DE1770565C3 - S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung - Google Patents
S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese VerbindungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist 3-Oxo-4-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
der Formel I
s/ \
CH,
CH,
I " (D
CO
15
CH,- CO—NH2
20
sowie pharmazeutische Mittel mit Einfluß auf das CH
2 + X-CH2-COOCH3
'-' O
M-
(M)
(IM)
(M = Alkalimetall) (X = Halogenatom)
Verfahren A
Nach diesem ersten Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin, dessen
Alkalisalz (II) durch Kondensation mit «-Halogenessigsäuremethylester (III) in den entsprechenden Ester
(IV) überführt wird, der in «-Stellung durch den 4-(3-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazyl)-Rest substituiert ist
Die Verseifung des Esters (IV) führt zur entsprechenden Carbonsäure (V), deren Chlorid leicht mit Ammoniak
unter Bildung des Amids (I) reagiert.
CH2-COOCH3
OH" (IV)
OH" (IV)
CH2
a) SOCI2
b) NH3
CH2-CO-NH,
(I)
CH2-COOH
(V)
Die Kondensation des Alkalisalzes von 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
(II) und des «-Halogenesters (III) wird vorteilhaft in einem niederen Alkohol vorzugsweise
in tertiär-Butanol durchgeführt. Das Salz selbst wird in situ durch Zugabe von 3-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazin v-,
zu einer äquimolaren Lösung von Alkalialkoholat hergestellt, die durch Auflösen von einem Äquivalent
des entsprechenden Metalls in einem Überschuß des gewählten Alkohols erhalten wird. Die Umsetzung wird
durch Zugabe eines leichten Überschusses (etwa 10%) t>o
des «-Halogenesters und Erhitzen am Rückfluß unter Rühren durchgeführt, bis das ursprünglich alkalische
Reaktionsmedium neutral reagiert, was 2 bis 4 Stunden dauert.
Die Mineralsalze werden durch Filtration von der t»
noch heißen Lösung abgetrennt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, wird der
Ester (IV) durch Zugabe von Wasser ausgefällt. In gewissen Fällen kristallisiert das Produkt spontan; es
wird dann abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Meistens fällt es jedoch
in Form einer öligen oder halbkristallinen Masse an, die mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmitteis extrahiert
wird. Diese organische Lösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn der Ester (IV) nicht kristallin ist, kann er
gegebenenfalls unter starkem Vakuum destilliert werden oder ohne weitere Reinigung in die nächste
Verfahrensstufe eingesetzt werden.
Der Ester (III) kann eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung sein. Im Fall von «-Chlorester ist es
möglich, die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe einer geringen Menge Kaliumbromid oder Kaliumjodid
zum Reaktionsgemisch zu erhöhen. Man kann, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, ebensogut mit
einem Lösungsmittelgemisch arbeiten, das etwa 50%
Dimethylformamid enthält und gestattet, die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100 bis 110° C zu
erhöhen.
Die Carbonsäure (V) wird leicht in an sich bekannter Weise durch Verseifen des Esters (IV) mit Hilfe von
Alkalihydroxiden, vorzugsweise Kaliumhydroxid im wäßrig alkoholischen Medium, erhalten. Im allgemeinen
verläuft dieser Verfahrensschritt schnell (1 bis 2 Stunden) bei der Rückflußtemperatur von Äthanol, ι ο
Wenn die Verseifung beendet ist, wird das Lösungsmittel entfernt Der in Wasser gelöste Rückstand ergibt
nach dem Ansäuren mit einer starken Mineralsäure die entsprechende Carbonsäure V, die meist im festen
Zustand vorliegt Sie wird abgesaugt und aus einem üblichen Lösungsmittel umkristallisiert
Die Überführung der Säure (V) in das Amid (I) läßt sich bequem über das entsprechende Säurechlorid als
Zwischenprodukt durchführen, das leicht durch Einwirken eines leichten Oberschusses (1,10) von Thionylch.lorid
auf 1 Mol der Verbindung V in einem neutralen Lösungsmittel (Benzol, Chloroform, Toluol, etc.) erhalten
werden können. Falls erforderlich, verwendet man geringe Mengen katalytisch wirksamer Stoffe, wie
Pyridin oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei
60 bis 8O0C durchgeführt Wenn sie beendet ist, wird das
Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt
Das rohe Säurechlorid wird in einem neutralen, nicht polaren Lösungsmittel gelöst, wie in aromatischen
Kohlenwasserstoffen, Chloroform oder Methylenchlorid. Diese Lösung wird unter starkem Rühren und
Kühlung im Eisbad zu einem Überschuß (3 bis 5 Mol) Ammoniak gegeben, das ebenfalls in einem neutralen
Lösungsmittel gelöst ist, wie einem aromatischen
+ X--CH- CO— NH2
(Vl)
Kohlenwasserstoff, Chloroform oder Methylenchlorid.
