AT247353B

AT247353B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate

Info

Publication number: AT247353B
Application number: AT756864A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1962-04-13
Filing date: 1963-04-12
Publication date: 1966-06-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate Azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin X eine direkte Verbindung zu N und Alk, Alk einen gesättigten geraden oder verzweigten Alkylenrest mit   2 - 10   Kohlenstoffatomen und   R     und R2 niedere   Alkylgruppen bedeuten, die miteinander zu einem 5-oder 6gliedrigen, gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom (0, NH) enthaltenden Ring geschlossen sein können, sind bekannt. 



   Bei der weiteren Prüfung dieser Verbindungsgruppe wurde überraschenderweise festgestellt, dass solche Verbindungen, die in 2-Stellung durch Chlor substituiert sind und die im übrigen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 entsprechen, worin Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, Z ein Methylen-,   Äthylen- oder   Äthylidenrest ist und R ein Alkyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-,   Acyloxyalkyl- oder   ein Aminocarbonylrest ist, pharmazeutisch besonders wirksam sind. Sie haben in vielen Fällen eine ausgesprochen   zentraldämpfende   Wirkung. 



   Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.1 
 worin Alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylenchlorhydrin, mit einem Alkylenchlorhydrin und einem Säureanhydrid, mic einem Alkyl- oder Benzylhalogenid oder, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, mit einem Kohlensäureamid umsetzt. 



   Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. 



   Die Erfindung ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen, ohne sie hierauf zu beschränken, näher   erläutert. 



  Bei sp iel 1 : 10- [3- (4-0xyäthyl-piperazino) -propyl- (1) ] -2-chlor-4-azaphenthiazin :    
 EMI2.2 
 
36 g (0, 1 Mol) 10-[3-Piperazino-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin, gelöst in 150 ml Butanol, werden mit 10 g (0, 125 Mol)   Äthylenchlorhydrin   und 21 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat 4 h lang bei Siedetemperatur gerührt. Anschliessend werden die Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
0, 01 : 275 - 2800 c.40, 5 g (0, 1 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Base werden in 40 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 4 ml Pyridin mit 14 ml (0,15 Mol) Essigsäureanhydrid bei   40 - 500   C umgesetzt. Die Lösung wird 24h stehengelassen und anschliessend unter Kühlung mit   NaCO   alkalisch gemacht.

   Die wässerige Lösung wird mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 41 g Rohbase erhalten, die in das Dihydrochlorid überführt werden. Es entstehen 43 g Salz, die aus Dimethylformamid-Alkohol umkristallisiert werden. F. 2450 C. 



   Beispiel3 :10-[3-(4-Oxyäthyl-hompiperazino)-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin: 
 EMI3.2 
   37, 5   g (0, 1 Mol) 10-[3-Homopiperazino-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin, gelöst in 150 ml Butanol, werden mit Äthylenchlorhydrin umgesetzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. 



   Kp 0,   01 : 270-2800 C.   



   Ausbeute : 34,2 g   (830/0   der Theorie). 



   Das Dihydrochlorid schmilzt bei 2010 C. 



   Beispiel4 :10[3-(4-Acetoxyäthyl-hompiperazino-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin: 
 EMI3.3 
 
42 g (0, 1 Mol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Oxyäthylverbindung werden in 40 ml Benzol gelöst und wie in Beispiel 2 acetyliert. 



   Ausbeute : 44 g Rohbase. Mit HC1 entstehen 36 g Salz, das aus Äthanol-Aceton umkristallisiert wird und bei   1950 C schmilzt.   



   Beispiel5 :10-[3-(4-Oxyäthyl-piperazino)-2-methyl-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin: 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
30 g (0,08 Mol) 10- [3-Piperazino-2-methyl-propyl-   (l)]-2-chlor-4-azaphenthiazin,   90 ml n-Butanol und 16,6 g (0, 13 Mol) feingepulvertes Kaliumcarbonat werden in einen Kolben gegeben und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Innerhalb 15 min werden 8, 1 g (0, 1 Mol) Äthylenchlorhydrin zugegeben. Anschliessend wird 4 h gekocht. Die festen Anteile werden abgesaugt. Das Butanol wird abdestilliert. Man erhält 30,6 g   (910/0   der Theorie) der Base, die in 230 ml Isopropanol gelöst und mit 23 ml 6n-isopropanolischer   HC1   versetzt wird. Das Salz wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. 



  Fp.   2220 C.   



    Beispiel 6 : 10- [3- (4-Isopropyl-piperazino)-piopyl]-2-chlor-4-azaphenthiazin :    
 EMI4.2 
 
25 g 10-(3-Piperazino-propyl)-2-chlor-4-azaphenthiazin, 100 ml Butanol, 11 g Isopropylbromid   und 14, 5 g K CO werden 10 h unter Rühren am Rückfluss gekocht und wie beschrieben weiterverarbeitet. Die so erhaltene Base siedet bei 0,05 mm und 240 - 2500 C.   



   Ausbeute : 26 g   (931o   der Theorie). 



   Das Dihydrochlorid zersetzt sich über 2700 C. 



   Beispiel7 :10-[3-(4-Benzyl-piperazino)-propyl]-2-chlor-4-azaphenthiazin: 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
    (3-Piperazino-propyl)-2-chlor-4-azaphenthiazin,255gN- [3- (2-Chlor-4-azaphenthiazino)-propyl]-isonipecotinsäureäthylester   werden in 5000 ml Methanol, dem 1, 2 g Natrium zugefügt worden war, aufgelöst. Anschliessend wird die methanolische Lösung bei 00 C mit Ammoniakgas gesättigt. Dann wird das Gemisch in einem Autoklaven 11 h lang bei etwa 90 bis 1000 C gehalten. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure als salzsaures Salz gefällt. Ausbeute : 203 g. Das reine Salz zersetzt sich bei etwa 2450 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, Z ein Methylen-, Äthylen- oder Äthylidenrest ist und R ein Alkyl-, Benzyl-, Oxyalkyl", Acyloxyalkyl- oder ein Aminocarbonylrest ist, sowie von deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin Alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylenchlorhydrin, mit einem Alkylenchlorhydrin und einem Säureanhydrid, mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid oder, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, mit einem Kohlensäureamid umsetzt, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.