DE2235998A1 - Neue phenothiazinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Neue phenothiazinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten

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DE2235998A1
DE2235998A1 DE19722235998 DE2235998A DE2235998A1 DE 2235998 A1 DE2235998 A1 DE 2235998A1 DE 19722235998 DE19722235998 DE 19722235998 DE 2235998 A DE2235998 A DE 2235998A DE 2235998 A1 DE2235998 A1 DE 2235998A1
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Description

)r t «.■M.ri.-Jirtt.i SBti. - Dr. £. Äasmanti
ν R Koeniytbuiger - Dip!. Phy». R. HoJzbaue/
Dr. r. Zurnstein jun.
P ο t e η t α i> W .S I t e -J .-Aü~-V —r 2. R.-'imhiJMSittofta
SC 39
Rhone-Poulenc S.A. - Paris/Prankreiöh
Neue Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die Zusammensetzungen, die sie enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
//VV\\
I ί L
(D
A-N \-CO-H-B-Oa -
ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten X einen Methylsulfonylrest oder einen Dimethylsulfamoylrest,
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_ ρ —
A einen Rest -(CH2),- oder -CH2-CH(CH,)-
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkenoylrest, dessen Alkenylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Alkoxycarbonylrest, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, und
B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I, fUr welche R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werdeni
1) Durch Umsetzung eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel
(II)
in der X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsaureesterrest, darstellt, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
HII X-CO-N-B-OH (HI)
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in der R. und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit «ines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 500G und·der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.
Das Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel II kann nach dem in der deutschen Patentschrift' 1 092 476 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Piperidinderivat der allgemeinen Formel III kann nach dem in der britischen Patentschrift 9J52 487 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
2) Durch Umsetzung.eines PhenothiazInderivats der allgemeinen Formel. . ·
-GOOR2
in der X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Aminoalkohol der -allgemeinen Formel
BK-B-OR , (v)
in der R. und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Im allgemeinen wird die Reaktion mit oder ohne Verwendung eines
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inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 1100C durchgeführt.
Das Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel TV kann durch Umsetzung eines Piperidine der allgemeinen Formel
in der Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenothiazin der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
J5) Durch Umsetzung eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel
(VII)
in der X, A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
Y-B-OH (VIII)
in der Y einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsaureesterrest, bedeutet und B die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel'in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen,
4) Durch selektive Reduktion eines Phenothiazinderivats der
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allgemeinen Formel
(IX) -CO-N-B,-COOR,
in der X, A und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B1 einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R~ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Im allgemeinen wird die Reaktion in Anwesenheit eines Doppelhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I, für die R einen Alkanoyl- oder Alkenoylrest bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
R21 - CO - Z (X)
in eier R21 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z einen reaktiven Rest, wie beispielsweise ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen niedrigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Imidazolylrest oder einen Alkanoyloxyrest bedeutet, der insbesondere derart sein kann, dass die Verbindung R2^-CO-Z das Anhydrid einer Säure der Formel R^-CO-O-CO-R2^ darstellt, hergestellt werden.
Wenn das Symbol Z ein Halogenatom und insbesondere Chlor bedeutet, ist es vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungs-
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mittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit eines anorganischen oder organischen basischen Akzeptors zu arbeiten.
Wenn das Symbol Z einen Hydroxylrest darstellt, arbeitet man im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer starken Säure oder einer Lewissäure oder in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid.
Wenn das Symbol Z einen niedrigen Alkoxyrest darstellt, arbeitet man im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, und entfernt den gebildeten niedrigen Alkohol durch azeotrope Destillation.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R einen Alkoxycarbonylrest darstellt und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel I, fUr welches R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
R5-CO-Z1 ( XI)
in der R^ einen Alkoxyrest bedeutet, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, und Z. ein Halogenatom darstellt, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, in wesserfreiem Medium in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform), bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels und in An- oder Abwesenheit eines anorganischen oder organischen basischen Akzeptors zu arbeiten.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen., Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist^ dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte)· gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können in Additionssalze mit Sauren übergeführt werden» ■
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Sauren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden» Als" organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole,, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt»
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als Antiemetika wirksam.
