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Verfahren zur Herstellung von halogenierten 8-Oxychinolinverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen,
die als freie Basen die allgemeine Formel
besitzen, in der X ein Halogenatom, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, niedere Alkyl-oder Oxyalkylreste bedeuten oder unter direkter Verbindung
zusammen mit dem Stickstoffatom der Seitenkette einen gesättigten heterocyclischen
Rest, z. B. eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe, bilden.
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Die Erzeugnisse nach der Erfindung können als freie Basen mit der
angegebenen Formeloder als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten
werden. Einige Beispiele dieser Salze sind: Hydrochloride,
Hydrobrömide,
Hydrojodide, Sulfate, Sulfaminate, Phosphate, Citrate, Acetate, Tarträte. Mit starken
Mineralsäuren bilden die Produkte Mono- und Disalze.
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Nach der Erfindung werden die neuen Oxychinohnverbindungen hergestellt
durch Kondensation eines halogenierten 8-Oxychinolins der Formel
mit Formaldehyd und einem Amin der Formel
oder einem Salz eines solchen Amins oder mit einem Kondensationsprodukt, das aus
einem Amin der genannten Formel und Formaldehyd erhalten worden ist, wobei X, R1
und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel
durchgeführt. Einige Beispiele solcher Lösungsmittel sind: Methanol, Äthanol, n-Propanol,
Isopropanol. Die Kondensation kann durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer
oder durch einfaches Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur zu Wege
gebracht werden. Die bevorzugte Art der Durchführung der Kondensation ist das Erhitzen
des Reaktiönsgemisches auf den Siedepunkt. Falls gewünscht, kann ein Salz des sekundären
Amins HN (R1) R2, z. B. das Hydrochlorid oder das Hydrobromid, an Stelle des freien
Amins für die Reaktion verwendet werden. In diesem Fall, ist das Reaktionsprodukt
das Salz des halogenierten, in der Aminogruppe durch die Reste R1 und R2 substituierten
7-Aminomethyl-8-oxy-chinolins an Stelle der freien Base. .
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Die Produkte nach der Erfindung sind von großer therapeutischer Bedeutung,
insbesondere bei der Behandlung von Amöbenruhr. Die Produkte, in denen X ein Chloratom
ist, besitzen die höchste Wirkung in dieser Richtung, und die zu ihrer Herstellung
dienenden Arbeitsweisen werden daher vorzugsweise durchgeführt. Diese neuen Chinolinverbindungen
können als freie Basen oder, was vorzuziehen ist, als Salze angewendet werden. -Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert Beispiel x Ein Gemisch aus
0,8 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, 1,35 g Paraformaldehyd und 5 ccm Diäthylamin
in 500 ccm Äthanol wird unter Rückfluß il/, Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand
wird in wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit überschüssigem gasförmigem
Chlorwasserstoff behandelt. Das gelbe uzeIöshche 5-Chlor-7-diäthylamomethyl-8-oxy-chinolin.-dihydrochlorid
wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol gereini#,t;; F.
197 bis 1g8° unter Zersetzung. Die Formel dieser Verbindung ist
Die Ausbeute beträgt 74,°/o der Theorie.
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2 g 5-Chlor-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chi dihydrochlorid werden in
Wasser gelöst, die Läsmg wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mid das Gemisch
wird. mit Äther ausgezogen. Die äthexi sche Lösung der freien Base wird über Kaämrr,-carbonat
getrocknet und das Trocknungsmittel duECh Filtrieren entfernt- Das Filtrat wird
mit überschüssi-. gem gasförmigen Bromwasserstoff behandelt, und das gefällte 5-Chlor-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chinohndihydrobromid
wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. .
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z g 5-Chlor-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chinolin dihydrochlorid wird
in Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte
Base mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet,
' das Trockenmittel durch Filtration entfernt und das-Filtrat mit überschüssiger
85°/oiger Phosphorsäure behandelt. Das gefällte Phosphat wird gesammelt und durch
Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Die Ausbeute beträgt 74°/o der Theorie.
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus 4,5 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, 1,2 g Paraformaldehyd
und 2,1 g Dimethylamin-hydrochlorid in zoo ccm Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft,
bis sich das weiße kristalline Produkt aus der Lösung abzuscheiden beginnt. Das
Gemisch wird abgekühlt und das unlösliche 5-Chlor-7-dimethylaminomethyl-8-oxy-chinolin-monohydrochlorid
der Formel .
gesammelt. Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Produkt, F. 232 bis 234°
unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 86 0% der Theorie.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 4,5 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, 1,2 g j Paraformaldehyd,
3 9 Piperidin-hydrochlorid und
200 ccm Äthanol wird 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat
bis zum Kristallisationsbeginn konzentriert. Die gelben Kristalle des gewünschten
5-Chlor 7-piperidinomethyl-8-oxy-chinoJin-monohydrochlorids der Formel
werden gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert; F. 222 bis 224° unter Zersetzung.
Die Ausbeute beträgt 85 °/o der Theorie.
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Durch Ersatz des Piperidin-hydrochlorids durch 3,1 g Morpholin-hydrochlorid
bei dem obigen Verfahren erhält man 5-Chlor-7-morpholinomethyl-8-oxychinolin-monohydrochlorid.
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 4 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, i g Paraformaldehyd, 2 g
N-Äthyl-monoäthanolamin und ioo ccm Äthanol wird i1/2 Stunden unter Rückfluß behandelt.
Das Äthanol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in wasserfreiem
Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff
behandelt und der sich abscheidende Niederschlag gesammelt.