Nach der Umsetzung wird die organische Lösung filtriert, um das ausgefällte Hydrochlorid des Amins
abzutrennen und dann nacheinander mit einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure (zur Entfernung
des überschüssigen Amins), einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxids (zur Entfernung der gegebenenfalls
entstandenen Säure V) und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
Es ist möglich, die sauren und basischen Wäschen durchzuführen, ohne das Hydrochlorid des Amins
abzufiltrieren.
Da man die Reaktion unter Verwendung einer flüchtigen, stark wasserlöslichen Base, wie Ammoniak,
durchführt, kann es vorteilhaft sein so zu arbeiten, daß man die organische Lösung des Säurechlorids zu einem
Überschuß des Amins in wäßriger Lösung gibt
In gewissen Fällen kann es möglich sein, daß das Amid (I) an der Grenzfläche Wasser/Lösungsmittel
ausfällt
In diesem Fall wird es abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
In manchen Fällen werden die Amide (I) nicht sofort in kristallisiertem Zustand erhalten. Sie werden dann
durch Destillation unter starkem Vakuum so weit gereinigt, daß die Kristallisation ermöglicht wird.
Verfahren B
Gemäß dem zweiten Verfahren wird durch Kondensation eines Alkalisalzes von 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxamin
(II) mit dem «-Halogenid (VI) direkt das entsprechende, in α-Stellung mit dem 3-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazylrest
substituierte Amin (I) erhalten.
(H)
(M = Alkalimetall) (X = Halogenatom)
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Reaktionsmedium durchgeführt, vorzugsweise
in tertiär-Butanol, in welchem, wie in Verfahren A das Alkalisalz (H) in situ hergestellt wird.
Man gibt zur Lösung dieses Salzes einen leichten Überschuß (10%) des Amids (VI). Die Reaktion, die
häufig bereits bei Raumtemperatur beginnt, wird unter Rühren bei der Rückflußtemperatur des verwendeten
Alkohols zu Ende geführt. Wenn die Reaktion beendet ist, was durch neutrale oder saure Reaktion des
ursprünglichen alkalischen Mediums zum Ausdruck gebracht wird, filtriert man die noch heiße Lösung, um
die ausgefällten Mineralsalze abzutrennen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der im allgemeinen kristalline Rückstand in Wasser
aufgenommen, abgesaugt und mit einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds gewaschen um nicht
umgesetztes 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin zu entfernen. Nach dem Trocknen wird das Amid (I) aus einem
geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Als Λ-Halogenamide können Chlor-, Brom-, oder
Jodverbindungen eingesetzt werden. Bei Verwendung
(D
CH2-CO-NH2
50
55 der Chlorderivate kann die Reaktion durch Zugabe einer geringen Menge von Kaliumbromid oder Kaliumiodid
zum Reaktionsgemisch katalysiert werden.
Man kann außerdem die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch erhöhen, daß man das Reaktionsgemisch durch
Zugabe eines gleichen Volumteils Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verdünnt. Man arbeitet dann bei
einer Temperatur zwischen etwa 80 und 100° C.
S-Oxo^-carboxamidomethyl^.S-dihydro-1,4-benzoxazin
60 CH,
CH,-CO —NH,
Verfahren B
Eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat, die aus 2,62 g
metallischem Kalium und 100 cm3 tertiärem Butylalkohol
erhalten wurde, wird heftig gerührt und der Lösung dann 10,1 g 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin zugegeben.
Nachdem 15 bis 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 6,5 g Chloracetamid zu
und erhitzt 4 Stunden lang am Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Stoffe durch Filtration
abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft Der Rückstand wird mit dem unlöslichen Anteil vereinigt
und das gesamte Produkt in 200 cm3 Wasser aufgenommen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 2 χ 50 cm3
NaOH gewaschen um nicht umgesetztes 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
zu entfernen, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet Die Ausbeute beträgt 10,54 g (763%). Nach der Reinigung durch
Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 7,42 g S-Oxo^-carboxamidomethyl-^-dihydro-1,4-benzoxazin
mit dem Schmelzpunkt 260° C.
Analyse fürCi
Berechnet: C 58,25, H 4,89, N 13,58%;
gefunden: C 58,32, H 4,97, N 13,53%.
gefunden: C 58,32, H 4,97, N 13,53%.
