DE1620690C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-Tricyclo- eckige Klammer auf 2,2,1,0 eckige Klammer zu -heptyl-(2')-1-phenyl-3-piperidino-propanol-(1) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Tricyclo- eckige Klammer auf 2,2,1,0 eckige Klammer zu -heptyl-(2')-1-phenyl-3-piperidino-propanol-(1)Info
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Description
CO C H? C Ht Hui
(H)
CO-CH2-CH1-N H
(III)
Es wurde gefunden, daß das 1-Tricyclo-[2,2,!,0]-heptyl-(2')-1
-phenyI-3-piperidino-propanol-(l) der Formel
10
und deren nichttoxische Salze mit organischen oder anorganischen Säuren d a d u r c h gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Nortricyclenyl-Mg-Verbindung
mit einem ß-Halogenäthylphenylketon der
allgemeinen Formel
worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, zu einem tertiären Halogenalkohol umsetzt und denselben
mit Piperidin kondensiert oder daß man eine Nortricyclenyl-Mg-Verbindung mit ß- Piperidinopropiophenon
der Formel
35
umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit organischen oder
anorganischen Säuren in die entsprechenden nichttoxischen Salze überführt.
45
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - Tricyclo - [2,2,1,0] - heptyl - (2') - 1 - phenyl-3-piperidino-propanol-(l)
einer neuen Verbindung mit spasmolytischen Eigenschaften.
Basisch substituierte Diarylpropanole, Arylcycloalkylpropanole und Arylbicycloheptenylpropanole
sind bereits in der Literatur als stark wirksame Spasmolytika beschrieben (J. J. D en ton, J. Amer.
ehem. Soc. 71, S. 2048 bis 2056 [1949]; D.W.
Adamson, J. ehem. Soc. (London) 1951, S. 52 bis 60; R.W.Cunningham, J. Pharm. Exp.
Therap. 1949, S. 151; A. W. R u d d y, J. Amer. ehem.
Soc. 72, S. 718 bis 721; österreichische Patentschrift 186631; DDR-Patentschrift 36703). Einige dieser
Verbindungen haben als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung Parkinsonscher Erkrankungen, Bedeutung
erlangt (Trihexyphenidylhydrochlorid, Biperiden, Procyclidinhydrochlorid).
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit stark krampflösenden Eigenschaften und einem
verhältnismäßig geringen Maß an Nebenwirkungen zu finden, die zur Behandlung Parkinsonscher Erkrankungen
geeignet sind.
C — CH, — CH, — N H
und deren nichttoxische Salze mit organischen oder anorganischen Säuren sich in an sich bekannter Weise
vorteilhaft herstellen läßt, indem man eine Nortricyclenyl-Mg-Verbindung
mit einem /3-Halogenäthylphenylketon
der allgemeinen Formel
CO —CH,-CH2-HaI
(H)
worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, zum tertiären Halogenalkohol umsetzt und denselben mit Piperidin
kondensiert oder indem man eine Nortricyclenyl-Mg-Verbindung mit /3-Piperidinopropiophenon der
Formel
(III)
CO —CH1-CH, — N H
umsetzt.
Zur Bereitung der Nortricyclenyl-Mg-Verbindung
geht man am besten so vor, daß man das im Autoklav hergestellte Dienaddukt aus Cyclopentadien und
Vinylchlorid bzw. Vinylbromid unter üblichen Bedingungen in trockenem Äther mit Mg-Spänen zur Reaktion
bringt (vgl. J. Amer. ehem. Soc. 72, S. 3116 bis
3124 [1950]).
Für die weitere Umsetzung wird zu der Organo-Mg-Verbindung dann z. B. eine Lösung von ß-Chlorpropiophenon
in Äther zugetropft und das so erhaltene 1 - Tricyclo - [2,2,1,0] - heptyl - (2') - 1 - phenyl-3-chlorpropanol-(l)
zweckmäßigerweise ohne vorherige Isolierung mit Piperidin zum entsprechenden tertiären Aminoalkohol kondensiert. Es ist andererseits
aber auch möglich, zu der ätherischen Lösung der Nortricyclenyl-Mg-Verbindung z. B. eine benzolische
Lösung von /3-Piperidinopropiophenon zuzutropfen, das Reaktionsgemisch dann bei höherer
Temperatur nachreagieren zu lassen und so direkt in einem Reaktionsgang das l-Tricyclo-[2,2,l,0]-heptyl
- (2') - 1 - phenyl - 3 - piperidino - propanol - (1) zu gewinnen.
