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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo ta, dj cycloheptatnenderivaten und ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo La, d] cycloheptatrienderi- vaten der allgemeinen Formel
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in welcher-A-einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasser- stoffrest mit 1- 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Carbamoylalkyl- oder am Stickstoffatom durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe der Alkyl- und Phenylreste substituierten Carbamoylalkylrest darstellt,
wobei im vorstehenden und im folgenden die verschiedenen Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen, die Alkenyl- und Alkinylreste sowie der Alkenylteil der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und in einem allfälligen Phenylrest ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Aminound Trifluormethylreste enthalten sein können, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen, und ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen.
Daserfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo [a, d] cycloheptatrien der allgemeinen Formel
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in welcher-A-die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen
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Formel R - X, (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, einen Methoxysulfonyloxyrest oder einen reaktionsfähigen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Base ge- wünschtenfalls in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und ein Kondensationsmittel zu verwenden, das ein Überschuss der Verbindung der allgeme men Formel II oder ein Alkalimetallsalz, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, sein kann.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes eine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumverbindungen weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf : Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem (antidepressive, tranquillisierende, neuroleptische, analgetische, antiemetische Wirkung) sehr wirksam ; ausserdem besitzen sie eine gute anthihistaminische Wirksamkeit und spasmolytische, coronardilatatorische und antikonvulsive Eigenschaften.
In der Reihe der neuen Verbindungen kann man die folgenden Produkte als ganz besonders wertvoll bezeichnen :
10- [2'- (4"-Cinnamylpiperazino)-äthyl] -dibenzo [a, d] cycloheptatrien,
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razin.
Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder als Basenoder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. in den angewendeten Dosen nichttoxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumverb indungen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumverbindungen kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jod- methylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das entstandene Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumverbindungen können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Phase wird mit 250 cm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden sechsmal mit insgesamt 600 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 400 cm3 wässeriger 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 100 cm3 Äther gewaschen und mit 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 450 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen
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werden dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (9,2 g) wird in 90 cm3 siedendem Äthanol gelöst.
Nach dreistündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 21 cm3 eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4, 6 g 4- (2', 6'-Dimethylanilino-carbonylmethyl)-1- {dibenzo [a, d]cyclo- heptatrienyl- (10)-methyl} -piperazin vom Fp. = 160 C.
Beispiel 2 : 2,0 g 10- (2'-Piperazinoäthyl) -dibenzo- [a, d) cycloheptatrien, 1,3 g2, 6g-Di- methylchloracetanilid und 1, 1 g Natriumbicarbonat werden in 40 cm 3 Dimethylformamid 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 350 cm3 destilliertem Wasser, 30 cm3 2n-Natronlauge und 200 cm 3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Phase wird dreimal mit insgesamt 150 cm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 200 cm wässeriger 2n-Essigsäurelösung und dann viermal mit insgesamt 200 cm wässeriger 2n-Amei- sensäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht ; das abgeschiedene Öl wird viermal mit insgesamt 350 cm Methylenchlorid extra- hiert.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 15 g) wird in 9 cm3 siedendem Methanol gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 50C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 4 cm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 1, 3 g 4- (2', 6'-Dimethylanilino-carbonylmethyl)-1-{{2"-{dibenzo[a,d]cycloheptatrienyl-(10)}- äthyl}} -piperazin vom Fp. = 159-1600C.
Auf die gleiche Weise stellt man her : 4- (2'. 6'-Dimethylanilino-carboylmethyl)-1-{{3"-{dibenzo [a, d ]-cycloheptatrienyl- (10)} -propyl}} -piperazin vom Fp. = 119-120 C.