Die Produkte der allgemeinen Formel X-, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen eine starke und spezifische Antiemetische Wirkung, d„h. sie sind frei von sekundärer zentraler Wirksamkeit. Beim Hund haben sie sich als besonders interessant bei Dosen zwischen 0,001 und 0,01 mg/kg bei oraler Verabreichung gezeigt.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet,, weisen eine · langdauernde Wirkung infolge einer langsamen und fortschreitenden Hydrolyse;, die den Alkohol freisetzt,, auf „ Sie haben gute
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Ergebnisse bei physiologischen Tierversuchen bei Dosen von 0,1 bis 2 rag/kg Körpergewicht bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung ergeben.
Besonders wertvoll sind die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche X einen Methylsulfonyl- oder Dimethylsulfamoylrest bedeutet, A den Rest -(CH2),-darstellt, B den Rest -(CH2)2-bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkenoylrest, dessen Alkenylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die verwendete Nomenklatur ist diejenige nach Beilstein.
Beispiel 1
58 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazine 27,7 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin, 5^ g .Natriumbicarbonat und 7OO cm^ Dimethylformamid werden 6 Stunden bei 1 100C erhitzt. Das Gemisch v/ird durch Abdestillation von 6OO cnr Dimethylformamid unter vermindertem Druck (JO mm Hg) eingeengt. ' Der Destillationsrückstand wird in 5OO cnr destilliertem Wasser und 200 cnr Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit insgesamt 300 cm In-Methansulfonsäure extrahiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird durch Zugabe von 31 ciir 1On-Natronlauge alkalisch gemacht, und das abgeschiedene Produkt wird dreimal mit Insgesamt 300 cm Methylen-Chlorid extrahiert. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 200 cm^ destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft.
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Der Rückstand (80 g) wird aus 16O crrr Acetonitril unter Rückfluss umkristallisiert. Nach 17stündigem Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und dreimal mit insgesamt 90 cnr eiskaltem Acetonitril gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 61,4 g ^-Methylsulfonyl-IO-f^-^-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidinc)-propyl]-phenothiazin, das bei etwa 1520C schmilzt.
Das 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin (F = 128°C) kann nach der deutschen Patentschrift 1 092 476 hergestellt werden.
Das 4-Hydroxyathylcarbamoyl-piperidin (F = 1290C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium- Kohle nach der britischen Patentschrift 932 487 hergestellt werden.
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 14,1 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g 4-(1-Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin, 13,5 g Natriumbicarbonat und 160 cm Dimethylformamid aus und erhält nach Chromatographie des Kondensationsprodukts an Kieselsäure, Elution mit einem Aceton-Ä'thylacetat-Gemisch (1:1 Volumina), Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Acetonitril, 10,4 g >Methylsulfonyl-10-(3-[4-(1-methyl-2- hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-propylj-phenothiazin vom F - 166 bis 1680C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(i-Methyl-2-hydroxyäthylcarbarnoyl)-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von 4-(1-Methy1-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 932 hergestellt werden.
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Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 21,2 g 3-Methylsulfonyl-10-O-chlorpropyl)-pheriothiazin, 12,0 g 4-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidin, 20,2 g Natriuinbicarbonat und 240 cnr Dimethylformamid aus und erhält so 21,4 g 3-Methylsulfonyl-10->3-[4-(2-hydroxy-1, 1-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidinoj-propyli-phenothiazin vom F = 176 bis 1780C.
Das 4-(2-Hydroxy-1,1-Dirnethyläthyl-carbamoyl)-piperidin (F ^148 bis 15O0C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2~Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-carbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäss der britischen Patentschrift 932 487 hergestellt werden.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 14,1 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin, 13*5 g Natriurnbicarbonat und I60 cnr Dimethylformamid aus und erhält so 15*2 g 3~Me thy !sulfonyl 10- >3- [ 4- (2-hydroxypropy 1 -carbamoyl) -piperidino] -propyl (-phenothiazin vom F - 16I bis 1630C
Das 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin (F = 132 bis 134°C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäss der britischen Patentschrift 932 457 hergestellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 15,3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7#5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin, 13#5 g Natriumbicarbonat und 160 cnr Dimethylformamid aus und erhalt so 11,0 g 3-
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Dimethylsulfamoyl-10->3-[4-.(2-hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidino ]-propyl<-phenothiazin, das bei etwa 85°C schmilzt.
