DE2235998B2 - Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents
Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthaltenInfo
- Publication number
- DE2235998B2 DE2235998B2 DE19722235998 DE2235998A DE2235998B2 DE 2235998 B2 DE2235998 B2 DE 2235998B2 DE 19722235998 DE19722235998 DE 19722235998 DE 2235998 A DE2235998 A DE 2235998A DE 2235998 B2 DE2235998 B2 DE 2235998B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenothiazine
- general formula
- carbamoyl
- piperidine
- dimethylsulfamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
20
in der
X einen Methylsulfonyl- oder Dimethylsulfarnoylrest bedeutet,
B einen geradkettigen öder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise ein Phenothiazindenvate der allgemeinen Formel
30
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit einem
Piperidin der allgemeinen Formel
C ON—B— O H
40
in der Rt und B die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt oder
daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
COOR2
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HN-B—OH
R1
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen umsetzt oder
d&Ö mm ein PhenptWazin der allgemeinen Formel
in der X und Rt die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
Y-B-OH
in der Y einen reaktiven Esterrest bede .tet und B die
oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
daß man die Esterfunktion eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel
CON-B1-COOR,
in der X und Ri die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, Bi einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels eines Doppelhydrids selektiv
reduziert
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt
3. In der Humantheraphie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend zumindest ein Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz
zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Phenothiazindenvate der allgemeinen Formel
60
65
CON —B-OH
Ri
ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
amoylrest,
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen,
B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man in an
sich bekannter Weise
(Π)
!0
(CHa—Y
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt
und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
15
HN
CON-B—OH
(M)
20
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt oder
2. ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
(IV) 30
(CH2)J-N
COOR2
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Aminoalkohol der
allgemeinen Formel
35
40
4, die Esterfunktion eines Phenothiazinderivats der
allgemeinen Formel
(VW)
CON-BpT-COOR3
in der X und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels eines Doppelhydridfe selektiv reduziert
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein
Additionssalz mit einer Säure überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 1 in einem
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 500C und der
Siedetemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt
Das PhenothiazinSerivat der allgemeinen Formel II kann nach dem in der deutschen Patentschrift 10 92 476
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Piperidinderiyat der allgemeinen Formel III kann nach dem in der britischen Patentschrift 9 32 487
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 2) mit oder ohne Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 110" C
durchgeführt
Das Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel IV
kann durch Umsetzung eines Piperidine der allgemeinen Formel
HN-B—OH
Ri
(V)
HN
COOR2
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen umsetzt oder
3. ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
(VD
in der X und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der
allgemeinen Formel
Y-B-OH
in der Y einen reaktiven Esterrest bedeutet und B die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt
oder
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit
einem Phenothiazin der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 3) durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in
so Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 4) in Anwesenheit eines Doppelhydrids in einem inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden
(wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie
beispielsweise Bildung von Salzen, Krisallisation dersel-
ben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des
Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht
(VII) kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgentäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungs-
mitteln erhalten werden, Als organische Lösungsmittel
verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel Das gebildete Salz fällt,
gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante
pharmakodynamtsche Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere «Is Antiemetika wirksam.
Es sind zwar schon Derivate des Phenothiazine
bekannt, wie beispielsweise das Thiäthylperazin (Erhart-Ruschig, Arzneimittel 1968, Seiten 767-770),
welche eine gute antiemetische Wirksamkeit aufweisen, die jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf das
Zentralnervensystem besitzen. Die erfihdungsgemäßen Verbindungen haben eine spezifische und sehr gute
antiemetische Aktivität
Die "t'rp^ukte der allgemeinen Formel I. besitzen eine
starke und spezifische Aritiemetische Wirkung, d. h. sie
sind frei von sekundärer zentraler Wirksamkeit Beim Hund haben sie sich als besonders interessant bei Dosen
zwischenO.OOl und 0,01 mg/kg bei oraler Verabreichung
gezeigt
Besonders wertvoll sind die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche B den Rest —(CH2)2— 2*
bedeutet und Ri ein Wasserstoffatom darstellt
1. Anti-Apomorphin-Aktivität beim Hund
Die angewandte Technik ist ähnlich derjenigen von G. Chen und C Ensor, J. Pharmacol, 98.245 (1950). jo
Das Apomorphin wird in einer Dosis von 0,1 mg/kg subcutan verabreicht wobei diese Dosis sich in 100%
der Fälle als emetisch erweist Die Vomitus treten innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion ein. Das
untersuchte Produkt wird oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht
Man verwendet im allgemeinen 2 bis 4 Hunde pro Dosis und 3 bis 4 Dosen pro Produkt.
