DE1089386B - Verfahren zur Herstellung von 10-(Carboxamidpiperidinoalkyl)-phenthiazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 10-(Carboxamidpiperidinoalkyl)-phenthiazinenInfo
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- DE1089386B DE1089386B DES55817A DES0055817A DE1089386B DE 1089386 B DE1089386 B DE 1089386B DE S55817 A DES55817 A DE S55817A DE S0055817 A DES0055817 A DE S0055817A DE 1089386 B DE1089386 B DE 1089386B
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 10-(Carboxamidpiperidinoalkyl)-phentiazinen
der allgemeinen Formel
CONRR'
Alk—N
und deren pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen Salzen.
In der vorstehenden Formel bedeutet Alk einen niedrigmolekularen Alkylenrest, X ein Wasserstoff- oder Halogen-
atom und NRR' einen Amino-, niedrigmolekularen Alkylamino-,
niedrigmolekularen Alkenylamine-, niedrigmolekularen Dialkylamino-, niedrigmolekularen Dialkenylamino-
oder niedrigmolekularen Oxyalkylaminorest.
So bedeutet Alk z. B. einen Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-
und Hexamethylenrest.
Die Reste R und R' können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen, wobei die Propyl-,
Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen entweder geradkettig oder verzweigt sind, oder auch Vinyl-, Propenyl-, Allyl-,
Methallyl- und Crotylgruppen sein.
Die vorstehend gekennzeichneten 10-(Carboxamidpiperidinoalkyl) -phenthiazine bilden pharmazeutisch anwendbare
Salze mit anorganischen und starken organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Succinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Askorbinsäure und Sulfaminsäure.
Sie bilden weiter quaternäre Ammoniumsalze mit organischen Estern der Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren
und aromatischen Sulfonsäuren. Zu diesen Estern gehören Methylchlorid und -bromid, Äthylchlorid,
Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenäthylbromid, Naphthylchlorid,
Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlorhydirin,
Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antiemetische Mittel mit starker Wirksamkeit, besitzen jedoch im
Gegensatz zu gewissen verwandten 3-Chlorphenthiazinderivaten keine beruhigende Aktivität, ausgenommen bei
sehr viel höheren Dosierungen. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders wertvoll zur Verhinderung von
Ubelkeitszuständen nach einer Anästhesie und nach einer Operation bei Patienten, bei denen Ataraxia nicht angebracht
sind. Die Verbindungen sind ferner wertvolle Mittel zur Überwindung der durch das mineralcorticoide
Hormon Desoxycorticosteron erzeugten Hypertension
und sind weiter, entzündungsmildernde Mittel.
Verfahren zur Herstellung
von 10- (Carboxamidpiperidinoalkyl) -
phenthiazinen
Anmelder:
G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.)
G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 15. November 1956
V. St. v. Amerika vom 15. November 1956
John W. Cusic, Skokie, 111.,
und Dj. Henry William Sause,
und Dj. Henry William Sause,
Deerfield, 111. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Strukturformel
mit mindestens der äquimolekularen Menge einer Verbindung
der allgemeinen Formel
CONRR'
wobei einer der Buchstaben Y und Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Halogen-Alk-Gruppe bedeutet, X ein
Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und NRR' und ,Alk die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
mindestens der äquimolekularen Menge einer Base kondensiert. ·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung
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3 4
der allgemeinen Formel handelt und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Hydro-
„ chlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in
/•^\,-' \-^\ Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch die Zugabe von
j j : _j -j£ 5°/oigem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit
L X Λ J 5 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird bis zur Neu-
/ N -'' tralität gewaschen, durch Kaliumcarbonat filtriert und
j eingedampft, wobei 3-Chlor-10-[y-(3'-carboxamidpiper-
Y idino)-propyl]-phenthiazin erhalten wird. Diese Verbindung
kann weiter gereinigt werden durch wiederholtes
mit mindestens der äquimolekularen Menge einer Verbin- io Aufnehmen in Äther, Waschen mit Wasser, Filtrieren
dung der allgemeinen Formel durch Kaliumcarbonat, Behändem mit Salzsäure, Ver-
„ _ . dünnen mit Äther, Dekantieren der organischen Schicht,
,——-w· - Lösen des Hydrochloride in Wasser, Alkalinisieren, Extra-
Z— N χ nieren der Base mit Benzol, Waschen der Benzollösung
" 15 bis zur Neutralität mit Wasser, Filtrieren durch Kalium-
wobei X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung carbonat, Behandeln mit Holzkohle und Eindampfen,
haben und A einen niedrigmolekularen Alkoxyrest, z. B. Die auf diese Weise erhaltene Base besteht aus einer helleinen
Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrest, bedeutet, in gelben Substanz, die unscharf bei etwa 65 bis 68° C
Gegenwart der äquimolekularen Menge einer Base kon- schmilzt, nachdem sie bei etwa 55° C erweichte,
densiert und die so erhaltenen Verbindungen der allge- 20 „ . . , „
meinen Formel Beispiel 3
densiert und die so erhaltenen Verbindungen der allge- 20 „ . . , „
meinen Formel Beispiel 3
S λ Eine Suspension von 9,9 Teilen 2-Piperidincarboxamid-
Yl hydrochlorid, 2 Teilen Natriumjodid und 16,8 Teilen
If —1— X Kaliumcarbonat in 80 Teilen Butanon wird gerührt und
25 unter Rückfluß erhitzt und hierzu im Verlauf von 20 MinutenmiteinerLösungvonl6,8Teilen3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin
in 80 Teilen Butanon zugesetzt. Das Alk—N y>
Gemisch wird noch 10 Stunden erhitzt, danach gekühlt — und nitriert. Das Filtrat wird eingedampft. Die zurückin
der Alk, X und A die vorstehend angegebene Bedeutung 30 bleibende Base wird einer Kur zweg-Destillation bei einem
haben, mit Ammoniak oder einem Amin des Typs HNRR' Druck von etwa 0,01 mm Quecksilbersäule und einer Ofenbehandelt,
wobei NRR' die oben angegebene Bedeutung temperatur von etwa 245° C unterworfen. Auf diese Weise
hat. wird 3-Chlor-10-[y-2'-carboxamidpiperidino)-propyl]-Die nachstehenden Beispiele beschreiben im einzelnen phenthiazin in 65 bis 75°/0iger Ausbeute erhalten. Die
einige der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ver- 35 Verbindung schmilzt bei etwa 168 bis 1700G.
fahren zu ihrer Herstellung. In diesen Beispielen sind die Wenn man im vorstehenden Verfahren 17,7 Teile Substanzmengen in Gewichtsteilen und die Drücke in mm 2-Chlor-10- (ß-chloräthyl) -phenthiazin an Stelle des Quecksilbersäule angegeben. 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazins verwendet, erhält
fahren zu ihrer Herstellung. In diesen Beispielen sind die Wenn man im vorstehenden Verfahren 17,7 Teile Substanzmengen in Gewichtsteilen und die Drücke in mm 2-Chlor-10- (ß-chloräthyl) -phenthiazin an Stelle des Quecksilbersäule angegeben. 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazins verwendet, erhält
. man 2-Chlor-10-[/S-(2'-carboxamidpiperidino)-äthyl]-
isp 40 phenthiazin, welches durch Kurzweg-Destillation bei
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- einem Druck von etwa 0,01 mm Quecksilbersäule bei
sion von 4,95 Teilen 4-Piperidincarboxamid, 1 Teil Na- Erhitzung des Mantels auf etwa 23O0C gereinigt werden
triumjodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen kann.
Butanon werden im Verlauf von 30 Minuten 9,3 Teile Beispiel 4
S-Chlor-lO-fy-chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen 45
S-Chlor-lO-fy-chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen 45
Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird noch 12 Stunden Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Mischung
erhitzt, danach gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird von 16,5 Teilen 4-Piperidincarboxamid, 3,3 Teilen Na-
unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der aus triumjodid, 28 Teilen Kaliumcarbonat und 150 Teilen
einer Mischung von 2-Propanol und Petroläther um- Butanon werden im Verlauf von 20 Minuten 27,5 Teile
kristallisiert wird. Das auf diese Weise erhaltene 3-Chlor- 50 10-(y-Chlorpropyl)-phenthiazin in 150 Teilen Butanon
10 - [γ - (4' - carboxamidpiperidino) - propyl] - phenthiazin zugesetzt. Das Gemisch wird noch 5 Stunden erhitzt,
schmilzt bei etwa 139°C. danach gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter
Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol ge- Vakuum konzentriert und der Rückstand in einer kleinen
löst und mit einer 25%igen Chlorwasserstoff lösung in Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/oigen SaIz-
2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser Lösung mit 55 säurelösung in 2-Propanol behandelt. Bei Zugabe von
wasserfreiem Äther fällt ein weißes Hydrochlorid aus, das Äther fällt das Hydrochlorid des 10-[y-(4'-Carboxamid-
bei etwa 196 bis 197° C schmilzt. piperidino)-propyl]-phenthiazins in Form von weißen
„ . . , n Prismen aus. Die freie Base schmilzt bei etwa 153 bis
Beispiel 2 154°C
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- 60 Beispiel 5
sion von 4,95 Teilen 3-Piperidincarboxamid-hydrochlorid,
sion von 4,95 Teilen 3-Piperidincarboxamid-hydrochlorid,
1 Teil Natriumjodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen-
40 Teilen Äthanol wird im Verlauf einer halben Stunde sion von 33 Teilen 3-Piperidincarboxamid, 6,7 Teilen
eine Lösung von 4,3 Teilen 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)- Natriumjodid und 56 Teilen Kaliumcarbonat und 300 Tei-
phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch 65 len Butanon werden allmählich 58,9 Teile 10-(y-Chlor-
wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und filtriert. propyl)-phenthiazin in 250 Teilen Butanon zugegeben.
Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rück- Das Gemisch wird noch 6 Stunden erhitzt, dann gekühlt
stand in Benzol und Natriumcarbonat aufgenommen. Die und nitriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert
Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, durch und der Rückstand einer Kurzweg-Destillation bei einem
Kaliumcarbonat filtriert, mit Salzsäure in 2-Propanol be- 70 Druck von etwa 0,01mm Quecksilbersäule und einer
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Ofentemperatur von etwa 2100C unterworfen, wobei
10- [γ- (3' -Carboxamidpiperidino) -propyl] -phenthiazin in 60- bis 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
Wenn man 59,7 Teile 10-(y-Chlorbutyl)-phenthiazin an
Stelle des vorstehend verwendeten (y-Chlorpropyl)-phenthiazins verwendet, erhält man 10-[y-(3'-Carboxamidpiperidino)
- butyl] - phenthiazin, das durch Kurzweg-Destillation bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule
und einer Ofentemperatur von etwa 22O0C gereinigt
werden kann. _ . . ■ ^
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspension von 4,95 Teilen 4-Piperidincarboxamid-hydrochlorid,
1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in
hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf von
30 Minuten 9,3 Teile S-Chlor-lO-fy-chlorpropyty-phenthiazin
in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird ; 5 noch 12 Stunden erhitzt und danach gekühlt und nitriert,
Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Benzol und Natriumcarbonat aufgenommen.
Die Benzollösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, durch Kaliumcarbonat filtriert, mit
ιό Salzsäure in 2-Propanol behandelt und mit Äther verdünnt.
Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Diese Lösung wird
durch die Zugabe einer 5%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-
40 Teilen Butanon werden im Verlauf von 30 Minuten 15 lösung wird bis zur Neutralität gewaschen, durch Kalium-10,4
Teile 3-Brom-10-((S-chloräthyl)-phenthiazin in 40 Tei- carbonat filtriert und eingedampft. Als Rückstand wird
len Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird nach 12 Stun- das 3-Chlor-10-{y-[4'-(N-Methylcarboxatnid)-piperidino]-den
erhitzt und gekühlt und nitriert. Das Filtrat wird propylj-phenthiazin erhalten. Diese Base wird in einer
unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der aus kleinen Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen
einer Mischung von 2-Propanol und Petroläther um- 20 Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt,
kristallisiert wird. Die Base kann in einer kleinen Menge Bei Behandlung dieser Lösung mit wasserfreiem Äther
2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen Salzsäurelösung erhält man das Hydrochlorid des 3-Chlor-10-{y-[4'-in
2-Propanol behandelt werden, wobei das Hydrochlorid (N-Methylcarboxamid) -piperidino] -propyl}-phenthiazins,
des 3-Brom-10-[/9-(4'-carboxamidpiperidino)-äthyl]-phen- welches bei etwa 230 bis 24O0C schrumpft, bei etwa 240
thiazine in 70- bis 80%iger Ausbeute erhalten wird, 25 bis 244° C erweicht und unter Zersetzung bei etwa 245 bis
F. = 180 bis 1850C (Zersetzung). - 248°C schmilzt.
Das isomere 3-Chlor-10-{y-[2'-(N-Methylcarboxamid)-piperidino]-propyl}-phenthiazin
wird nach einem analogen Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- Verfahren hergestellt und schmilzt bei etwa 124 bis 128° C
sion von 4,5 Teilen 4-(N-^-Oxyäthyl)-piperidincarbox- 30 unter Zersetzung,
amid-hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen . .
