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Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter
Phenylacetonitrile und deren Salze
Die österr. Patentschriften Nr. 232994 und Nr. 244 944 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herzsympaticolytica und Coronardilatatoren Verwendung finden können.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer, basisch substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel.
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worin A, B, C, A', B* und C'Wasserstoff-oder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wobei im letzteren Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R und R niedermolekulare aliphatische Reste und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A, B, C, A', B'undC* die Bedeutung einer Hydroxylgruppe besitzt, und deren Salze. Diese neuen Verbindungen besitzen bei geringer Toxizität ebenfalls gute coronarerweiternde Wirksamkeit und können darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden.
Von den Phenylacetonitrilen der eingangs genannten Patente unterscheiden sich die neuen Verbindungen dadurch, dass mindestens einer der Substituenten A, B, C, A', B'oder C'die Bedeutung einer Hydroxylgruppe besitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf basisch substituierte Acetonitril der allgemeinen Formel
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worin R, R und m obige Bedeutung haben, wenigstens einer der Substituenten Al bis Cl'eine Alkoxyoder Aralkoxygruppe bedeutet und die restlichenSubstituentenAbisC'mit Ausnahme von Hydroxylgruppen die für A bis C'angegebene Bedeutung haben, ätherspaltende Mittel einwirken lässt und ge-
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wünschtenfalls die erhaltenen Basen in Salze überführt bzw. aus solchen freimacht.
Zur Herstellung der neuen, basisch substituierten Phenylacetonitrile geht man verfahrensgemäss so vor, dass man die entsprechenden Alkoxyverbindungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit starken Mineralsäuren behandelt. Als starke Mineralsäure sind konzentrierte Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise Bromwassestoff- oder Jodwasserstoffsäure, besonders gut geeignet. Man kann die Ätherspaltung auch mit Chlorsulfonsäure oder konzentrierter Schwefelsäure durchführen. Als Lösungsmittel haben sich Eisessig und Essigsäureanhydrid bewährt. Die Reaktionstemperatur istinweiten Grenzen variierbar und richtet sich ebenso wie die Reaktionsdauer nach der verwendeten Säure.
Meist wird die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Im Gegensatz zu Phenoläthern mit rein aliphatischen Alkylgruppen werden Benzyläther besonders leicht unter milden Reaktionsbedingungen schon durch Salzsäure gespalten. Es ist daher ohne Schwierigkeiten möglich, in basisch substituierten Phenylacetonitrilen der allgemeinen Formel (I !), die gleichzeitig Benzyloxy- und Alkoxygruppen besitzen, nur die ersteren zu verseifen.
Eine andere Möglichkeit der Verfahrensdurchführung besteht in der Verwendung gebundener Halogenwasserstoffsäuren in Form von Salzen, wie beispielsweise Pyridinhydrochlorid. Dabei verfährt man in der Weise, dass man Reaktionskomponenten gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Eisessig oder Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur zusammenschmilzt.
Man kann die Ätherspaltung auch mit organischen Säurehalogeniden bei Abwesenheit oder in Gegenwart von Katalysatoren durchführen, wobei die Reaktionsfähigkeit in der Reihenfolge SäurechloridSäurebromid-Säurejodid zunimmt. Als Katalysatoren verwendet man Metall- bzw. Nichtmetallhalo - genide. Zinkchlorid, Zinn- (IV)-chlorid und Bortrifluorid sind besonders gut geeignet.
Eine weitere Möglichkeit der Ätherspaltung besteht in der Verwendung elektrophiler Metallhalogenide, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder-bromid.
Schliesslich kann man zur Herstellung der neuen Verbindungen in der Weise vorgehen, dass man Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen mindestens einer der Substituenten Al,
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geeignet, man kann auch dessen Salze oder Oxyde einsetzen. Als Lösungsmittel haben sich Eisessig oder Alkohole, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, besonders gut bewährt, aber auch Essigsäureäthyl- ester, Cyclohexan oder Benzol sind verwendbar. Die Wahl des Lösungsmittels ist in weiten Grenzen variierbar. Unter den genannten Reaktionsbedingungen erfolgt die Hydrogenolyse bereits beiRaumtem- peratur und unter Atmosphärendruck, sie ist aber auch bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck durchführbar.