Für jede Dosis bestimmt man den Prozentsatz der Verminderung der mittleren Anzahl der Vomitus nach -to
Behandlung in bezug auf die mittlere Anzahl der
Kontrollproben (letztere werden auf die Gesamtheit
derjenigen Kontrollversupfce kalkuliert, die einen
Behandlungsversuch umfassen). Die de», nämlich diejenige Dosis, welche die mittlere Anzahl der Vomitus
um 50% vermindert, wird graphisch bestimmt (indem
man als Abszisse den Logarithmus der Dosen und als Ordinate die Prozentsätze der entsprechenden Verminderungen der Anzahl der Vomitus aufträgt),
2, Kataleptische Aktivität bei der Ratte
Die angewandte Technik ist eine Modifikation der Technik von S, Couryoisier und Mitarb., Psycho tropic
Drugs, Seite 373 (Elsevier Publishing Company, 1957).
Die kataleptische Aktivität wird an der Ratte mittels der »Technik der drei Stopfen« bestimmt, welche darin
besteht, eine Ratte auf ihre Hinterpfoten aufrecht zu
stellen, wobei die Vorderpfoten auf dem höchsten Punkt einer Säule von 12,5 cm Höhe aufruhen, welche durch
drei aufeinandergesetzte Gummistopfen gebildet ist Die Ratte soll diese anormale und vorgeschriebene
Position während 15 Sekunden austeilten.
Man bestimmt unter Verwendung von 6 Ratten pro Dosis und 3 bis 4 Dosen pro Produkt die DE50, das ist
diejenige Dosis, die am Höhepunkt ihrer Wirkung die Katalepsie bei 50% der Ratten hervorruft
3. Zugtest (Maus)
Diese Technik besteht darin, Mäuse mit den Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten Metallfaden zu hängen; man betrachtet jedes Tier als einer
sedativen Wirkung unterworfen, wenn es ihm nicht mehr gelingt innerhalb von 5 Sekunden einen
Klimmzug durchzuführen, so daß wenigstens eine seiner Hinterpfoten den Faden berührt Das zu untersuchende
Produkt wird oral Vh Stunden vor dem Versuch verabreicht Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt,
welches 50% (DE50) der Mäuse unfähig macht, das
Hinausziehen durchzuführen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zi isammenges teil t.
Anti-Apomorphin-Aktivität (Hund)
DE50 mg/kg p.o.
Katalepsie (Ratte) DE50 mg/kg p.o.
Zugtest (Maus)
DE» mg/kg p.o.
1
3 10 11 |
0,050
0,055 0,050 0,025 |
inaktiv bei 200
höher als 200 inaktiv bei 200 inaktiv bei 100 (S. C.) |
höher als 250 |
rhiäthylperazin | 0,040 | 30 | 88 |
4. Toxizität |
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche bei oraler und subkutaner Verabreichung an Mäuse den Tod
von 50% der Tiere verursacht (DL50). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
DL50 mg/kg
p.o.
3
10
11
Thiäthylperazin
atoxisch bei 900
bei 600
700 (a)
bei 900
zwischen 150 u. 400
bei 300
bei 450
71,6 (i.v.)
(a)
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die verwendete Nomenklatur ist
diejenige nach Beilstein.
58 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin,
27,7 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin, 54 g Natriumbicarbonat und 700 cm3 Dimethylformamid
werden 6 Stunden bei 110cC erhitzt. Das Gemisch wird
durch Abdestillation von 600 cm3 Dimethylformamid
unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in 500 cm3 destilliertem
Wasser und 200 cm3 Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit insgesamt π
300 cm31 n-Methansulfonsäure extrahiert. Die erhaltene
wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 31 cm3 IOrt-Natronlauge alkalisch gemacht, und das abgeschiedene
Produkt wird dreimal mit insgesamt 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung .'<
> wird viermal mit insgesamt 200 cm3 destilliertem Wasser bis /ur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft.
Der Rückstand (80 g) wird aus 160 cm3 Acetonitril r.
unter Rückfluß umkristallisiert. Nach 17stündigem Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle
abgesaugt und dreimal mit insgesamt 90cm] eiskaltem
Acetonitril gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 61.4 g in
3 Methylsulfonyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoylpiperidino)-propyl]-phenothiazin,
das bei etwa 152°C schmilzt.