Die systematische pharmakologische Untersuchung
der erfindungsgemäßen Verbindung, die nachfolgend erläutert werden soll, bezieht sich auf die Wirksamkeit
dieser Verbindungen auf der Ebene des Zentralnervensystems.
Aus der AT-PS 1 31 610 ist bekannt, daß am Ringstickstoffatom substituierte 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-
benzoxazine wertvolle therapeutische Eigenschaften, z. B. analgetische oder krampflösende Wirkungen
besitzen.
In der obengenannten österreichischen Patentschrift wird ausdrücklich gesagt, daß 4-Alkylderivate nur ganz
scnwache analgetische Wirkungen aufweisen und die krampflösenden Wirkungen lediglich den 4-Araikylverbindungen
zu eigen sind. Das erfindungsgemäße Benzoxazin hat zwar eine gegenüber den bekannten
Verbindungen unterschiedliche !Constitution. Wenn man es jedoch mit den bekannten Verbindungen
vergleichen will, stellt man fest daß es eher den 4-Alkylderivaten als den 4-Aralkylverbindungen ähneil.
Es ist daher um so überraschender, daß die beanspruchte Verbindung eine hohe pharmakologische Wirksamkeit,
insbesondere starke antidepressive Wirkung aufweist
Antidepressive Aktivität
Prüfung eines Antagonismus gegenüber der Oberiidlähmung,
die bei der Maus durch Reserpin hervorgerufen wird.
Das zu prüfende Produkt wird auf intraperitonealem Weg eine Stunde vor der Einnahme von Reserpin
eingegeben (2 mg/kg I.P.) und die Oberlidlähniung 2 bis
4 Stunden nach der injcKtion von Reserpin alle 30
Minuten gemessen.
Antagonistische Wirksamkeit gegenüber Reserpin
S-Oxo^-carboxamidomethyl^-dihydro-1,4-benzoxazin
wirkt antagonistisch gegenüber den depressiven Wirkungen des Reserpins bei der Maus und kann als
Antidepressivum verwendet werden:
Verringerung der durch Reserpin hervorgerufenen Oberlidlähmung in %
Geprüfte Verbindung |
DL50 I.P. mg/kg |
P.O. mg/kg |
Dosis | Art der Ver abreichung |
Verrin gerung % |
Beispiel | 1000 | >1500 | 200 25 |
I.P. I.P. |
56 45 |
Versuchsbericht
Die wichtigsten handelsüblichen Antidepressiva können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die tricyclischen
Derivate vom Typ Imipramin und die Monaminoxidase-Inhibitoren. Erstere weisen als wichtigsten unerwünschten
Nebeneffekt eine anticholinergische Wirkung auf, die manchmal während der Behandlungen Nebenwirkungen
hervorruft. Die Nachteile der zweiten Verbindung, die auf ihrer Wirkweise beruhen, sind allgemein
bekannt.
3-Oxo-4-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin
mit Imipramin verglichen, und zwar auf folgenden Gebieten:
). Toxicität
2. antidepressive Wirkung
a) Gegenwirkung gegenüber durch Reserpin verursachte
palpebrule F1U)SiS (intraperetuneal und
oral bei Mäusen).
b) Antagonismus gegenüber durch Reserpin induzierte Hypothermie (intraperntoneal bei Mäusen).
3. Untersuchung der anticholinergischen Wirkungen
3. Untersuchung der anticholinergischen Wirkungen
Antagonismus gegenüber der akuten Toxicität von Eserin.
1. Toxicität
Die folgende Tabelle gibt die DLso-Werte von
Imipramin und dem Produkt des Beispiels bei Mäusen wieder.
Verbindung I.P. (mg/kg)
P.O. (mg/kg)
Imipramin
Beispiel
(crllndungsgemäß)
Beispiel
(crllndungsgemäß)
DL,,, ■■■■ 122 DL50 = 275
DL11 - größer als DLn - größer als
H)OO 1500
2. Antidepressive Wirkung
a) Antagonismus gegenüber durch Reserpin induzierter palpebraler Ptosis
Es wird wie in der Beschreibung gearbeitet. Die folgende Tabelle gibt die Vergleichswerte wieder:
Prozentverminderung der durch Reserpin induzierten Ptosis
Produkt | Dosis | DL50 von Bscrin | in mcg/kg |
(mg/kg) | nach der | ohne Vor | |
Behandlung | behand | ||
lung | |||
Beispiel | 50 | 466 | 486 |
(erfindungs | 100 | 494 | 480 |
gemäß) | |||
Imipramin | 25 | 675 (+46%) | 463 |
Produkt
Dosis
(mg/kg)
Verabreichung
%-Verminderung der Ptosis
Imipramin
(erfindungsgemäß)
Imipramin
Beispiel
(erfindungsgemäß)
(erfindungsgemäß)
200
100
200
I.P. LP. I.P.