Da Alkoxygruppen durch Wasserstoff nicht verändert werden, ist es auch auf diese Weise möglich, basisch substituierte Phenylacetonitrile darzustellen, die neben freien Hydroxylgruppen Alkoxygruppen enthalten.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch mit B-Oxyäthyltheophyllin und Dipyridamol verglichen. Die beiden letztgenannten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Herztherapie verwendet. Zur pharmakologischen Prüfung der genannten Verbindungen wurden nachstehende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 zusammengestellt sind. a) Bestimmung der akuten Toxizität nach Litchfield und Wilcoxon an Albinomäusen nach intrave- nöser Applikation (J. Pharmacolexp. Therapeut., 96, 99 [1949]). b) Bestimmung der coronardilatierenden Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen.
Die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf die Coronargefässe wurde mit der Methode von H. Ryser und W. Wilbrandt (Arch. int. Pharmacodyn 96, 131 [1953]) gemessen. In Spalte II der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, deren Produkt aus Wirkungsintensität und Wirkungsdauer den Wert von 100 ergab. In Spalte III der Tabelle ist unabhängig von der Wirkungsintensität die Wirkungsdauer aufgeführt, die bei Arzneimitteln von besonderer Bedeutung sein kann. c) Bestimmung der Blutdruckwirkung am narkotisierten Hund mit der Quecksilber-Manometer Methode.
Der Blutdruck wurde in Abhängigkeit von der Dosis an mindestens drei Tieren gemessen. Aus den so erhaltenen Dosiswirkungskurven wurde diejenige mittlere Dosis bestimmt, die zu einer 500/eigen Blutdrucksenkung führte. Die Ergebnisse sind in Spalte IV der Tabelle zusammengestellt. d) Therapeutischer Index
Spalte V der Tabelle zeigt den therapeutischen Index als Quotient der ED 100 Coronarwirkung und akuten Toxizität.
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4 Dipyridanol 5 8-Oxyäthyltheophyllin
Tabelle l
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<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Coronarwirksamkeit <SEP> Blutdruck- <SEP> Therapeuti- <SEP>
<tb> LD50 <SEP> i.v.
<SEP> am <SEP> Langendorff- <SEP> senkung <SEP> scher
<tb> Albinomaus <SEP> Herzen <SEP> des <SEP> zo <SEP> Index <SEP> der
<tb> Meerschweinchens <SEP> Hund <SEP> Coronarwirksamkeit
<tb> ED <SEP> Maximale
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Subst. <SEP> mg/kg <SEP> lg <SEP> mm <SEP> mg/kg
<tb> Nr. <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> iv <SEP> V
<tb> 1 <SEP> 110 <SEP> 13 <SEP> 12 <SEP> 0,007 <SEP> 8,5
<tb> 2 <SEP> 50 <SEP> 40 <SEP> 29 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 57 <SEP> 5,0 <SEP> 20 <SEP> 1,5 <SEP> 11,4
<tb> 4 <SEP> 150 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 2,5 <SEP> 21,4
<tb> 5 <SEP> 400 <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> 5,5 <SEP> 125 <SEP> 0,016
<tb>
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113,7 g (0, 25 Mol) a-Jsopropyl-a- (N-methyl-N-homoverattyl-y-aminopropyl) -3, 4-dimethoxyphenylacetonitril in 300 ml warmem Toluol.
Anschliessend wird 6 h bei Siedetemperatur erhitzt. Danach gibt man die Reaktionsmischung in 1500 ml Eis-Wasser-Gemisch, fügt 200 ml 48% igue Bromwasserstofflösung zu und trennt die organische Phase ab. Aus der wässerigen Lösung kristallisieren beim Stehen 96 g α-Isopropyl-α-{N-methyl-N-[ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthyl]-γ-aminopropyl}-3,4-dihydroxyphenyl- acetonitril-hydrobromid (80% der Theorie) ; F = 208 bis 2100 C (aus Isopropanol).
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3 : a-Isopropyl- < x- {N-methyl-N- [ss- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthyl] -y-amino-nopropyl}-3, 4-dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid werden in die freie Base übergeführt, diese wird in 200 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g vorhydriertem Palladium-Mohr mit Wasserstoff geschüttelt.
Innerhalb von 12 h ist die theoretische Menge (1700 ml) Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, mit Benzol geschüttelt, mit ver-
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Die Abspaltung der Benzylgruppe lässt sich auch durch Eintropfen der konzentrierten alkoholischen Lösung der Benzyloxybase in siedende 20% igue wässerige Salzsäure und laufendes Abdestillieren des entstandenen Benzylchlorids bewirken ; die Ausbeute beträgt hiebei 791o der Theorie.
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