Bei beiden Verfahrensweisen fällt stets ein Isomeren-Gemisch aus zwei Substanzen an.
Das auf den beschriebenen Wegen gewonnene 1 - Tricyclo - [2,2,1,0] - heptyl - [T) -1 - phenyl - 3 - piperidino-propanol-(l)
(Formel I) kann mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter
Weise in die entsprechende nichttoxischen Salze übergeführt werden, überraschenderweise stellt das erfindungsgemäß
gewonnene 1-Tricyclo-[2,2,1,0]-heptyl-(2')-1
-phenyl-3-piperidino-propanol-(l) (Formel I) in Form seines Hydrochloride (Versuchsbezeichnung
P 259, Kurzbezeichnung Triperidenhydrochlorid) im Vergleich zu gleichartigen Verbindungen
ein wirksameres Spasmolytikum und Anticholinergikum bei geringerer Toxizität dar.
In der Spasmolyseprüfung mit Bariumchlorid, Histamin und Carbachol am isolierten Meerschweinchendarm
war die krampflösende Wirkung des P 259 gegenüber Carbachol drei- bis viermal stärker als die
des Atropins und 25mal stärker als die des Biperidens; siehe nachfolgende Tabelle 1.
| Mittel | BaCl2 | Hist. | Carbochol | Vgl. |
| Konz. | Konz. | Konz. | Zahl | |
| 1,10 | 1,10 | 1,10 |
P 259
Biperiden
Atropin
6,1(Γ5
2,1(Γ5 8,l<r9
5,1(Γ5 2,1(Γ7
— 3,1(Γ8
5,1(Γ5 2,1(Γ7
— 3,1(Γ8
3,7
0,15
Eine 50%ige Hemmung des blutigen Tränenflusses bei der Ratte (Antichromodacryorrhoe), der zur Bestimmung
einer anticholinergischen Wirkung durch Acetylcholin hervorgerufen wird, gelang bei P 259
mit 0,05 mg/kg Ratte i. p. Zur Erzielung der gleichen Wirkung war bei Biperiden die l,5fache, bei Atropin
die 3fache Dosis erforderlich; siehe nachfolgende Tabelle 2.
Mittel
Hemmung in % nach einer Dosis in
mg/kg Ratte i.p.
mg/kg Ratte i.p.
0,4 0,2
0,1
0,05
ED50,
mg/kg Rattei.p.
| P 259 | — | 80,9 | 65,5 | 50,0 | 0,05 |
| Biperiden | — | 78,2 | 68,2 | 39,2 | 0,087 |
| Atropin | 100 | 78,3 | 30,0 | 24,6 | 0,14 |
Die vollständige Aufhebung eines mit 0,6 mg/kg Maus i. v. hervorgerufenen Nikotinkrampfes wurde
mit 0,7 mg P 259 erreicht. Dazu war bei Biperiden eine 6fache, bei Atropin die 400fach stärkere Dosis
erforderlich. Gleichzeitig besitzt P 259 von den genannten Präparaten die günstigste therapeutische
Wirkungsbreite; denn mit weniger als Vsoo seiner LD50 kann es den Nikotinkrampf bei der weißen
Maus lösen; siehe nachfolgende Tabelle 3.
Mittel
Aufhebungsdosis,
mg/kg Maus
s. c.
s. c.
LD50,
s. c.
s. c.
Therapeut. Index,
P 259 0,7 390 557
Biperiden 4,6 195 40
Atropin*) 30,0 800 27
*) Siehe Haas u. a„ Naunyn. Arch., Bd. 226, S. 226 ff.
