AT265283B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]thiepinderivaten sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]thiepinderivaten sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären AmmoniumderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI1.2 sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten. In der obigen Formel I bedeutet n den Wert I oder 2, und R stellt ein Wasserstoffatom oder einen EMI1.3 odersubstituiert ist. Die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste enthalten 1-5 Kohlenstoffatome. Die neuen Dibenzo [b, f] thiepinderivate der allgemeinen Formel I werden durch Oxydation von Di- benzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI1.4 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert ist, nach an sich bekannten Methoden der Oxydation von Sulfiden zu Sulfoxyden oder Sulfonen erhalten. Es ist besonders vorteilhaft, diese Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Essigsäure vorzunehmen. Die Dibenzo [b, f] thiepinderivate der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel : EMI1.5 in welcher X einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefel- säure- oder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methansulfonyloxy- oder p- Toluolsulfonyloxyrest) bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel : EMI1.6 <Desc/Clms Page number 2> in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert ist, hergestellt werden. Die Dibenzo [b, f] thiepinderivate der allgemeinen Formel III können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel : EMI2.1 nach an sich üblichen Methoden zur Herstellung von reaktionsfähigen Estern aus den entsprechenden Alkoholen gewonnen werden. Das 10-Hydroxy-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin wurde von J. O. Jilek und Mitarbeiter, Mh. Chem., 96, 183 (1965), hergestellt. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist. Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln gewonnen werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die quaternären Ammoniumsalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte und Additionssalze und quaternären Ammoniumderivate weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie haben insbesondere eine sehr gute Antihistamin-Wirkung. Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten. Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate sind die Derivate EMI2.2 derivate dieser Verbindungen, zu nennen. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere diejenigen erwähnt, für welche R einen Methylrest bedeutet. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken Beispiel : EMI2.3 10- (4-Methylpiperazino) -10, 1l-dihydrodibenzo[b, f]thiepinkristallisierbarer Essigsäure, werden bei 15-20 C mit 4, 8 cm3 30, 5%igem Wassersto : ffperoxyd behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 h stehen gelassen und dann mit 1200 cm3 destilliertem Wasser und 300 cm3 ÄTher behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 300 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 600 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 600 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand (10 g) wird in 30 cm3 siedendem Eissigsäureäthylester gelöst. Nach 17stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 eisgekühltem Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Dluck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4, 5 g 10- (4-Methylpiperazino)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f) thiepin-5-oxyd vom F. = 1610 C. Das als Ausgangssubstanz verwendete 10- (4-Methylpiperazino)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin wurde gemäss J. O. Jilek und Mitarbeiter, Mh. Chem., 96,205 (1965), hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen DibenzojT f]thiepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.1 in welcher n den Wert l oder 2 darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyloder Hydroxyalkoxyalkyl- oder einen Phenylalkyl-eest, in welchem der Phenylring gegebenenfalls durch EMI3.2 substituiert ist, bedeutet, wobei der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert ist, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo [b, f] thiepinderivat der allgemeinen Formel :EMI3.3 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert ist, zum Sulfoxyd oder zum Sulfon oxydiert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Dibenzo[b, f]thiepinderivaten der allgemeinen Formel I, in welcher n den Wert 1 darstellt und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo[b, f]thiepinderivat der allgemeinen Formel II, in welcher R die obige Bedeutung hat und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere . Methylreste substituiert ist, zum Sulfoxyd oxydiert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.
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| AT801266A AT265283B (de) | 1965-12-16 | 1966-08-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]thiepinderivaten sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten |
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