AT221495B

AT221495B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptanderivaten und deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT221495B
Application number: AT248960A
Authority: AT
Inventors: August Franciscus Dr Harms
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1959-04-01
Filing date: 1960-03-31
Publication date: 1962-05-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptanderivaten und deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 6 Kohlenstoffatomen ist und Zeine Dialkylaminogruppe bedeutet, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom auch noch ein zweites Heteroatom enthalten sein kann, sowie von Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen derselben, welches darin besteht, dass man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin X, R   und R   die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungmittels,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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   B-Y-Z   worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, wobei von den beiden Symbolen A und B das eine ein Halogenatom und das andere 0-Metall, oder das Symbol A ein Halogenatom und das Symbol B eine OH-Gruppe vorstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin X, R   und fL   die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   HO-Y-Z   worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt, worauf die derart erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen   übergeführt   werden. 



   Wenn das Symbol A ein Halogenatom und das Symbol   B eine OH-Gruppe   vorstellt, kann die Reaktion unter Anwendung eines Überschusses anAminoalkohol oder unter Zusatz einer andern säurebindenden Substanz ausgeführt werden. Vorzugsweise lässt man das Chlorid des aromatischen Carbinols mit einem Überschuss an Aminoalkohol bei einer Temperatur von 140 bis 1600C reagieren, wobei sich neben der freien Base der erwünschten Verbindung das Hydrochlorid des. Aminoalkohols bildet. 



   Es werden aber auch sehr befriedigende Ergebnisse erreicht, wenn sowohl A wie   B eine OH-Gruppe   vorstellen und man die beiden Komponenten gewünschtenfalls in gelöstem Zustand in Anwesenheit einer 
 EMI2.2 
 man eine 1,   2-Diphenyläthanverbindung   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin   X-CH-CH-oder-CH=CH-ist,   zum Ringschluss bringt und das gebildete Keton durch Reduktion in die entsprechende Hydroxyverbindung umsetzt. Verbindungen, in denen die Gruppe X eine - CH =CH-Gruppe ist, werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man in den in obiger Weise hergestellten Substanzen, in denen X die-CH-CH-Gruppe ist, letztere nach den dazu üblichen Methoden in   eine-CH=CH-Gruppe tiberführt.   



   Von den Carbinole, die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind das   Dibenzo (a, d)-l, 4-cycloheptadienol- (5)   mit dem Fp.   90 C   und das   Dibenzo (a, e)-l, 3, 5-cycloheptatrienol- (5)   bekannt. Die erste Verbindung wurde von H. J. Klinkhammer, Diss. Leipzig   [1951]   und W.   Treibs und   H. J. Klinkhammer, Ber. 84 [1951], S. 671, die letztere von W. Treibs und   H. J. Klinkhammer loc. cit. [1951], S. 671   (wobei als Fp.   98 C   angegeben wird), und ebenfalls von G. Berti in Gazz. Chim. ital. 87   [1957],   s.293, und J. org. Chem. 22   [1957],   S. 230 (wo als Fp.   120 C   erwähnt wird), beschrieben. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie, bei der Untersuchung der spasmolytischen Wirkung auf den isolierten Caviadarm, eine   Antihistaminaktivität   auf, die einige Male grösser ist als diejenige des bekannten   Antihistamins ss-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther.

   HC1,   während die Antiacetylcholinwirkung ebenso   wie die Anti-BaCl-Wirkung   bis etwa 5mal so hoch ist wie diejenige des   ss-Dimethyl-   aminoäthylbenzhydryläther.   HCL   

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Ausserdem besitzen sie eine zentrale Wirkung, die unter anderem in ihrer Wirksamkeit gegen durch die Verbindung   l,     4-Dipyrrolidinbutin- (2)   induzierte Tremore und in einer schlafzeitverlängernden Wirkung bei Mäusen nach subkutaner Injektion zum Ausdruck kommt. Sie hemmen auch die Neigung von z. B. Caviae. nach Injektion von Eserin (Physostigmin) in die rechte Arteria Corotis, im Kreise rundzulaufen. Nach Injektion dieser Cholinesterase hemmenden Substanzen können die Tiere bekanntlich nicht mehr geradlinig gehen, sondern sie bewegen sich im Kreis herum. 



    Die Toxizität der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen, ausgedrückt in LD bei Mäusen, ist etwa 40 mg/kg bei intravenöser und etwa 200 mg/kg bei subkutaner Injektion. #  
Hervorragende Ergebnisse wurden bei der pharmakologischen Untersuchung der Verbindung Dibenzo-   (a, d)-1, 4-cycloheptadienyl-5-tropinyläthermaleinat   erzielt. Diese Substanz besitzt eine Antiacetylcholinwirkung, die viel höher ist als diejenige des Atropins, während die Antihistaminaktivität derjenigen des   ss-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther. HC1   weit überlegen ist. 