Das 3-Diraethylsulfamoyl-10~(3-chlorpropyl)-phenothiazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
30,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-phenQthiazin, 72,5 g 3~Chlor-1«brompropan, 11,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd .und 200 cnr wasser» freies Aceton werden 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Nach Abkühlen auf etwa 250C wird das Gemisch über eine Glasfritte filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
-f.
eingedampft. Der Rückstand (47 g) wird in 250 cm Äthanol unter Rückfluss gelöst. Nach 4-6tündigem Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt,, zweimal mit insgesamt 100 cnr eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 36 g 3"BiHiethylsulfamoyl~10-(3~ chlorpropy 1) «-phenothiazin „
Das 3-Dimethylsulfamoyl-phenothiazin (F = 175°C) kann nach der britischen Patentschrift 813 025 hergestellt werden»
Beispiel 6
6,35 g 3-Methylsulfonyl-10~(2-methyl-3-methylsulfonyloxy-propyl)-phenothiazin, 5*16 g 4-Hydroxyäthylearbamoyl-pyridin und 100 cnr wasserfreies Toluol werden 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird durch Abdestillation von 80 cnr Toluol unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingeengt» Der Destillationsrückstand wird wie in Beispiel 1 behandelt., und das erhaltene Pro-
■5 .. 3
dukt wird aus einem Gemischen 25 cnr Athylacetat und 15 cnr Acetonitril umkristallisiert„ Man erhält 5 g 3-Methylsulfonyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-2-methylpropyl]-■ phenothiazin, das bei etwa 16O°C schmilzto
Das 3-Methylsulfonyl-10~(2-methyl-3-methylsulfonyloxy-propyl)-phenothiazin kann auf folgende Weise hergestellt Werdens
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Zu einer auf -2O0C abgekühlten Lösung von 7,0 g 3-Methylsulfonyl-10-(2-methyl-3-hydroxypropyl)-phenothiazin in 80 cm wasserfreiem Pyridin setzt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 2,76 g Methansulfochlorid in 9 cnr wasserfreiem Pyridin zu. Das Gemisch wird eine Stunde bei -100C und dann 3 Stunden bei +50C gerührt und anschliessend auf 300 g Eis gegossen. Nach Ansäuern mit 12n-Salzsäure wird das Produkt dreimal mit insgesamt 300 cm-5 Methylen Chlorid extrahiert. Die organische Lösung wird bis zur Neutralität viermal mit insgesamt 100 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g 3-Methylsulfonyl-10-(2-methyl-3-methylsulfonyloxy-propyl)-phenothiazin in Form eines Öls.
Beispiel 7
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 10,6 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 6,0 g 4-(2-Hydroxy-2-methylpropyI-carbamoyl)-piporidin, 10,1 g Natriumbicarbonat und 120 cm Dimethylformamid aus und erhält so 9>4 g J-Methyl- ■ sul fonyl -10->3-[J+-(2-hydroxy-2-me thylpropyl-carbamoyl)-piperidino ]-propyl<-phenothiazin vom F = 162 bis 164°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2-Methyl-2-hydroxypropylcarbamoyl)-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Methyl-2-hydroxypropyl-carban;oyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 932 unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel bei der katalytischen Reduktion hergestellt werden.
Beispiel 8
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 8,85 g 3~Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 4,6 g 4-(2-
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Hydroxy-1,i-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidin, 7,7 g Natriumb.icarbonat und 85 cirr Dimethylformamid aus und erhält so 4,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10->3-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetnyläthyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl<-phenothiazin vom F = 152 bis 154°C.
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 15,3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiaziri, 7,5 g 4-(1~ Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin, 13,5 g Natriumbicarbonat und 16O cm Dimethylformamid aus und erhält so 16,9 S 3-Dimethylsulfamoyl-10-|3-[4-(1-methyl-2-hydroxyäthyl-carbamdyl)-piperidinoj-propylj-phenothiazin in Form eines Öls. Die obige. Base wird in 20 cnv5 Äthanol gelöst und mit 7,0 g Oxalsäure, in 20 cm^ Äthanol behandelt. Nach 6-stündigem Rühren bei 200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck; (0,05 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 15Λ S 3-Dimethylsulfamoyl-10-(!5-C4-(l-methyl-2-hydroxyäthyl-carbarrnoyl) -piperidino] -propyl<-phenothiazin-oxalat vom F = 182 - 184°C.
