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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Azathiaxanthenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Azathiaxanthenderivaten der allgemeinen Formel I :
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sowie von ihren Additionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
In der obigen Formel I bedeutet A einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der so beschaffen ist, dass das am Azathiaxanthenring gebundene Kohlenstoffatom sekundär oder tertiär ist ; Z bedeutet einen niedrigen Dia1kylaminorest oder einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest, der durch sein Stickstoffatom an dem Kohlenwasserstoffrest gebunden ist, wie beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest.
Erfindungsgemäss können die neuen Derivate der Formel I durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel II :
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mit einem l-Azathiaxanthenderivat der allgemeinen Formel III :
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hergestellt werden. In diesen Formeln bedeutet X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest, wie einen Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxyrest ; A und Z haben die oben angegebenen Bedeutungen und M bedeutet ein Alkalimetallatom.
Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol oder Toluol), einem Äther (z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran) oder Mischungen hievon, bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500 C durchgeführt.
Vorzugsweise verwendet man ein Lithiumderivat des 1-Azathiaxanthens (Formel III, M = Lithium) und arbeitet bei einer Temperatur zwischen 10 und 60 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 10-Stellung des 1-Azathiaxanthenrings enthalten, werden in Form racemischer Gemische erhalten. Man kann die optisch aktiven Verbindungen nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Herstellung von Salzen mit optisch aktiven Säuren, trennen.
Die neuen 1-Azathiaxanthenderivate der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen und anschliessende Kristallisation und Zersetzung derselben in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert ist und sich leicht kristallisieren lässt.
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Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Produkte mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel ; als anorganisches Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil Wasser. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumverbindungen können durch Umsetzung der neuen Produkte mit Estern gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf ; sie sind insbesondere als Antihistaminica, Spasmolytica, Hustenmittel und Analgetica sehr wirksam. Die Verbindungen mit der grössten Bedeutung sind diejenigen, für welche das Symbol Z einen Dimethylaminorest bedeutet, und insbesondere ist das Produkt, für welches die Kette-AZ den Rest - (CH,), N (CH,), bedeutet, eines der erfindungsgemäss bevorzugten Produkte.
Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d. h. in den Verwendungsdosen nicht toxischen Additionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumerate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumverbindungen können die Derivate von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, - äthylate,-allylate oder-benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonat oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen, genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Man stellt eine Lösung von Butyllithium aus 1, 2 g Lithium und 9, 6 g Butylbromid in 45 cm3 wasserfreiem Äther her.
Man giesst die Lösung innerhalb von 13 min in eine Suspension von 12 g l-Azathiaxanthen in 240 cm3 wasserfreiem Äther ein. Die Reaktion ist exotherm und bringt das Lösungsmittel zum Rückfluss. Man
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Nach Abkühlen auf etwa 20 C lässt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 7, 1 g 2-Dimethylamino- chloräthan in 25 cm3 wasserfreiem Äther zufliessen und erhitzt 3 h unter Rückfluss.
Man wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man löst den erhaltenen 15, 6 g wiegenden Rückstand in 300 cm3 Cyclohexan, filtriert die Lösung durch eine 300 g Aluminiumoxyd enthaltende Säule mit einem Durchmesser von 3, 5 cm und einer Höhe von
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Das in Aceton hergestellte Oxalat ist ein weisses kristallines Pulver vom F. = 211-213 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete l-Azathiaxanthen vom F. = 90-91 C wird durch Reduktion von l-Aza-10-oxo-thiaxanthen mittels Hydrazinhydrat in Triäthylenglykol in Gegenwart von konzentrierter Kalilauge erhalten.
Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel l beschrieben, jedoch mit 1, 85 g Lithium, 14, 8 g Butylbromid, 18, 5 g l-Azathiaxanthen und 12, 4 g 1-Dimethylamino-2-chlorpropan und erhält so 20 g Rohprodukt, das man in 400 cm3 Cyclohexan löst und durch Chromatographie an einer 400 g Aluminiumoxyd enthaltenden Säule mit einem Durchmesser von 3, 5 cm und einer Höhe von 40 cm unter Eluieren mit 10 1 Cyclohexan reinigt.
Man erhält so 4, 5 g l-Aza-10- (2'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen in Form eines blassgelben Öls, dessen in Isopropanol hergestelltes Oxalat ein weiss-cremefarbenes kristallines Pulver vom F. = 167 bis 1690 C ist.