Kaliumcarbonat in 40'Teilen Butanon werden im Verlauf Beispiel IU
von 30 Minuten 9,3 Teile S-Chlor-lO-fy-chlorpropylJ-phen- Eine Mischung von 25 Teilen Methylisocyanat und
thiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird 25 Teilen Dimethylamin wird in einer Bombe 7 Stunden
noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und nitriert. Das 35 bei 1200C erhitzt. Der Rückstand wird in Methanol auf-Filtrat
wird unter Vakuum zu einem Rückstand konzen- genommen. Die methanolische Lösung wird zur Trockne
triert, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Petroläther umkristallisiert wird.
Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen Chlorwasserstoff lösung in
2-Propanol behandelt. Bei Behandlung der Lösung mit
wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid des 3-Chlor-10-{y-[4'-(N-|S-oxyäthylcarboxamid)-piperidino]-propyl}-phenthiazins
erhalten, das nach der Erweichung bei etwa 106° C bei etwa 1200C unter Zersetzung schmilzt.
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspension
von 5,8 Teilen 4-(N-y-Oxypropyl)-piperidincarbox-
eingedampft und ergibt 4-(N,N-Dimethyl)-pyridincarboxamid
in Form einer außerordentlich hygroskopischen Substanz.
Es werden etwa 15 Teile dieses Pyridincarboxamids in
100 Teilen Wasser gelöst undhierzu 15 Teile einer 25°/oigen
Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol zugesetzt, und das Gemisch wird über einem Platinoxydkatalysator
hydriert. Die Lösung wird filtriert und mit einer kleinen Menge Silberoxyd geschüttelt, um die Chlorwasserstoffsäure
zu zerstören. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockne eingedampft und ergibt 4~(N,N-Dimethyl)-piperidincarb~
oxamid. Diese Verbindung ist ebenfalls außerordentlich hygroskopisch und wird unmittelbar zur nachstehenden
amid-hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen 50 Weiterverarbeitung verwendet.
Kaliumcarbonat in 40 Teilen Äthanol wird im Verlauf Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspeneiner
halben Stunde eine Lösung von 8 Teilen 3-Chlor- sion von 5,75 Teilen 4-(N,N-Dimethyl)-piperidincarb-10-(/S-chloräthyl)-phenthiazin
in 40 Teilen Butanon züge- oxamid, 1 Teil Natriumiodid und 4,2 Teilen Kaliumsetzt. Das 4-(N-y-Oxypropyl)-piperidincarboxamid wird carbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf von
nach Verfahren hergestellt, die der Herstellung von 55 30 Minuten 9,3 Teile 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phen-4-(N-/S-Oxyäthyl)-piperidincarboxamid
analog sind. Das
Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert
und der Rückstand aus einer Mischung von 2-Propanol
und Petroläther umkristallisieit. Die Base kann in einer 60
kleinen Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen
Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol unter Bildung
des Hydrochlorids von 3-Chlor-10-{/?-[4'-(N-y-oxypropylcarboxamid) - piperidino] - äthyl} - phenthiazin behandelt
Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert
und der Rückstand aus einer Mischung von 2-Propanol
und Petroläther umkristallisieit. Die Base kann in einer 60
kleinen Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen
Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol unter Bildung
des Hydrochlorids von 3-Chlor-10-{/?-[4'-(N-y-oxypropylcarboxamid) - piperidino] - äthyl} - phenthiazin behandelt
werden. Die Ausbeute betrug 55 bis 65 °/0. Der Schmelz- 65 piperidino]-propyl}-phenthiazin erhalten, das bei etwa
punkt beträgt 118 bis 121°C (unter Zersetzung). 200 bis 2030C schmilzt.
- ■ ■ Beispiel 9 „ Beispiel 11
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Sussion
von 5 Teilen 4-(N-Methyl)-piperidincarboxamid- 70 pension von 6,6 Teilen 4-(N,N-Diäthyl)-piperidincarb-
thiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und
filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert.