Beispiel 10
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 11,5 g 3-Dime· thylsulfamoyl^10-(3-chlorpropyl)-phen'othiazin, 5*9 g 4-(2-Hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperidin, 10,1 ■ g Natriümbicarbonat und 130 cm^ Dimethylformamid aus und erhält so 8,0 g 3-Dimethylsulfamoyl-10->3-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperidino]-propylC-phenothiazin, das bei etwa 780C schmilzt.
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Beispiel 11
7,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3*4 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin, 6,7 g Natriumbicarbonat und 100 cm Dimethylformamid werden 5 Stunden bei 1100C erhitzt. Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (9,1 g) in 40 cnr Äthanol unter Rückfluss gelöst und mit 1,58 g Oxalsäure in Losung in 10 cnr Äthanol unter Rückfluss behandelt. Nach 20-stUndigem Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 20 cnr eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 8,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin-oxalat, das bei etwa 1640C schmilzt.
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 5,5 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(2-methyl-^-methylsulfonyloxy-propyl)-phenothiazin, 4,3 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin und 75 cnr wasserfreiem Toluol aus und erhält so 3,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-2-methylpropyl]-phenothiazin in Form eines Öls. Die obige Base wird in 30 cm-5 Äthylacetat unter Rückfluß gelöst und mit 0,65 g Oxalsäure in 10 cnr5 Äthylacetat unter Rückfluß behandelt. Nach 20-stündigem Abkühlen auf 40C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 21 cnr eiskaltem Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 3,9 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxy-äthylcarbamoyl-piperidino)-2-methyl-propyl]-phenothiazin-oxalat vom F = 1500C.
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Das 3~Dimethylsulfamoyl-10-(2-methyl-Jrinethylsulfonyloxy-propyl)-phenothiazin kann nach der in Beispiel 6 angegebenen .Meise hergestellt werden. Aus 6,3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(2-methyl-3-hydroxypropyl)-phenothiazin und 2,4 g Methansulfochlorid erhält man 7*5 g Produkt in Form eines Öls.
Beispiel 13
7*8 g 3-Methylsulfonyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazine 2,4 g Heptanoylohlorid und 130 cnr wasserfreies Toluol werden 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten in Anwesen-
•5 3
heit von 100 cnr destilliertem Wasser und 50 cnr wässriger 10 ^iger Natriumcarbonatlösung gerührt. Die abgeschiedene organische Lösung wird bis zur Neutralität dreimal mit insgesamt 300 cur destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingeengt.
Der Rückstand (9,9 g) wird an 200 g neutralem Aluminiumoxyd unter Elutionmit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Gemisch (1s9 Volumina) chromatographiert.
Die Eluate werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (5*8 g) wird'aus 60 cnr 'Petroläther (Siedebereich: 40 bis 650C) unter Rückfluss umkristallisiert. Nach 20-stündigem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 crrr Petroläther (Siedebereich: 40 bis 650C) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4,2 g 3-Methylsulfonyl-10-[3-(4-heptanoyloxyäthylcarbamoyl-piperidino)~propyl]-phenothia'zin, das bei etwa 920C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Heptanoylchlorid (Kp^j-= 87 bis 88°C) kann nach M. Sulzbacher u, Mitarb οί J«, Org. Chem., 13, 303 (1948), hergestellt werden.
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Beispiel 14
Man arbeitet wie in Beispiel 13» geht jedoch von 7*8 ß 3-Methylsulfonyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl3-phenothiazine 4,5 δ Palmitoylchlorid und 1J50 cnr Toluol aus und erhält 5*3 S 3-Methylsulfonyl-10~[3-(4-hexadecanoyloxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin, das bei etwa 980C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Palmitoylchlorid (Kp~ ρ 157 bis 1590C) kann gemäss W. G. Rose, J. Am. Chem. Soc, 69, 1384 (1947), hergestellt werden.