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Die Umkristallisation dieses festen Produktes aus Äthanol ergibt das
gewünschte 5-Chlor-7-[äthyl-(ß-oxyäthyl) -aminomethyl] -8-o2cy-chinolin-dihydrochlorid
als festes gelbes Produkt; F. 18o bis i82° unter Zersetzung. Die Formel dieses Produktes
ist
Beispiel 5 Ein Gemisch aus 4 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, i g Paraformaldehyd, 2,23g
Di-n-propyl-amin und ioo ccm Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in wasserfreiem
Äther aufgenommen. Die Lösung der freien Base 5-Chlor-7-[di-n-propylaminomethyl]-8-oxy-chinolin
wird mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt und der Niederschlag
gesammelt. Umkristallisation aus Äthanol ergibt das gewünschte 5-Chlor-7-[di-n-propyl-aminomethyl]-8-oxy-chinolin-dihydrochlorid
als hygroskopische feste Verbindung. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 6 Ein Gemisch aus 4 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, i g Paraformaldehyd, 2,9
g Di-n-butyl-amin und ioo ccm Äthanol wird i1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Äthanol wird durch Destillation entfernt und die zurückbleibende freie Base
5-Chlor-7-[di-n-butylaminomethyl]-8-oxy-chinolin in wasserfreiem Äther aufgenommen.
Die Lösung wird mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Das Dihydrochlorid
von 5-Chlor-7-[di-n-butyl-aminomethyl]-8-oxychinolin wird gesammelt und aus Äthanol
umkristallisiert. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 7 Ein Gemisch aus 4 g 5-Brom-8-oxy-chinohn, 0,54 g Paraformaldehyd, 1,9
ccm Diäthylamin und 16o ccm Äthanol wird i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem
Äther aufgenommen und die Lösung mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff
behandelt. Der Äther wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand aus Äthanol
umkristallisiert unter Gewinnung des gewünschten 5-BrOm-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chinolin-dihydrochlorids
als goldener Kristalle; F. 197 bis 198°. Die Formel dieses Produktes ist
Beispiel 8 Eine Lösung von o,37 g Paraformaldehyd und i,2 ccm Piperidin
in Äthanol wird mit einer Lösung von 2,2 g 6-Chlor-8-oxy-chinolin in Äthanol gemischt.
Das Gemisch wird auf dem Dampfbad io Minuten erhitzt und dann im Vakuum auf ein
kleines Volumen eingedampft. Man läßt überschüssigen trockenen Chlorwasserstoff
durch die Lösung perlen, und das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt. Der schwere
schwarze Sirup wird abgetrennt, mit mehreren Portionen Aceton gewaschen und durch
Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Das reine 6-Chlor-7-piperidinomethyl-8-oxy-chinolin-dihydrochlorid-hemihydrat
ist eine grauweiße Substanz; F. 198 bis' igg°. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel g Ein Gemisch aus 8 g 5-Brom-8-oxy-chinolin, i,08 g Paraformaldehyd,,1,32
g Methyläthylamin und 300 ccm Äthanol wird i Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert urid das -Xthanol aus dem Filtrat abdestilliert.
Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen, die Lösung mit überschüssigem
gasförmigem Bromwasserstoff behandelt und das unlösliche 5-Brom-7-[methyläthylaminomethyl]-8-oxy-chinolin-dihydrobromid
gesammelt. Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Produkt. Die Formel dieser
Verbindung ist
Beispiel io Ein Gemisch aus 8 g 5-Chlor-8-oxy-chinolin, 1.35 g Paraformaldehyd,
3,4 g Pyrrolidin und 500 ccm Äthanol. wird i Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird filtriert, das Äthanol. aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand
in wasserfreiem Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit überschüssigem trockenem
Chlorwasserstoff behandelt und das rohe Dihydrochlorid gesammelt. Umkristallisation
aus Äthanol ergibt das gewünschte 5-Chlor-7-pyrrolidinomethyl-8-oxy-chinolin-dihydrochlorid.
Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel ii Ein Gemisch aus 4,5 g 6-Chlor-8-oxy-chinolin, 1,2 g Paraformaldehyd
und- 2,1 g Dimethylamin-hydrochlorid in ioo ccm Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. 'Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat bis zum Beginn der Kristallisation
konzentriert und abgekühlt. Das weiße, kristalline 6-Chlor-7-dimethylaminomethyl-8-oxy-chinolin-monohydrochlorid
wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Die Formel des
Produktes ist
Beispiel 12 Ein Gemisch aus 8 g 6-Chlor-8-oxy-chinolin, 1,35 g Paraformaldehyd,
5 ccm Diäthylamin und 50o ccm Äthanol wird i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in
wasserfreiem Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff
behandelt. Der Niederschlag wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol
gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist das 6-Chlor-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chinolin-dihydrochlorid
der Formel
Beispiel 13 Ein Gemisch aus 2,94 g 5-Fluor-8-oxy-chinolin, 0,549 Paraformaldehyd,
1,9 ccm Diäthylamin und 150 ccm Äthanol wird i Stunde unter Rückfiuß erhitzt. Das
Gemisch wird filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit trockenem Äther verdünnt und die resultierende Lösung mit
überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Da's ausgefällte Dihydrochlorid
wird gesammelt, in Wasser gelöst und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht.
Die feste freie Base 5-Fluor-7-diäthylaminomethyl-8-oxy-chinolin wird gesammelt
und durch Umkristallisation aus Petroläther-Benzol-Gemisch oder verdünntem Äthanol
gereinigt.
F. 78 bis 8o°. Die Formel dieser gelben kristallinen Verbindung ist