Die erhaltene Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol gelöst und mit einer 25°/0igen Lösung von Chlorwasserstoff
in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser Lösung mit wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid
von 3-Chlor-10-{y-[4'-(N,N-dimethylcarboxamid)-
7 8
oxamid, 1 Teil Natriumiodid und 4,2 Teilen Kalium- 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Äthanol wird im
carbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf von Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 9,3 Teilen 3-Chlor-
30 Minuten 9,3 Teile 3-Chlor-10(y-chlorpropyl)-phen- 10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen Butanon zu-
thiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das 4-(N1N-Di- gesetzt. Das Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach
äthyl)-piperidincarboxamid wird nach dem im Beispiel 10 5 gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum
beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Gemisch wird konzentriert und ergibt einen Rückstand, der aus einer
noch 12 Stunden erhitzt und danach das Gemisch gekühlt Mischung von 2-Propanol und Petroläther umkristalli-
und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem siert wird.
Rückstand konzentriert, der aus einer Mischung von Die so erhaltene Base wird in einer kleinen Menge 2-Pro-
2-Propanol und Petroläther umkristallisiert wird. io panol gelöst und mit einer 25°/oigen Chlorwasserstoff-
Die erhaltene Base wird in einer kleinen Menge 2-Pro- lösung in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser
panol gelöst und mit einer 25%igen Lösung von Chlor- Lösung mit wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid
wasserstoff in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung von 3-Chlor-10-{y-[4'-(N,N-bis-/S-dioxyäthylcarbox-
dieser Lösung mit wasserfreiem Äther erhält man das amid)-piperidino]-propyl}-phenthiazin vom F. = 120 bis
Hydrochlorid von 3-Chlor-10-{y-[4'-N,N-diäthylcarbox- 15 1300C (Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute betrug 40 bis
amid)-piperidino]-propyl}-phenthiazin vom F. = 200 bis 50%. Das 3-Chlor-lQ-{y-[4'-(N,N-bis-y-dioxypropyl-
210°C (Zersetzung). Die Ausbeute betrug 75 bis 85%. carboxamid)-piperidino]-propyl}-phenthiazin wird nach
. . dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt und
Beispiel \l zeigt einen Schmelzpunkt von 124 bis 132°C (unter Zer-
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Lösung 20 setzung).
von 6,2 Teilen 4-(N-Isopropyl)-piperidincarboxamid-hy- Beispiel 15
drochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf von Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen-30 Minuten 9,3 Teile S-Chlor-lO-Cy-chlorpropylJ-phen- sion von 6,1 Teilen 4-(N-AUyI)-piperidincarboxamid-hythiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch 25 drochlorid, 1 Teil Natriumiodid, und 8,4 Teilen Natriumwird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und filtriert, carbonat in 40 Teilen Äthanol wird im Verlauf von Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und in 2-Pro- 30 Minuten eine Lösung von 9,3 Teilen 3-Chlor-10-(ypanol gelöst.Die Lösung wird mit Petroläther verdünnt, chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt, zur Entfernung des Alkohols azeotrop destilliert und zur Das Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach Trockne eingedampft. Die Base wird zwischen 150 und 30 gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum 1600C dunkler und schmilzt bei etwa 164 bis 165° C. konzentriert und der Rückstand mit Benzol und Natrium-Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol carbonat aufgenommen. Die Benzollösung wird bis zur gelöst und mit einer 25°/oigen Lösung von Chlorwasser- Neutralität mit Wasser gewaschen, durch Kaliumcarbonat stoff in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser filtriert, mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt und Lösung mit wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid 35 mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird vonS-Chlor-lO-ly-^'^N-isopropylcarboxamid^piperidino]- abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst, propylj-phenthiazin in nahezu quantitativer Ausbeute Die Lösung wird durch die Zugabe einer 5%igen Natriumerhalten, carbonatlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extra-BeisDiel 13 hiert. Die B enzollösung wird bis zur Neutralität gewaschen,
drochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf von Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen-30 Minuten 9,3 Teile S-Chlor-lO-Cy-chlorpropylJ-phen- sion von 6,1 Teilen 4-(N-AUyI)-piperidincarboxamid-hythiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch 25 drochlorid, 1 Teil Natriumiodid, und 8,4 Teilen Natriumwird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und filtriert, carbonat in 40 Teilen Äthanol wird im Verlauf von Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und in 2-Pro- 30 Minuten eine Lösung von 9,3 Teilen 3-Chlor-10-(ypanol gelöst.Die Lösung wird mit Petroläther verdünnt, chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt, zur Entfernung des Alkohols azeotrop destilliert und zur Das Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach Trockne eingedampft. Die Base wird zwischen 150 und 30 gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum 1600C dunkler und schmilzt bei etwa 164 bis 165° C. konzentriert und der Rückstand mit Benzol und Natrium-Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol carbonat aufgenommen. Die Benzollösung wird bis zur gelöst und mit einer 25°/oigen Lösung von Chlorwasser- Neutralität mit Wasser gewaschen, durch Kaliumcarbonat stoff in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser filtriert, mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt und Lösung mit wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid 35 mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird vonS-Chlor-lO-ly-^'^N-isopropylcarboxamid^piperidino]- abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst, propylj-phenthiazin in nahezu quantitativer Ausbeute Die Lösung wird durch die Zugabe einer 5%igen Natriumerhalten, carbonatlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extra-BeisDiel 13 hiert. Die B enzollösung wird bis zur Neutralität gewaschen,
40 durch Kaliumcarbonat filtriert und eingedampft. 3-Chlor-
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- 10-{y-[4'-(N-allylcarboxamid) -piperidino]-propyl}-phen-
sion von 6,2 Teilen 4-(N-propyl)-piperidincarboxamid- thiazin wird in 40 bis 50%iger Ausbeute erhalten. Es
hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen Kalium- schmilzt bei 190 bis 195°C unter Zersetzung,
carbonat in 40 Teilen Äthanol wird im Verlauf einer .
halben Stunde eine Lösung von 8 Teilen 3-Chlor-10-(^- 45 .Beispiel lö
chloräthyl)-phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen-
Das 4-(N-Propyl)-piperidincarboxamid wird nach Ver- sion von 6,55 Teilen 4-(N-Methylallyl)-piperidincarbox-
fahren hergestellt, die dem Verfahren zur Herstellung des amid-hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 8,4 Teilen
4-(N-Isopropyl)-piperidincarboxamids analog sind. Das Kaliumcarbonat in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf
Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt 50 von 30 Minuten 9,3 Teile 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-
und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das 4-(N-
und der Rückstand in Benzol und Natriumcarbonat auf- Methallyl)-piperidincarboxamid wird nach Verfahren
genommen. Die Benzollösung wird bis zur Neutralität hergestellt, die den Verfahren zur Herstellung von 4-(N-
mit Wasser gewaschen, durch Kaliumcarbonat filtriert, Allyl)-piperidincarboxamid analog sind. Das Gemisch
mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt und mit 55 wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und filtriert.
Äther verdünnt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird ab- Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und der
filtriert, mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Diese Rückstandin Benzol und Natriumcarbonat aufgenommen.
Lösung wird durch die Zugabe von 5°/oiger Natriumcar- Die Benzollösung wird bis zur Neutralität mit Wasser
bonatlösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. gewaschen, durch Kaliumcarbonat filtriert, mit Chlor-
Die Benzollösung wird bis zur Neutralität gewaschen, 60 wasserstoff in 2-Propanol behandelt und mit Äther ver-
durch Kaliumcarbonat filtriert und eingedampft. Als dünnt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit
Rückstand wird das 3-Chlor-10-{jS-[4'-(N-propylcarbox- Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Diese Lösung wird
amid)-piperidino]-äthyl}-phenthiazin in 50 bis 60%iger durch die Zugabe einer 5%igen Natriumcarbonatlösung
Ausbeute erhalten. Die freie Base schmilzt bei 168 bis alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-
1700C (unter Zersetzung). 65 lösung wird bis zur Neutralität gewaschen, durch Kalium-
. . . . carbonat filtriert und eingedampft.
Beispiel 14 Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Su spen- gelöst und mit einer 25°/0igen Lösung von Chlorwassersion
von 7,55 Teilen 4-[N,N-bis-(^-Dioxyäthyl)]-piper idin- stoff in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser
carboxamid-hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und 70 Lösung mit wasserfreiem Äther wird das Hydrochlorid
Claims (1)
1 089 3öö
9 10
von 3-Chlor-10-{y-[4'-(N-methylcarboxamid)-piperidino]- bildet sich ein Niederschlag, der abffltriert wird. Das
propylj-phenthiazin vom F. = 193 bis 1970C (unter Zer- erhaltene 3-CMor-10-{y-[4'-(methoxy-carbonyl)-piper-Setzung)
erhalten. Die Ausbeute betrug 40 bis 50% idino]-propyl}- phenthiazin-hydrochlorid schmilzt bei
-r, . 17 etwa 135 bis 14O0C nach Erweichung bei 115°C.