P.O. P.O. P.O. P.O.
57 45 56
23 44 37 29
Angesichts der äußerst geringen Toxicität der erfindungsgemäßen Verbindung ist der therapeutische
Koeffizient höher als der des Imipramins.
b) Untersuchung des Antagonismus gegenüber der durch Reserpin induzierten Hypothermie
(bei Mäusen)
Die Verbindung und Imipramin wurden intraperitonere
2 Stunden vor dem auf dieselbe Weise in einer Dosis von 5 mg/kg verabreichen gegeben. Die rektale
Temperatur der Tiere wurde durch thermometrische Sonde 3 und 4'/2 Stunden nach der Gabe des Reserpine
gemessen. Die Ergebnisse, die in %-Inhibition der Hypothermie, bezogen auf den Anteil der Tiere, die nur
Reserpin erhalten haben, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Produkt
Dosis Verab- 3 h 4 h 30 min
reichung
(mg/kg) %-Inhibition der
Hypothermie
Beispiel | 25 | I.P. | 43 | 14 |
(erfindungsgemäß) | 200 | I.P. | 86 | 43 |
Imipramin | 25 | I.P. | 57 | 29 |
Auch bei diesem Versuch ist die erfindungsgemäße Verbindung dank ihrer sehr geringen Toxicität dem
Imipramin überlegen.
3. Untersuchung der anticholinergischen Wirkung
Bei Gruppen von 10 Mäusen bestimmt man gleichzeitig die akute Toxicität des intravenös gegebenen
Physostigmin-Salicylats (Exrin), bei Vergleichstieren und bei Tieren, die vorher (30 min) mit Imipraminchlorhydrat
oder mit der erfindungsgemäßen Verbindung intraperitonär behandelt wurden. In allen Fällen
wurden die DLso-Werte nach der Methode von Dragstedt und Lang berechnet
Aus diesem Versuch geht klar hervor, daß der
is DLso-Wert des Imipramins durch die Vorbehandlung mit Eserin um etwa 50% gesteigert wird. Unter
denselben experimentellen Bedingungen weist die erfindungsgemäße Verbindung bei 4fach höheren
Dosen keine anticholinergische Wirkung auf. Insgesamt geht aus den Ergebnissen hervor, daß die erfindungsgemäße
Verbindung eine wesentlich geringere Toxicität und einen wesentlichen höheren therapeutischen
Koeffizient als Imipramin besitzt und unter anderem auch keine anticholinergischen Eigenschaften aufweist.
Die Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf im Gewebe enthaltene Mono-aminooxydase
nach Ernst ing et al. (Med. exp. 1962, 7, 119 — 124) hat gezeigt, daß dieses Produkt keine
inhibitorische Wirkung auf das Enzym besitzt.
Die Durchbrechung der Katalepsie, die durch Reserpin induziert wird, wird nach neueren Erkenntnissen
nicht mehr als eigentlicher Leittest zur Bestimmung der thymoleptischen Aktivität benutzt Wie aus den
Literaturstellen Antidepressants, Stuart Fielding, 1975, S. 73 — 75 und Screening Methods in Pharmacology,
R.A. Turner, 1971, S. 209-215 hervorgeht, wird nach den Erkenntnissen moderner Autoren der
Antagonismus des Reserpine nur noch gegenüber Ptosis, Hypothermie oder Sedation geprüft
Zum Nachweis der anticholinergischen Wirkung des Physostigmins wurde gezeigt, daß Imipramin in einer
Dosis von 25 mg/kg den DLso-Wert des Eserins um 46% steigert (DL50 = 463 mcg/kg ohne Vorbehandlung;
675 mcg/kg nach Behandlung mit Imipramin). Eine Vergrößerung des DL50-Wertes des Eserins entspricht
einer Verminderung seiner Toxizität Das Imipramin erniedrigt demnach die Toxizität des Physostigmins und
hat einen ganz klären anticholinergischen Effekt, was
gewisse Nebenwirkungen erklärt, die bei seiner Anwendung beobachtet wurden.
Im Gegensatz hierzu verändert die erfindungsgernäße
Verbindung unter den gleichen experimentellen Bedingungen den DLso-Wert des Physostigmins nicht,
ebenso nicht bei Dosen von 100 mg/kg. Die Verbindung hat keine anticholinergische Wirkung, so daß seine
therapeutische Verwendung nicht mit Nebenwirkunger verbunden ist
Durch Reserpin bewirkter Ptosis-Antagonismus
Ergänzende Versuche unter den gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie vorher beschrieben wurden
zeigen, daß die Antireserpinwirkung des erfindungsge
mäßen Produkts sich effektiv mit der verabreichter Dosis vergrößert
3-Oxo-4-carboxamidomethy 1-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin
mg/kg P.O.