Beispiel 15
Man arbeitet wie in Beispiel 13* geht jedoch von 7*8 S 3-Methylsulfony1-10-[3-(4-hydroxyathylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin, 3*3 S Undecen-(10)-oylchlorid und 13Ο cm Toluol aus und erhält so 4,3 g 3~Methylsulfonyl-10->>3-/4-|undecen~(i0) — oyl—oxyäthylcarbamoylT-piperidinoi-propyl < I-phenothiazin, das bei etwa 8O0C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Undecen-(10)-oylchlorid (Kp ^ 74 bis 750C) kann gemäss J. English u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, 6j, 1413 (1945), hergestellt werden.
209böb/
Beispiel ί6
Man arbeitet wie in Beispiel 13, geht Jedoch von 7*35 g 3-Methyisulfonyl-10-[3-(4-hydroxy äthylcarbamoyl-piperidino)-propylj-phenothiazin, 2,7 g 2,2-Dimethylheptanoylchlorid und 150 cnr Toluol aus und erhält so 5*33 g 3-Methylsulfonyl-10- >>3-H-[2-(2,2-dimethylheptanoyloxy)-äthyl-carbamoylJ-piperidino (-propyl < (-phenothiazin vom P - 1130C.
Das 2, 2-Diinethylheptanoylchlorid (Kp 1Q=- 71,5°C) kann nach M. Nuraya, Chem» Pharm. Bull. (Tokyo), 6, 186 (1958), hergestellt V7erden. '
Beispiel I?
7*1' g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3*72 g 4r-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl ] -piperidin, 6, 2 g NatriumbicarbOnat und 100 cm^ Dimethylformamid werden 6 Stunden bei 1100C erhitzt. Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (7,6 g) in I.30 cm^ l/l On-Salzsäurelösung gelöst* Nach Waschen der wässrigen Lösung mit cnr Methylenchlorid und Lyophilisation erhält man 7*1 g 3-Methylsul f ony 1-10->>3-> 4-[N-methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbarnoyl ]-
\ lint
piperidino<:-propyl. C t-phenothiazin-hydrochlorid.
Das.4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 932 487 hergestellt werden.
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Beispiel 18
Man arbeitet wie in Beispiel 17, geht jedoch von 7,75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3,72 g 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidin, 6,2 g Natriumbicarbonat und 100 cnr Dimethylformamid aus und erhält so 5*35 g lyophilisiertes 3-Dimethylsulfamoyl-10->>3->4-[N-methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidino<-propylI(-phenothiazin hydrochlorid.
Beispiel 19
5,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl ]-phenothiazin, 3,1 g Palmitoylchlorid und 100 cm-Toluol werden 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 13 wird die ölige Base (5*6 g) in 20 cnr Äthylacetat unter Rückfluss gelöst und mit 0,61 g Oxalsäure in Lösung in 6 cnr Äthylacetat unter Rückfluss behandelt. Nach 20-stündigem Abkühlen auf 4°C werden die ge-
bildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 15 cnr eiskaltem Ä.thylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 4,8 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hexadecanoyloxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin~oxalat, das bei etwa 1440C schmilzt.
Beispiel 20
Man arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von 6,0 g 3-Di-' me thylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxy äthylcarbarnoy 1-piperidino)-propyl]-phenothiazin, 1,72 g Heptanoylchlorid und 100 cnr Toluol aus und erhält 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-heptanoyloxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin-oxalat, das bei etwa 1360C schmilzt.
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Beispiel 21 ' '
Man arbeitet wie .in Beispiel 19, geht jedoch von 5,21.g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3~(4-hydroxyäthylearbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin, 2,18 g Undecen-(iO)-oylchlorid und 100 cnr Toluol aus und erhält 4,3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10->;3->4-[undecen-(10)-oyl-oxyäthylcarbamoyl]-piperidinoI-propyl(<-phenothiazin-oxalat, das bei etwa 1350C schmilzt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen', die die Produkte der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden, wenn sie als Wirksubstanz ein Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten, und sie können auf subkutanem oder intramuskulärem Wege verabreicht werden, wenn sie ein Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, enthalten.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege kann, man Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemässe wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt.-Diese Zusammensetzungen können auch andere. Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann1·man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, ' wie beispielsweise Wasser oder ParaffinöT-i entfalten. ■'Diese \- Zusammensetzungen können auch andere Substanzen -als" ύ-ie-Vei.r~ ·'· '
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dünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, SUssstoffe, geschmacksverbessemde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die ausser dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindungsgemassen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, können wässrige oder nichtwässrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ä'thyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen, vorgenommen v/erden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen Injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die erfindungsgemassen Zusammensetzungen zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung eines oder mehrerer Produkte der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycaroonylrest bedeutet, enthalten das wirksame Produkt oder die wirksamen Produkte in Form der Basen in Lösung in einem mit einer Langzeitwirkung verträglichen injizierbaren Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man injizierbare pflanzliche öle, insbesondere Sesamöl oder Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise Ä'thyloleat, verwenden.