Das 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin
(F= 128°C) kann nach der deutschen Patentschrift r>
10 92 476 hergestellt werden.
Das 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin (F= 129°C)
kann durch katalytische Hydrierung von 4-Hydroxyäthyicarbamoyl-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle
nach der britischen Patentschrift 9 32 487 -m hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 1. geht jedoch von 14,1 g j-,
3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g
4-( 1 -Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin,
13.5g Natriumbicarbonat und 160cm3 Dimethylformamid aus und erhält nach Chromatographie des Kondensationsprodukts an Kieselsäure, Elution mit in einem Aceton-Äthylacetat-Gemisch (1:1 Volumina), Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Acetonitril, 10,4 g 3-Me-
13.5g Natriumbicarbonat und 160cm3 Dimethylformamid aus und erhält nach Chromatographie des Kondensationsprodukts an Kieselsäure, Elution mit in einem Aceton-Äthylacetat-Gemisch (1:1 Volumina), Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Acetonitril, 10,4 g 3-Me-
thylsulfonyI-10-i3-[4-(l-methyl-2-hydroxyäthy!-carbamoyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
vom F = 166 5; bis 168° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-{l-MethyI-2-hydroxyäthyl-carbamoylj-piperidin
kann durch katalytische Hydrierung von 4-(l-MethyI-2-hydroxyäthylcarbamoyl)-pyridin
in Anwesenheit von Ruthenium- «i Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487
hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 21,2 g
3-MethylsuIfonyl-10-(3-ch!orpropyl)-phenothiazin,
12,0 g 4-(2-Hydroxy-1,1 -dimethyl-carbamoyl)-piperidin, 20,2 g Natriumbicarboiiäl und 240 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 21,4 g 3-MethylsulfonyI-IO-{3-[4-
12,0 g 4-(2-Hydroxy-1,1 -dimethyl-carbamoyl)-piperidin, 20,2 g Natriumbicarboiiäl und 240 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 21,4 g 3-MethylsulfonyI-IO-{3-[4-
(2-hydroxy-1,1 -dimethyläthyl-carbamoyO-piperidino]propyl}-phenothiazin
vom F = 176 bis 178° C.
Das4-(2-Hydroxy-l,l-Dimethyl-carbamoyl)-piperidin
(F= 148 bis 150° C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl-carbamoylj-pyridin
in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäß der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 14,1 g
3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin, 13,5 g Natriumbicarbonat
und 160 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 15,2 g 3-Methylsulfonyl-10-|3-[4-(2-hydroxy-
propyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl)-phenothiazin vom F= 161 bis 163°C.
Das 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin
(F= 132 bis 134°C) kann durch katalytische Hydrierung
von 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäß der britischen
Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 15,3 g
S-Dimethylsuit'amoyl-lO-p-chlorpropy^-phenothiazin,
7,5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin. 13,5 g Natriumbicarbonat und 160 cm3 Dimethylformamid aus
und erhält so 11,0 g 3-Dimethylsulfamoyl-IO-J3-[4-(2-hydroxypropyl-carbamoylj-piperidinoj-propyll-phenothiazin.
das bei etwa 85° C schmilzt.
Das S-Dimethylsulfamoyl-IO-p-chlorpropylJ-phenothiazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
30.6 g 3-Dimethylsulfamoyl-phenothiazin, 72,5 g
3-Chlor-l-brompropan, 11,2g pulverisiertes Kaliumhydroxyd
und 200 cm3 wasserfreies Aceton werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf
etwa 25°C wird das Gemisch über eine Glasfritte filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (47 g) wird in 250 cm3 Äthanol unter Rückfluß gelöst. Nach 4stündigem
Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 100 cm3 eiskaltem
Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet Man erhält 36 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin.
Das 3-Dimethylsulfamoyl-phenothiazin (F =175°C)
kann nach der britischen Patentschrift 8 13 025 hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 10,6 g 3-Methylsulfonyl- 10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 6,0 g
4-(2-Hydroxy-2-methylpropyl-cart>amoyl)-piperidin,
10,1 g Natriumbicarbonat und 120 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 9,4 g 3-Methylsulfonyl-10-{3-[4-
(2-hydroxy-2-methylpropyI-carbamoyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
vom F= 162 bis 164° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2-Methyl-2-hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin
kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Methyl-2-hydroxypropylcarbamoyl)-pyridin
in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487 unter
Verwendung von Wasser als Lösungsmittel bei der katalytischen Reduktion hergestellt werden.
in
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 8,85 g S-Dimethylsulfamoyl-lO-iB-chlorpropylJ-phenothiazin,
4,6g 4-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidin, 7,7 g Natriumbicarbonat und 85 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 4,6 g 3-DimethylsulfamoyllO-ß-^-^-hydroxy-l.l-dirnethyläthyl-carbarnoylJ-piperidino]-propyl}-phenothiazin vom F-152 bis 154" C.
