mol in 800 cm³ Toluol suspendiertem Natriumamid wurden bei 30° C unter starkem Rühren 1,6 Mol Phenyl-cyclohexyl-acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf dem- Sandbad erwärmt, bis die Ammoniakentwicldung aufhörte. Es wurde abgekühlt und zwischen 20 und 25⁹C 1,5 Mol l,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlorpropan in Lösung in 300 cm³ trockenem Toluol zugegeben. Es wurde dann zum Sieden erhitzt und 1 Stunde lang kochen_gelassen. Danach wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die saure Lösung dann mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand unter Hochvakuum rektifiziert. Das erhaltene 2-Phenyl-2-cyclohexyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl) -propionitril siedet bei 162 bis 165° C/0,2 mm Hg. Es wurde zu einer Suspension von 5 Mol Natriumamid in 1500 cm³ trockenem Xylol zugegeben und die Masse unter Rückfluß und starkem Rühren. 15 Stunden lang erwärmt. Danach wurde abgekühlt und zur Zersetzung des überschüssigen Amids Wasser zugegeben unter Einhaltung von Temperaturen bei etwa 0° C. Die organische Lösung wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum rektifiziert und dabei zwei Isomere erhalten. Siedepunkt 147 bis 49° C/0,2 mm Hg.

l-Phenyl-l-cyclohexyl-2,2-bis-(di äthylaminomethyl) -äthan

CH₂N(C₂H₅)₂

CH-CH IV

CH₂N(C₂Hg)₂

l-Phenyl-l-cyclohexyl-S.^bis-(diäthylamino)-butan

N(C₂H₅),

CH — CHg — CH —

N(C₂H₅),

Die Verbindungen IV und V haben genau die gleiche Zusammensetzung und merkwürdigerweise auch gleiche spasmolytische Wirkung und gleiche Toxizität.

Die Trennung der beiden Isomeren wird folgendermaßen erreicht:

Das rektifizierte Produkt der Umsetzung von Natriumamid mit 2-Phenyl-2-cyclohexyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril, gelöst in Methyläthylketon, wird mit gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Beim Stehenlassen dieser Lösung scheidet sich etwa 45 °/₀ des Dichlorhydrates mit einem Schmelzpunkt von 205° C entsprechend der Formel V ab. Diese Dichlorhydratkristalle sind wenig hygroskopisch.

Die Mutterlauge wird von den Kristallen entfernt und ein großes Volumen trockener Äther zugegeben. Es fallen stark hygroskopische Mikrokristalle aus, die dem Dichlorhydrat der Formel IV entsprechen.

Durch Infrarot-Spektralanalyse wurde die Struktur der beiden Produkte aufgeklärt.

Da die beiden Isomeren die gleiche biologische Wirkung aufweisen, ist ihre Trennung praktisch uninteressant. Um eine Mischung der Chlorhydrate der cyanfreien Umwandlungsprodukte zu erhalten, wird ein großer Überschuß Äther zu der mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelten Masse zugegeben.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Trennung der Isomeren nicht durchgeführt.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Phenyl-2-benzyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril und dessen

cyangruppenfreien Umwandlungsprodukten

2 - Phenyl - 3,3 - bis - (diäthylaminomethyl) - propionitril wird durch Einwirkimg von l,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlorpropan auf das Mononatriumsalz des Phenyl-

¹S acetonitrils in einem Toluol- oder Xylolmedium hergestellt. Das Produkt besitzt einen Siedepunkt von 145° C/0,5 mm Hg.

Das Natriumderivat dieser Verbindung wird nach dem im Beispiel !beschriebenen Verfahren durch Behandlung mit Natriumamid erhalten. Das Natriumderivat wurde mit einer äquimolekularen Menge Benzylchlorid in der Kälte unter Bewegung behandelt und anschließend unter Rückfluß mehrere Stunden lang erwärmt. Danach wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Es wurde mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung unter Vakuum konzentriert und der Rückstand unter Hochvakuum fraktioniert.

2-Phenyl-2-benzyl-3,3-bis- (diäthylaminomethyl)-propionitril siedet bei 176 bis 178° C/0,2 mm Hg.