Reserpin
mg/kg I.P.
mg/kg I.P.
% Veränderung
der Ptosis
gegenüber Reserpin
der Ptosis
gegenüber Reserpin
-12
-56
-56
-73
Verstärkung des Amphetamins
Entsprechend den Forderungen der Frütungsstelie
wurde die Verstärkung der Amphetaminwirkung durch das erfindungsgemäße Produkt untersucht. Die Untersuchung
dieser Verstärkung wurde nach der gleichen Methode durchgeführt, wie beim Reserpin-Antogonismus
im antidepressiven Aktivitätstest (siehe Antidepressant, Stuart F i e 1 d i η g, 1975, S. 63 - 64). Es wurde
die Verstärkung durch das Produkt untersucht und die Ergebnisse mit Imipramin verglichen.
Experimentelle Ergebnisse
Versuch über die Motilität der Maus. Die Produkte wurden oral verabreicht. Eine Stunde vor Verabreichung
des Amphetamins in einer verstärkenden Dosis schwache Motilität (3,5 mg/kg I.P.). 30 min nach der
Injektion des Amphetamins wurde die Motilität der Mäuse während 25 min durch Aktimetrie gemessen. Die
Ergebnisse sind in Prozent der Änderung der Motilität angegeben, bezogen auf Versuchstiere, die lediglich
Exzipientien erhalten hatten.
Ergebnisse
Das erfindungsgemäße Produkt verstärkt in Dosen von 50 und 100 mg/kg die Wirkung des Amphetamins in
einer Weise, die vergleichbar ist mit Imipramin in Dosen von 25 bis 50 mg/kg (nachfolgende Tabelle). Die
erhaltenen Ergebnisse zeigen die thymoleptische Aktivität des Produktes.
Verstärkung des Amphetamins (Motilität der Maus)
Produkt | Dosis | Amphet- | % Ände |
amin | rung | ||
mg/kg | Dosis | gegen | |
P.O. | mg/kg | Kontroll | |
l.P. | versuch | ||
Exzipientien | 3,5 | + 24 | |
S-Oxo^-carboxamido- | 50 | 3,5 | + 67 |
methyl-2,3"dihydro- | 100 | 3,5 | + 91 |
1,4-benzoxazin | |||
Imipramin | 25 | 3,5 | + 62 |
Imipramin | 50 | 3,5 | + 102 |
Aus den Ergebnisssen der Versuche geht hervor, daß das erfindungsgemäße Produkt, verglichen mit Imipramin,
eine wesentlich schwächere Toxizität bei einer vergleichbaren antidepressiven Aktivität aufweist, woraus
sich ein wesentlich günstigerer therapeutischer Index ergibt. Andererseits besitzt es keine anticholinergischen
Eigenschaften (unerwünschte Nebenwirkungen).
Claims (2)
1. S-Oxo^-carboxamidomethyl^.S-dihydro-1,4-benzoxazin.
2. Pharmazeutisches Mittel mit Einfluß auf das Zentralnervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß
es als aktiven Bestandteil S-Oxo^-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
sowie pharmazeutisches Trägermaterial enthält
IO Zentralnervensystem, die diese Verbindung als aktiven
Bestandteil sowie pharmazeutisches Trägermaterial enthalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften auf. Sie wirkt
auf dem Niveau des Zentralnervensystems. Sie hat antidepressive und anticholinergische Wirksamkeit
Zur Herstellung des S-Oxo^-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazins
werden hauptsächlich zwei Verfahren verwendet
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US73422368A | 1968-06-04 | 1968-06-04 | |
CH828268A CH499534A (fr) | 1967-06-06 | 1968-06-05 | Procédé de préparation d'oxo-3a-carboxamidoalcoyl-4 dihydro-2,3 benzoxazines-1,4 |
US7528170A | 1970-09-24 | 1970-09-24 | |
US269340A US3879522A (en) | 1967-06-06 | 1972-07-06 | New 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines in compositions effecting the central nervous system |
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DE1770565A1 DE1770565A1 (de) | 1972-03-09 |
DE1770565B2 DE1770565B2 (de) | 1979-02-22 |
DE1770565C3 true DE1770565C3 (de) | 1979-10-18 |
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ID=27509330
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1770565A Expired DE1770565C3 (de) | 1967-06-06 | 1968-06-05 | S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung |
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FR (2) | FR7697M (de) |
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