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 15,3 g
a-Dimethylsulfamoyl-lO-p-chlorpropyO-phenothiazin,
7,5 g 4-(l-Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin, 13,5 g Natriumbicarbonat und 160 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 16,9 g 3-Dimethyisulfamoyl-lO-(3-[4-( 1 -methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-propylf-phenothiazin in Form eines Öls. Die obige Base
wird in 20 cm3 Äthanol gelöst und mit 7,0 g Oxalsäure in 2ö cm3 Äthanoi behandelt. Nach östündigem Rühren bei
20° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 30 cm3 Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck (0,05 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 15,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(lmethyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl)-
phenothiazin-oxalat vom F = 182 - 184° C.
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 11,5 g in
3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin,
5,9 g 4-(2-Hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperidin, 10,1g Natriumbicarbonat und 130 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 8,0 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperi- r>
dino]-propyl}-phenothiazin, das bei etwa 78° C schmilzt.
Beispiel 10
7,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phe- -to
nothiazin, 3,4 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin,
6,7 g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid werden 5 Stunden bei 110° C erhitzt. Nach
Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (9,1 g) in 40 cm3 Äthanol unter 4 >
Rückfluß gelöst und mit 1,58 g Oxalsäure in Lösung in 10 cm3 Äthanol unter Rückfluß behandelt Nach 20stündigem Abkühlen auf 4" C werden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 20 cm3 eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 8,4 g 3-Dimethylsulfamoyl- 10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazinoxalat, das bei etwa 164° C !schmilzt.
Beispiel 11
7,1 g S-Methylsulfonyl-tO-^chlorpropyty-phenothiazin, 3,72 g 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidin, 6,2 g Natriumbicarbonat und 100 cm3
Dimethylformamid werden 6 Stunden bei 110° C erhitzt
Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (7,6 g) in 130 cm3
1/lOn-Salzsäurelösung gelöst Nach Waschen der
wäßrigen Lösung mit 100 cm3 Methylenchlorid und Lyophilisation erhält man 7,1 g 3-MethylsulfonyI-lO-p-{4-[N-niethyl-N-(2-hydroxyäthyr)-carbamoyrj-piperidinoj-propyljj-phenothiazin-hydrochlorid.
Das 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von
4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-pyridin in
Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 7,75 g
3- Dimethylsulf amoyl-10-(3-chIorpropyl)-phenothiazin,
3,72 g 4-[N-Methyl-N*(2-hydroxyäthyl)*carbamoyl]-piperidin, 6,2 g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 5,35 g lyophilisiertes
3-Dimethylsulfamoyl-10J{3-{4-[N-methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidono(-propylK-phenothiazinhydrochlorid.
Die pharmezeutischen Zusammensetzungen, die die Produkte der allgemeinen Formel I und/oder deren
Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen wciicfcn Gegenstand ucF Erfindung däf.
Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden,
wenn sie als Wirksubstanz ein Produkt der allgemeinen Formel I enthalten, und sie können auf subkutanem oder
intramuskulärem Wege verabreicht werden, wenn sie ein Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R
einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, enthalten.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege kann man Tabletten, Pillen, Pulver oder
Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem
oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt.
Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie
beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen
als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder
Aromastoffe, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt
Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung der Produkte der allgemeinen Formel I können wäßrige oder nichtwäßrige sterile
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel,
Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch
Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen,
vorgenommen werden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des
Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen
Π 12
injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können. . .