   Eine sehr interessante Wirkung besitzen auch die Äther des Dibenzo(a,d)-1,4-cycloheptanols mit den untenstehenden Alkoholen :   ss - Hydroxy ä. thylmorpholin ss-Hydroxyäthylpyrrolidin &alpha;-Methyl-&gamma;-diäthylaminopropylcarbinol e-Dimethylamino-y-oxapentanol.   



   Um die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung in eine zur Verabreichung geeignete Form zu bringen, werden sie meistens mit Trägern gemischt. 



   Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   5 g 3-Chlordibenzo(a,d)-cycloheptadien-(1',4')-o1-(5) werden in 20 ml Benzol gelöst, wonach trockenes Salzsäuregas eingeleitet wird. Die zunächst eintretende   TrUbung   infolge Wasserbildung verschwindet, wenn die Reaktion beendet ist. Das gebildete Wasser wird durch Trocknen mit wasserfreiem Calciumchlorid und Filtration durch ein trockenes Filter entfernt, wonach das Uberschüssige gelöste Salzsäuregas mit einem trockenen Luftstrom vertrieben wird. Nach Verdampfen des Benzols bleibt das entsprechende Chlorid zurück. 



   Ein Gemisch von 1 Mol dieses Chlorids mit 2 Molen Dimethylaminoäthanol wird auf   140 - 1600C   erhitzt, wobei sich das Hydrochlorid des Aminoalkohols neben der freien Aminoalkylätherbase bildet. 



   Nach Abkühlen wird das Hydrochlorid als untere Schicht abgetrennt, während die Base in Äther aufgenommen wird. Die Base wird, gegebenenfalls nachdem sie vorher einer fraktionierten Destillation unterworfen worden ist, in ätherischer Lösung mit einer alkoholisch-ätherischen Lösung einer Säure,   z. B.   



  Maleinsäure, behandelt. Ausbeute =   401o   d. Th., Fp. des Maleinats = 131-1320C. 



   In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 

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 Tabelle 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> Kp. <SEP> Base <SEP> Ausbeute,% <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> Salz <SEP>  C
<tb> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH3- <SEP> -CH2-CH2- <SEP> N <SEP> (CH3)2 <SEP> 140-160 C/0,5 <SEP> mm <SEP> 65 <SEP> Maleinat <SEP> 118-120
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> -CH3-CH2- <SEP> -CH2-CH2- <SEP> N <SEP> (CH3)3 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> Maleinat <SEP> 124-125
<tb> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2- <SEP> # <SEP> N <SEP> (CH3)2 <SEP> 163-173 C/0,01 <SEP> mm <SEP> 69 <SEP> Oxalat <SEP> 123-124
<tb> H <SEP> H <SEP> -CH=CH- <SEP> -CH2-CH2- <SEP> N <SEP> (CH3)2 <SEP> - <SEP> 57 <SEP> Maleinat <SEP> 125-128
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Beispiel   2 :

   10, 5gDibenzo (a, d)-cycloheptadien- (l', 4')-ol- (5), 8, 4   g Tropin und 12 g Toluol- sulfosäure werden 4 Stunden unter Vakuum auf 150 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in
Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird in Äther aufgenom- men und getrocknet, wonach eine Lösung von Maleinsäure in Äther zugesetzt wird. Das Salz wird abge- , trennt und durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol/Äther gereinigt. Fp. des dabei erhaltenen
Maleinats nach dem Trocknen = 132-135 C, Ausbeute = 10% d. Th. 



   In ähnlicher Weise können die Äther von Tropinol mit folgenden Carbinole hergestellt werden : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Fp. <SEP> (OC)
<tb> 3-Methyldibenzo <SEP> (a, <SEP> d)-cycloheptadien- <SEP> (l'. <SEP> 4')-ol- <SEP> (5) <SEP> 160, <SEP> 5-161, <SEP> 5
<tb> 3-Chlordibenzo <SEP> (a, <SEP> d)-cycloheptadien- <SEP> (l', <SEP> 4')-ol- <SEP> (5) <SEP> 109-110 <SEP> 
<tb> Dibenzo <SEP> (a, <SEP> e) <SEP> -cycloheptatrien- <SEP> (I', <SEP> 3', <SEP> 5') <SEP> -ol- <SEP> (5) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174. <SEP> 5
<tb> 3-Methyl(a,e)-cycloheptatrien-(1',3',5')-ol-(5) <SEP> 187, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 188, <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI5.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 10 11 10 11 in der X eine-CH-CjEL-oder eine-CH-CH-Gruppe, R und R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Z eine Dialkylaminogruppe, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom auch noch ein zweites Heteroatom enthalten sein kann, bedeuten, und deren Salzen bzw.

quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin X, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B-Y-Z worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, wobei von den beiden Symbolen A und B das eine ein Halogenatom und das andere 0-Metall, oder das Symbol A ein Halogenatom und das Symbol B eine OH-Gruppe vorstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 worin X, Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO-Y-Z worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt,

worauf die derart erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Salze oder quaternäre Verbindungen übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Verätherungskomponente Tropin oder dessen Derivate verwendet.