Das Produkt wird anschließend, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt und die Cyangruppe abgespalten. Durch Rektifizierung des Rückstandes erhält man ein bei 160 bis 162° C/0,6 mm/Hg siedendes Produkt.

Beispiel 3

Herstellung von anderen 2-Phenyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitrilen und deren cyangruppenfreien Umwandlungsprodukten

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
1. 2-Phenyl-2-isopropyl-3,3-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 137° C/0,05 mm Hg.

1 -Phenyl-1 -isopropyl-2,2-bis- (diäthylaminomethyl) äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III).

Siedepunkt der Mischung 110° C/0,05 mm Hg.
Das als Zwischenprodukt entstehende Phenyl-isopropylacetonitril ist ebenfalls eine neue Verbindung.

Siedepunkt 121° C/ll mm Hg.

2. 2-Phenyl-2-isobutyl-3₎3-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 143° C/0,1 mm Hg.

1 - Phenyl-1 -isobutyl -2,2 - bis - (diäthylaminomethyl) äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 115° C/0,05 mm Hg.

3. 2-Phenyl-2-n-hexyl-3,3- (diäthylaminomethyl) -propionitril. Siedepunkt 165° C/0,1 mm Hg.

1 -Phenyl-1 -n-hexyl^^-bis- (diäthylaminomethyl) äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 143° C/0,05 mm Hg.
Das als Zwischenprodukt entstehende Phenyl-nhexylacetonitril ist ebenfalls eine neue Verbindung.

Siedepunkt 111° C/0,1 mm Hg.

4. 2-Phenyl-2-cyclopentyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 160° C/0,1 mm Hg.
l-Phenyl-l-cyclopentyl^^-bis-fdiäthylaminomethyl)-äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III).

Siedepunkt der Mischung 138° C/0,1 mm Hg.

5. 2-Phenyl-2-cyclohexenyl(Zl-l)-3,3-bis-(diäthylaininomethyl)-propionitril. Siedepunkt 175 bis 180° C/ 0,1 mm Hg.

l-Phenyl-l-cyclohexenyl^-l^^-bis^diäthylaminomethyl)-äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 160 bis 165° C/ 0,1 mm Hg.

6. 2,2-Diphenyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 178 bis 180° C/0,2 mm Hg.

1,1- Diphenyl - 2,2 - bis - (diäthylaminomethyl) - äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 148 bis 150° C/0,2 mm Hg.

7. 2-Phenyl-2-furfuryl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 160° C/0,001 mm Hg.

1 -Phenyl-1 -furfuryl-2,2-bis- (diäthylaminomethyl) äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 150° C/0,2 mm Hg.

8. 2-p-Methoxyphenyl-2-cyclohexyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitril. Siedepunkt 185° C/0,05 mm Hg.

1 -p-Methoxyphenyl-1 -cyclohexyl^^-bis- (diäthylaminomethyl)-äthan (Formel II) und dessen Isomeres (Formel III). Siedepunkt der Mischung 163° C/ 0,05 mm Hg.

Das als Zwischenprodukt entstehende p-Methoxyphenyl-cyclohexylacetonitril ist ebenfalls eine neue Verbindung. Siedepunkt 150° C/0,05 mm Hg.

9. Phenyl-bis-tl.S-bis-idiäthylaminoJ-isopropylj-acetonitril. Siedepunkt 185° C/0,1 mm Hg.
Phenyl-bis-[l,3-bis-(diäthylamino)-isopropyl]-methan. Siedepunkt 165° C/0,1 mm Hg.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirkenden Dialkylaminderivaten der allgemeinen Formel

R CH₂N(C₂H₅),

! I

HC-CH

R' CH₂N(C₃Hg)₂
oder deren Isomeren der Formel

CH₂-N(C₂H₅),

R'

XH-CH₂-CH-N(C₂Hg)₂

in der R einen Phenyl- oder Methoxyphenylrest und R' einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylen- oder Furfurylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man l,3-Bis-(diäthylamino)-2-halogenpropane mit entsprechenden PhenylacetonitrilmetaUverbindungen umsetzt und die Cyangruppe der erhaltenen 2-Phenyl-3,3-bis-(diäthylaminomethyl)-propionitrile in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Alkaliamiden, abspaltet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 662 886.

© 8OJ 678/413 11.5*