DE1237134B

DE1237134B - Verfahren zur Herstellung von beta-(Naphthyl-1)-beta'-tetrahydrofuryl-isobuttersaeure-N-diaethyl-aminoaethylester

Info

Publication number: DE1237134B
Application number: DEL45841A
Authority: DE
Inventors: Etienne Szarvasi; Liliane Neuvy
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1962-09-20
Filing date: 1963-09-12
Publication date: 1967-03-23

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12 q - 24

Nummer: 1237134

Aktenzeichen: L 45841IV b/12 q

Anmeldetag: 12. September 1963

Auslegetag: 23. März 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von β - (Naphthyl -1) - ß' - tetrahydrofurylisobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung eine ganz außergewöhnliche spasmolytische Eigenschaft besitzt. Die spasmolytische Aktivität des Verfahrensproduktes wurde in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Verbindungen nach dem Magnus-Test geprüft. Hierbei wurde die Verbindung der zu prüfenden Substanz auf die am isolierten Zwölffingerdarm einer Ratte oder eines Meerschweinchens oder Kaninchens durch die Einwirkung von Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmen geprüft und der Papaverinkoeffizient ermittelt. Dieser stellt im Vergleich zu der verabreichten Papaverindosis die kleinste Dosis der jeweiligen Substanz dar, die in der Lage ist, die induzierten Bewegungen zu hemmen oder zu steigern. Der Koeffizient für Papaverin selbst wurde hierbei willkürlich mit 100 festgelegt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verfahren zur Herstellung von y9-(Naphthyl-l)-ß'-tetrahydrofuryl-isobuttersäure-N-diäthyl-aminoäthylester

Anmelder:

LIPHA, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique, Lyon (Frankreich)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Etienne Szarvasi, Lyon;

Liliane Neuvy, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 20. September 1962 (909 976) - -

Verbindung Papaverinkoeffizient

LD₅₀ in mg/kg

an der Maus intraperitoneal

an der Ra oral

Papaverin ,

^-(Naphthyl-lJ-^'-tetrahydrofuryl-isobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester

l-Phenyl-l-cyclohexyl-2,2-bis-(diäthylaminomethyl)-äthan (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 044 098, Beispiel 1)

^-(Naphthyl-l)-^'-furyl-isobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester (bekannt aus der französischen Patentschrift 1 289 597, Beispiel 11)

a-(Naphthyl-1 )-furylpropionsäure-N-diäthylaminoäthylester (bekannt aus der französischen Patentschrift 1 289 597, Beispiel 17)

a-(Naphthyl-l)-tetrahydrofurylpropionsäure-N-diäthylaminoäthylester (bekannt aus der französischen Patentschrift 1 289 597, Beispiel 21)

100
3000 bis 4000

2500
300
300
300

695

1736

300

1500

750

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das Verfahrensprodukt 30- bis 40mal stärkere spasmolytische Aktivität als Papaverin besitzt und auch gegenüber den anderen bekannten Vergleichssubstanzen überlegen ist.

Zu der überlegenen spasmolytischen Aktivität des Verfahrensproduktes kommt noch hinzu, daß es interessante anästhetische Eigenschaften aufweist, die 5- bis lOmal so stark wie die von ω-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid sind und völlig schmerzlose Injektionen gestatten.

Der β - (Naphthyl -1) - ß' - tetrahydrofuryl - isobuttersäure-N-diäthylaminoäthylester wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man /?-(Naphthyl-l)-

709 520/419

/J'-tetrahydrofuryl-isobuttersäure in an sich bekannter Weise mit einem Diäthylaminderivat der allgemeinen Formel

/C₂H₅
Y — (CH₂>2 — N\

^XC₂H₅

in der Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt.

Beispiel 1

In einem Reaktionskolben, der mit einer Vorrichtung zur Abscheidung von Wasser (nach Dean und Stark) ausgestattet ist, wird eine Lösung von 38 g (0,133 Mol) ^-(Naphthyl-lJ-jS'-tetrahydrofuryl-isobuttersäure in 450 ecm wasserfreiem Xylol zusammen mit 18 g (0,133 Mol) Diäthylaminoäthanol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß 7 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Xylollösung mit einer Natriumbikarbonatlösung behandelt, sodann mit Wasser gewaschen und nach Abgießen des Wassers über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Xylol wird unter Vakuum und mildem Erwärmen abdestilliert, durch Destillation des Rückstandes erhält man 19,5 g ^-(Naphthyl-1)- ß' - tetrahydrofuryl - isobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester als gelbe, viskose Flüssigkeit vom Kp.2 210 bis 213 ° C. Die Ausbeute beträgt 38% der Theorie.

Durch erneute Destillation wird die Verbindung in analysenreiner Form mit der Dichte D." = 1,0465 und dem Brechungsindex nf = 1,5515 erhalten

Beispiel 2

30 g (0,106 Mol) β - (Naphthyl -1) - ß' - tetrahydrofuryl-isobuttersäure werden in 230 ecm Isopropanol gelöst, die Lösung wird mit 14 g (0,103 MoI) ß-Chloräthyl-N-diäthylamin versetzt und das Gemisch unter Rückfluß S¹J-Z Stunden erhitzt. Dann wird das Isopropanol unter Vakuum entfernt'und der erhaltene sirupöse Rückstand mit einer Kaliumkarbonatlösung behandelt. Dann wird das Ganze mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und hierauf destilliert. Es werden 28,5 g ^-(Naphthyl-l)- ß' - tetrahydrofuryl - isobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester als gelbe, sehr viskose Flüssigkeit vom Kp.0,95 bis 1,01 198 bis 202⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 70,5% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von ß-(Naphthyl-l)- ß' - tetrahydrofuryl - isobuttersäure - N - diäthylaminoäthylester der Formel

CH - COO - (CH₂)2 - N

dadurch gekennzeichnet, daß man ß-(Naphthyl-l)-^'-tetrahydrofuryl-isobuttersäure in an sich bekannter Weise mit einem Diäthylaminderivat der allgemeinen Formel

Y —(CH₂>2 —N<

'C₂H₅
^SC₂H₅

in der Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 044 098;
französische Patentschrift Nr. 1 289 597.

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