αeispiei ι / 5 Das 3-Chlor-lO -{y-[4'-(methoxycarbonyl) -piperidino]-Zu
einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten. Suspen- propylj-phenthiazin-hydrochlorid wird in methanolischer
sion von 7,4 Teilen 4-(N,N-Diall3^)-piperidincarboxamid- Ammoniaklösung aufgelöst und 15 Stunden stehengelassen,
hydrochlorid, 1 Teil Natriumiodid und unter 8,4 Teilen Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rück-Kaliumcarbonat
in 40 Teilen Butanon werden im Verlauf stand in einer geringen Menge 2-Propanol aufgenommen,
von 30 Minuten 9,3 Teile S-Chlor-lO-fy-chlorpropyl)- io Die Lösung wird dann mit einer 25°/0igen Lösung von
phenthiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Nach der
wird noch 12 Stunden erhitzt, danach gekühlt und filtriert. Behandlung der Lösung mit wasserfreiem Äther fällt ein
Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und der weißes festes Hydrochlorid, 3-Chlor-10-{y-[4'-(carbox-Rückstand
in Benzol und Natriumcarbonat aufgenommen. amid) - piperidino]-propylj-phenthiazin-hydrochlorid aus.
Die Benzollösung wird bis zur Neutralität mit Wasser 15 Das Produkt schmilzt bei etwa 196 bis 197° C unter Zergewaschen,
durch Kaliumcarbonat nitriert, mit Chlor- setzung.
wasserstoff in 2-Propanol behandelt und mit Äther ver- Nach ähnlichen Verfahren wurden bereits pharmazeu-
dünnt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit tisch wirksame Phenthiazinverbindungen hergestellt. Die
Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Diese Lösung erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen
wird durch die Zugabe einer 5%igen Natriumcarbonat- 20 sich jedoch gegenüber den bekannten durch erhöhte
lösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die pharmazeutische Wirksamkeit aus.
Benzollösung wird bis zur Neutralität gewaschen, durch Im folgenden wird ein Vergleich der erfindungsgemäß
Kaliumcarbonat filtriert und eingedampft. Als Rück- hergestellten Verbindungen
stand wird das 3-Chlor-10-{y-[4'-(N,N-diallylcarbox- A. 3-Chlor-10-[y-(4'-carboxamidpiperidino)-propyl]-amid)-piperidino]-propyl}-phenthiazin
in 40 bis 50°]0iger 25 phenthiazin,
Ausbeute erhalten. Es schmilzt bei 200 bis 2030C unter B. 3-Chlor-10-[y-(3'-carboxamidpiperidino)-propyl]-
Zersetzung. phenthiazin,
Diese Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol C. 3-Chlor- 10-{y-[4'-(N- Methylcarboxamid)- piperidino]-
gelöst und mit einer 25°/oigen Chlorwasserstofflösung in propylj-phenthiazin,
2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser Lösung mit 30 D. 3-Chlor-10-{y-[4'-(N,N-dimethylcarboxamid)-piper-
wasserfreiem Äther wird auf diese Weise das Hydro- idino]-propylj-phenthiazin,
chlorid von 3-Chlor-10-{y-[4'-(N,N-diallylcarboxamid)- mit dem bereits bekannten
piperidino]-propyl}-phenthiazin erhalten. Das 3-Chlor-lO- E. 3-Chlor-10-(y-Piperidinopropyl)-phenthiazin
{y-[4'-(N,N-dimethylallylcarboxamid)-piperidino]-propyl}- in bezug auf die antiemetische Wirksamkeit beschrieben,
phenthiazin wird nach dem vorstehend beschriebenen 35 Nicht anästhesierten Bastardhunden beiderlei Ge-
Verfahren hergestellt. Es schmilzt bei 205 bis 210° C unter schlechts mit einem Gewicht zwischen 10 und 15 kg
Zersetzung. wurde eine emetische Dosis Apomorphin verabreicht.