Die Überlegenheit des P 259 gegenüber dem Biperiden und Atropin drückt sich aber nicht nur in
einer besseren Wirkung, sondern auch in einem geringeren Grad an unerwünschten Nebenwirkungen
aus.
Während Atropin mit einer Dosis von 0,1 mg/kg Kaninchen bereits den Speichelfluß nach Pilocarpin
fast vollständig hemmt und Biperiden mit der gleichen Dosierung die halbe Hemmwirkung erzielt, ist
bei P 259 erst nach einer 7fach höheren Dosis eine Hemmwirkung festzustellen. Mit Dosierungen, die
noch im therapeutischen Bereich liegen, konnte eine Einschränkung der Speichelsekretion nicht erreicht
werden; siehe nachfolgende Tabelle 4.
Mittel
Dosis Kaninchen,
mg/kg s. c.
mg/kg s. c.
Hemmung
in %
in %
P 259
Biperiden
Atropin
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
14
42,5
96,7
Eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) um 100% tritt bei der weißen Maus regelmäßig nach 0,025 mg
Atropin ein. P 259 und Biperiden konnten bei der gleichen und auch nach einer 4fach stärkeren Dosis
keine meßbare Pupillenerweiterung hervorrufen. Bei der hohen Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg Maus s. c. war
die pupillenerweiternde Wirkung des Biperidens deutlich stärker als bei P 259.
Diese günstigen pharmakologischen Eigenschaften des P 259 wurden in der Klinik bei der Therapie der
verschiedenen Formen der Parkinsonschen Krankheit bestätigt.
1 -Tricyclo-[2,2,1,0]-heptyl-(2')-l -phenyl-3-piperidino-propanol-(l)
-HCl
a) 128 g eines Adduktes aus Cyclopentadien und Vinylchlorid, Kp.2 38°C, nOa = 1,4988, werden in
500 ml getrocknetem Äther gelöst und mit 24 g Mg-Spänen zu einer Organo-Mg-Verbindung umgesetzt.
Anschließend läßt man innerhalb von 2 Std. unter Rühren eine Lösung von 84 g /5-Chlorpropionphenon
und 500 ml Äther bei einer Temperatur von —5° C zutropfen. Nach beendetem Zulauf wird noch 1 Std.
am Rückfluß gekocht und das Reaktionsgemisch in verdünnter Salzsäure und Eis zersetzt. Die ätherische
Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben
120 g rohes l-Tricyclo-[2,2,l,0]-heptyl-(2')-l-phenyl-3-chlorpropanol-(l).
120 g des Chloralkohols werden mit 100 g Piperidin 3 Std. am Rückfluß gekocht und danach das
überschüssige Piperidin im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Äther versetzt,
das ausgefallene Piperidinchlorhydrat abgesaugt und die ätherische Lösung dreimal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure unter Kühlen des Hydrochlorid ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus n-Propanol erhält man 95 g eines Isomeren-Gemisches von 1-Tricyclo-[2,2,1,0]
- heptyl - (2') -1 - phenyl - 3 - piperidino - propanol-(l)HCl vom Schmp. 244°C (Z.).
b) 173 g eines Adduktes aus Cyclopentadien und Vinylbromid (Kp.3 520C, n%° = 1,5264) werden wie
unter a) zu einer Organo-Mg-Verbindung umgesetzt. Anschließend gibt man 108 g 3-Piperidino-l-phenylpropanon-1,
gelöst in 500 ml wasserfreiem Benzol, innerhalb 2 Std. bei 00C zu und läßt noch V2 Std.
am Rückfluß kochen. Der Äther wird bis zu einer Innentemperatur von 65 bis 700C abdestilliert und
der Rückstand nach Erkalten in Eis und Salzsäure zersetzt. Hierbei scheidet sich ein schwer lösliches
Chlorhydrat aus, das nach Umkristallisieren aus n-Propanol bei 244°C (Z.) schmilzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1 - Tricyclo-[2,2,1,0] - heptyl - (T) - 1 - phenyl - 3 - piperidino- -s propanol-(l) der FormelC —CH,-CH,-N H(D
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEV0031849 | 1966-09-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620690C3 true DE1620690C3 (de) | 1977-06-30 |
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