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Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen, vorgenommen werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte sind insbesondere bei der Behandlung der verschiedenen Arten von Übelkeit und Erbrechen und Migränen brauchbar.
Die anzuwendenden Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Bei einem Erwachsenen können sie im allgemeinen zwischen 5 und 100 mg bei Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege und zwischen 5 und 50 mg bei Verabreichung durch Injektion im Falle der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R ein Wasserstoffatorn bedeutet, liegen, und sie liegen zwischen 5 und 100 mg Wirksubstanz bei einer intramuskulären Injektion alle 4 bis 15 Tage im Falle der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemässer Zusammensetzungen. ·
Beispiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit ,einer Dosis von 10 mg Wirksubatanz der folgenden Rezeptur her:
5-Methylsulfonyl-10-[3-j(4-hydro;xyäthylearbarnoyl-
piperidino)-propyl]-phenothiazin -. - - . 0,010 g
Stärke . 0,100 g
ausgefällte Kieselsäure · \ - - 0,045 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel B - - '
1,25 g ^-Methylsulfonyl-IO-ip-M-tundecen-ilOj-oyl-oxyäthyl-
2 0 9 8 8 5 / 1 3 4 Λ
carbamoylj-piperiäinoi-propylic-phenothiazin werden bei 2K) °C
-K ) Il
in 100 cnr neutralisiertem Sesamöl unter Rühren gelöst. Nach Abkühlen wird die erhaltene gelbe Lösung über ein bakteriologisches Filter unter einem Stickstoffdruck von 2 kg/cm filtriert. Die filtrierte Lösung wird dann aseptisch in 5 cm Ampullen in einer Menge von 4,1 cnr Lösung Je Ampulle verteilt. Die Ampullen werden unter Stickstoff verschlossen.
Man erhält so Ampullen, die jeweils 50 mg Wirksubstanz enthalten und zur intramuskulären Veraoreichung gebrauchsfertig sind.
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Claims (8)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    ,U Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
    -CON - B - OP,
    in der
    X einen Methylsulfonyl- oder Dimethylsulfamoylrest bedeutet,
    A einen Rest -(CH2),- oder -CH2CH(CH3)-CH2- darstellt,
    FL ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest, dessen Alkylteil 1 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkenoylrest, dessen Alkenylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatome besitzt, oder einen AIkoxycarbonylrest, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoffatom^ enthält, darstellt und
    B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
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  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche R ein Wasserstoffatotn bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
    in der X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
    in der R1 und 3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
    -COOR2
    in der X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
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    HN - 3 - OH
    Ri
    in der R^ und B die oben angegebenen.Bedeutungen be'sitzen, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt,'
  4. 4, Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
    in der X, A und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel"
    Y-B-OH '
    in der Y einen reaktiven Esterrest bedeutet und B die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  5. 5. ' Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
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    /235998 - 26 -
    -CON - B - COOR3
    in der X, A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B. einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und PU einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, selektiv reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R einen Alkanoyl- oder Alkenoylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin nach Anspruch 1, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
    in der R1, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z einen reaktiven Rest, wie ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen niedrigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Imidazolylrest oder einen Alkanoyloxyrest, der derart sein kann, dass die Verbindung R^CO-Z das Anhydrid einer Säure Rh-CO-O-CO-R2, darstellt, bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche R einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin nach Anspruch 1, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Produkt der allge-
    209885/V3 44
    meinen Formel
    Rc - CO - Z1
    in der R,- einen Alkoxyrest bedeutet, dessen Alkylteil 4 bis 16 Kohlenstoff a tome enthält, und Z1 ein-Halogenatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  8. 8. In der Humantherapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
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