. 10 bis 30 mg Apomorphin genügen, um eine emetische
elsPie Wirkung hervorzubringen. Die Testverbindung wird
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- 40 30 Minuten vor Injizierung des Apomorphins intravenös
sion von 5,55 Teilen des Hydrochloride von N-(y-Chlor- injiziert. Wenn bei 50% oder mehr der getesteten Tiere
propyl)-4-piperidincarboxamid, 1 Teil Natriumiodid und kein Erbrechen auftritt, wird die Verbindung als wirksam
3,5 Teilen körnigem Kaliumhydroxyd in 40 Teilen Butanon bezeichnet.
werden im Verlauf von 30 Minuten 7 Teile 3-Chlorphen- Im folgenden sind die Ergebnisse aufgeführt. Es ist
thiazin in 40 Teilen Butanon zugesetzt. Das Gemisch wird 45 jeweils die niedrigst wirksame Dosis angegeben,
noch 12 Stunden erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird unter Vakuum konzentriert und ergibt einen Rückstand, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Petroläther umkristallisiert wird. Das 3-Chlor-10-[y-(4'-carboxamidpiperidino)-propyl]-phenthiazin, das auf diese Weise 50
erhalten wird, schmilzt bei etwa 139° C.
wird unter Vakuum konzentriert und ergibt einen Rückstand, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Petroläther umkristallisiert wird. Das 3-Chlor-10-[y-(4'-carboxamidpiperidino)-propyl]-phenthiazin, das auf diese Weise 50
erhalten wird, schmilzt bei etwa 139° C.
Die Base wird in einer kleinen Menge 2-Propanol gelöst
und mit einer 25%igen Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Bei Behandlung dieser Lösung
mit wasserfreiem Äther fällt ein weißes Hydrochlorid aus, 55 Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäß her-
das bei etwa 196 bis 197° C unter Zersetzung schmilzt. gestellte Verbindung A gegenüber der bekannten Ver-
_ . . .. . n bindung E die lOOOfache Wirksamkeit aufweist.
Beispiel 19 b
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Suspen- Patentanspruch:
sion von 5,5 Teilen 4-Methoxycarbonylpiperidin, 1 Teil 60 Verfahren zur Herstellung von 10-(Carboxamid-
Natriumj odid und 8,4 Teilen Kaliumcarbonat in 40 Teilen piperidinoalkyl) -phenthiazinen der allgemeinen Formel
Butanon werden innerhalb 30 Minuten 9,3 Teile 3-Chlor- c
10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin in 40 Teilen Butanon zu- ,^\ / n/V
gesetzt. Das Gemisch wird noch 12 Stunden erhitzt, I I χ
danach gekühlt und nitriert. Das Filtrat wird unter 65 L J .,'. ,;
Vakuum konzentriert, und man erhält einen gummi- ^ N ^
artigen Rückstand, der in Äther aufgenommen wird. j .__-, CONRR'
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Alk N O
Calciumsulfat getrocknet. Nach Behandlung mit einer \ /
25%igen Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol 70 in der Alk einen niedrigmolekularen Alkylenrest
bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und NRR' eine Aminogruppe, niedrigmolekulare Alkylaminogruppe,
niedrigmolekulare Alkenylaminogruppe, niedrigmolekulare Oxyalkylaminognippe, niedrigmolekulare
Dialkylaminogruppe oder niedrigmolekulare Dialkenylaminogruppe bedeutet, deren Salzen und
quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch ge kennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel
mit mindestens der äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
COA
in Gegenwart mindestens der äquimolekularen Menge einer Base kondensiert, wobei eine der Gruppen Y
und Z ein Wasserstoffatom und die andere eine HaIogenalkylengruppe
bedeutet und A entweder die Gruppe NRR' oder einen niedrigmolekularen Alkoxyrest
bedeutet, und daß man in dem Falle, in dem A einen niedrigmolekularen Alkoxyrest bedeutet, anschließend
die erhaltenen Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR' behandelt, worin R
und R' die obige Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltenen basischen Phenthiazinverbindungen
nach an sich bekannten Verfahren in die Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
überführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschriften Nr. 716227, 745 069;
schweizerische Patentschrift Nr. 302 073;
Richter-Anschütz, »Chemie der Kohlenstoffverbindungen«, 1928, Bd. I, S. 353.
schweizerische Patentschrift Nr. 302 073;
Richter-Anschütz, »Chemie der Kohlenstoffverbindungen«, 1928, Bd. I, S. 353.
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| US62228356A | 1956-11-15 | 1956-11-15 |
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Cited By (1)
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| DE2235998A1 (de) * | 1971-07-21 | 1973-02-01 | Rhone Poulenc Sa | Neue phenothiazinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten |
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| DE2235998A1 (de) * | 1971-07-21 | 1973-02-01 | Rhone Poulenc Sa | Neue phenothiazinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten |
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