sondere bei der Behandlung der verschiedenen Arten Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit
von Übelkeit und Erbrechen und Migränen brauchbar. einer Dosis von 10 mg Wirksubstanz der folgenden
Die anzuwendenden Dosen hängen von der ge- > Rezeptur her:
wünschten therapeutischen Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Bei einem Erwachsenen können sie im 3-Methylsulfonyl-10-{3-(4-hydroxyäihylallgemeinen zwischen 5 und 100 mg bei Verabreichung carbamoyl-piperidino)-propyl]-auf oralem oder rektalem Wege und zwischen 5 und phenothiazin 0,010 g
50 mg bei Verabreichung durch Injektion liegen. io Stärke 0,100 g
rung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen. Magnesiumstearat 0,005 g
Claims (1)
- Patentansprüche; 1, Phenothiazinderivate der aJJgemeinen Formel(CH2)J-NCON—B-OHt015
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7126709A FR2146150B1 (de) | 1971-07-21 | 1971-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2235998A1 DE2235998A1 (de) | 1973-02-01 |
DE2235998B2 true DE2235998B2 (de) | 1981-04-02 |
DE2235998C3 DE2235998C3 (de) | 1982-01-07 |
Family
ID=9080680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722235998 Expired DE2235998C3 (de) | 1971-07-21 | 1972-07-21 | Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5619349B1 (de) |
AR (2) | AR193118A1 (de) |
AT (1) | AT317234B (de) |
AU (1) | AU458571B2 (de) |
BE (1) | BE786583A (de) |
CH (1) | CH541578A (de) |
DE (1) | DE2235998C3 (de) |
ES (2) | ES405048A1 (de) |
FR (1) | FR2146150B1 (de) |
GB (1) | GB1333700A (de) |
NL (1) | NL7209698A (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014105655A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Neurogastrx, Inc. | Methods for treating gi tract disorders |
US9844554B2 (en) * | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL99690C (de) * | 1956-11-15 | |||
DE1092476B (de) * | 1958-04-24 | 1960-11-10 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten |
-
0
- BE BE786583D patent/BE786583A/xx unknown
-
1971
- 1971-07-21 FR FR7126709A patent/FR2146150B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-07-13 NL NL7209698A patent/NL7209698A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-07-19 GB GB3377372A patent/GB1333700A/en not_active Expired
- 1972-07-19 JP JP7243572A patent/JPS5619349B1/ja active Pending
- 1972-07-19 AU AU44741/72A patent/AU458571B2/en not_active Expired
- 1972-07-20 CH CH1085572A patent/CH541578A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-07-21 AR AR24320972A patent/AR193118A1/es active
- 1972-07-21 AT AT629772A patent/AT317234B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-21 ES ES405048A patent/ES405048A1/es not_active Expired
- 1972-07-21 DE DE19722235998 patent/DE2235998C3/de not_active Expired
- 1972-10-23 ES ES407867A patent/ES407867A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-01-15 AR AR24612373A patent/AR193181A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR193181A1 (es) | 1973-03-30 |
FR2146150B1 (de) | 1974-09-06 |
ES407867A1 (es) | 1975-11-16 |
GB1333700A (en) | 1973-10-10 |
DE2235998A1 (de) | 1973-02-01 |
AU458571B2 (en) | 1975-02-27 |
FR2146150A1 (de) | 1973-03-02 |
AT317234B (de) | 1974-08-26 |
AU4474172A (en) | 1974-01-24 |
CH541578A (fr) | 1973-09-15 |
AR193118A1 (es) | 1973-03-30 |
BE786583A (fr) | 1973-01-22 |
DE2235998C3 (de) | 1982-01-07 |
ES405048A1 (es) | 1975-07-16 |
NL7209698A (de) | 1973-01-23 |
JPS5619349B1 (de) | 1981-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3785312T2 (de) | Substituierte tetrahydropyridinoxime und ihre verwendung als cholinergische heilmittel. | |
DE1770565C3 (de) | S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung | |
DE3024305C2 (de) | ||
DE2141634C3 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE2112026C3 (de) | 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen | |
DE1695256C3 (de) | Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DD147537A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen | |
CH631164A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin. | |
DE2162011B2 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)- 1-isoindolinon- derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2235998C3 (de) | Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE2502504C3 (de) | Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2251559C2 (de) | 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2035573A1 (de) | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen | |
DE2406065C2 (de) | Neue Isoindolin-1-on-Derivate, deren Säureadditionssalze ihre Herstellung und die Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE2301069C2 (de) | Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3850222T2 (de) | 1,4-Disubstituierte-piperidinyl-Verbindungen. | |
DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE2513136C3 (de) | N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
DE1620746A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten | |
DE2257397C3 (de) | Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1620151B1 (de) | 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1645901C3 (de) | gamma-(4-Alkylp!peridino)-p-fluorbutyrophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1092476B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |