DE1770565B2 - S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung - Google Patents

S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung

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Description

Gegenstand der Erfindung ist 3-Oxo-4-carboxamidomethyl-23-dihydro-i,4-benzoxazin der Formel I
CH2
CO
(D
CH2-CO-NH2 sowie pharmazeutische Mittel mit Einfluß auf das
/Vox
CiHl + X-CH2-COOCH3
(III)
Verfahren A
15 Nach diesem ersten Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff 3-Oxo-23-dihydro-l,4-benzoxazin, dessen Alkalisalz (II) durch Kondensation mit x-Halogenessigsäuremethylester (III) in den entsprechenden Ester 2(i (IV) überführt wird, der in «-Stellung durch den 4-(3-Oxo-23-dihydrobenzoxazyl)-Rest substituiert ist Die Verseifung des Esters (IV) iühri zur entsprechenden Carbonsäure (V), deren Chlorid leicht mit Ammoniak unter Bildung des Amids (I) reagiert
CH2-COOCH3
OH" (IV)
(M = Alkalimetall) (X = Halogenatom)
CH,
a) SOCl2
b) NH3
CH7CO-NH,
(I)
CH2
CH2-COOH
(V)
Die Kondensation des Alkalisalzes von 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin (II) und des nc-Halogenesters (III) wird vorteilhaft in einem niederen Alkohol vorzugsweise :.i tertiär-Butanol durchgeführt. Das Salz selbst wird in situ durch Zugabe von 3-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazin zu einer äquimolaren Lösung von Alkalialkoholat hergestellt, die durch Auflösen von einem Äquivalent des entsprechenden Metalls in einem Überschuß des gewählten Alkohols erhalten wird. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines leichten Überschusses (etwa 10%) des α-Halogenesters und Erhitzen am Rückfluß unter Rühren durchgeführt, bis das ursprünglich alkalische Reaktionsmedium neutral reagiert, was 2 bis 4 Stunden dauert.
Die Mineralsalze werden durch Filtration von der noch heißen Lösung abgetrennt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, wird der Kster (IV) durch Zugabe von Wasser ausgefällt. In gewissen Fällen kristallisiert das Produkt spontan; es vird dann abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Meistens fällt es jedoch in Form einer öligen oder halbkristallinen Masse an, die mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels extrahiert wird. Diese organische Lösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn der Ester (IV) nicht kristallin ist, kann er gegebenenfalls unter starkem Vakuum destilliert werden oder ohne weitere Reinigung in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt werden.
Der Ester (III) kann eine Chlor-, Brom- oder jodverbindung sein. Im Fall von Λ-Chlorester ist es möglich, die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe einer geringen Menge Kaliumbromid oder Kaliumjodid zum Reaktionsgemisch zu erhöhen. Man kann, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, ebensogut mit
einem Lösungsmittelgemisch arbeiten, das etwa 50% Dimethylformamid enthält und gestattet, die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100 bis 1100C zu erhöhen.
Die Carbonsäure (V) wird leicht in an sich bekannter Weise durch Verseifen des Esters (IV) mit Hilfe von Alkalihydroxiden, vorzugsweise Kaliumhydroxid im wäßrig alkoholischen Medium, erhalten. Im allgemeinen verläuft dieser Verfahrensschritt schnell (1 bis 2 Stunden) bei der Rückflußtemperatur von ÄthanoL ι ο Wenn die Verseifung beendet ist, wird das Lösungsmittel entfernt Der in Wasser gelöste Rückstand ergibt nach dem Ansäuren mit einer starken Mineralsäure die entsprechende Carbonsäure V, die meist im festen Zustand vorliegt Sie wird abgesaugt und aus einem ι s üblichen Lösungsmittel umkristallisiert
Die Oberführung der Säure (V) in das Amid (I) läßt sich bequem über das entsprechende Säurechlorid als Zwischenprodukt durchführen, das leicht durch Einwirken eines leichten Überschusses (1,10) von Thionylchlorid auf 1 Mol «ler Verbindung V in einem neutralen Lösungsmittel (Benzol, Chloroform, Toluol, etc.) erhalten werden können. Falls erforderlich, verwendet man geringe Mengen katalytisch wirksamer Stoffe, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei 60 bis 8O0C durchgeführt Wenn sie beendet ist, wird das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt
Das rohe Säurechlorid wird in einem neutralen, nicht polaren Lösungsmittel gelöst, wie in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Chloroform oder Methylenchlorid. Diese Lösung wird unter starkem Rühren und Kühlung im Eisbad zu einem Überschuß (3 bis 5 Mol) Ammoniak gegeben, das ebenfa'.iS in einem neutralen Lösungsmittel gelöst ist, w:.e einem aromatischen η
+ X—CH-CO—NH,
(VI)
Kohlenwasserstoff, Chloroform oder Methylenchlorid.
Nach der Umsetzung wird die organische Lösung filtriert, um das ausgefällte Hydrochlorid des Amins abzutrennen und dann nacheinander mit einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure (zur Entfernung des überschüssigen Amins), einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxids (zur Entfernung der gegebenenfalls entstandenen Säure V) und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aut- einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
Es ist möglich, die sauren und basischen Wäschen durchzuführen, ohne das Hydrochlorid des Amins abzufiltrieren.
Da man die Reaktion unter Verwendung einer füchtigen, stark wasserlöslichen Base, wie Ammoniak, durchführt, kann es vorteilhaft sein so zu arbeiten, daß man die organische Lösung des Säurechlorids zu einem Überschuß des Amins in wäßriger Lösung gibt
In gewissen Fällen kann es möglich sein, daß das Amid (I) an der Grenzfläche Wasser/Lösungsmittel ausfällt.
In diesem Fall wird es abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
In manchen Fällen werden die Amide (I) nicht sofort in kristallisiertem Zustand erhalten. Sie werden dann durch Destillation unter starkem Vakuum so weit gereinigt, daß die Krstallisation ermöglicht wird.
Verfahren B
Gemäß dem zweiten Verfahren wird durch Kondensation eines Alkalisalzes von 3-Oxo-2r3-dihydro-l,4-benzoxamin (H) mit dem «-Halogenid (VI) direkt das entsprechende, in «-Stellung mit dem 3-Oxo-23-dihydro-benzoxazylrest substituierte Amin (I) erhalten.
(H)
(M = Alkalimetall) (X = Halogenatom)
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Reaktionsmedium durchgeführt, vorzugsweise in tertiär-Butanol, in welchem, wie in Verfahren A das Alkalisalz (II) in situ hergestellt wird.
Man gibt zur Lösung dieses Salzes einen leichten Überschuß (10%) des Amids (VI). Die Reaktion, die häufig bereits bei Raumtemperatur beginnt, wird unter Rühren bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols zu Ende geführt. Wenn die Reaktion beendet ist, was durch neutrale oder saure Reaktion des ursprünglichen alkalischen Mediums zum Ausdruck gebracht wird, filtriert man die noch heiße Lösung, um die ausgefällten Mineralsalze abzutrennen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der im allgemeinen kristalline Rückwand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und mit einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds gewaschen um nicht umgesetztes 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin zu entfernen. Nach dem Trocknen wird das Amid (I) aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Als «-Halogenamide können Chlor-, Brom-, oder Jodverbindungen eingesetzt werden. Bei Verwendung
CH2-CO-NH2
(I)
der Chlorderivate kann die Reaktion durch Zugabe einer geringen Menge von Kaliumbromid oder Kaliumiodid zum Reaktionsgemisch katalysiert werden.
Man kann außerdem die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch erhöhen, daß man das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines gleichen Volumteils Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verdünnt. Man arbeitet dann bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 1000C.
Beispiel
3-Oxo-4-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin
CH2
CII, (O NH.,
Verfahren B
Eine Lösung von Kaliumtertiärbutylat, die aus 2,62 g metallischem Kalium und 100 cm3 tertiärem Butylalkohol erhalten wurde, wird heftig gerührt und der Lösung dann 10,1 g 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin zugegeben. Nachdem 15 bis 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 6,5 g Chloracetamid zu und erhitzt 4 Stunden lang am Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Stoffe durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft Der Rückstand wird mit dem unlöslichen Anteil vereinigt und das gesamte Produkt in 200 cm3 Wasser aufgenommen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 2 κ 50 cm3 NaOH gewaschen um nicht umgesetztes 3-Oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin zu entfernen, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet Die Ausbeute beträgt 10.54 g (763%). Nach der Reinigung durch Umkristalüsation aus Dimethylformamid erhält man 7,42 g S-Oxo^-carboxamidomethyl^-dihydro-i/tbenzoxazin mit dem Schmelzpunkt 2600C.
Analyse für C10H10N2O3:
Berechnet: C 58,25, H 4,89, N 13,58%; gefunden: C 58,32, H 4,97, N 13,53%.
Die systematische pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung, die nachfolgend erläutert werden soll, bezieht sich auf die Wirksamkeit dieser Verbindungen auf der Ebene des Zentralnervensystems.
Aus der AT-PS 1 31 610 ist bekannt, daß am Ringstickstoffatom substituierte 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazine wertvolle therapeutische Eigenschaften, z. B, analgetische oder krampflösende Wirkungen besitzen.
In der obengenannten österreichischen Patentschrift wird ausdrücklich gesagt, daß 4-Alkylderivate nur ganz schwache analgetische Wirkungen aufweisen und die krampflösenden Wirkungen lediglich den 4-Aralkylverbindungen zu eigen sind. Das erfindungsgemäße Benzoxazin hat zwar eine gegenüber den bekannten Verbindungen unterschiedliche Konstitutioa Wenn man es jedoch mit den bekannten Verbindungen vergleichen will, stellt man fest, daß es eher den 4-Alkylderivaten als den 4-Aralkylverbindungen ähnelt Es ist daher um so überraschender, daß die beanspruchte Verbindung eine hohe pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere starke antidepressive Wirkung aufweist
Antidepressive Aktivität
Prüfung eines Antagonismus g^,enüber der Oberlidiähmung, die bei der Maus durch Res-rpin hervorgerufen wird.
Das zu prüfende Produkt wird auf intraperitonealem Weg eine Stunde vor der Einnahme von Reserpin eingegeben (2 mg/kg I.P.) und die Oberlidlähmung 2 bis 4 Stunden nach der Injektion von Reserpin alle 30 Minuten gemessen.
Antagonistische Wirksamkeit gegenüber Reserpin
S-Oxo^-carboxamidomethyl-^-dihydro-1,4-benzoxazin wirkt antagonistisch gegenüber den depressiven Wirkungen des Reserpins bei der Maus und kann als Antidepressivum verwendet werden:
Tabelle 1
Verringerung der durch Reserpin hervorgerufenen Oberlidlähmung in %
Geprüfte
Verbindung		 DL50
I.P.
mg/kg		 P.O.
mg/kg		 Dosis Art der Ver
abreichung		 Verrin
gerung
%
Beispiel 1000 >1500 200
25		 I.P.
I.P.		 56
45
Vjrsuchsbericht
Die wichtigsten handelsüblichen Antidepressiva können in zwei Gruppen eingeteilt werden: die Acyclischen Derivate vom Typ Imipramin und die Monaminoxidase-Inhibitoren. Errtere weisen als wichtigsten unerwünschten Nebeneffekt eine anticholinergische Wirkung auf, die manchmal während der Behandlungen Nebenwirkungen hervorruft. Die Nachteile der zweiten Verbindung, die auf ihrer Wirkweise beruhen, sind allgemein bekannt.
3-Oxo-4-carboxamidomethy|-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin mit Imipramin verglichen, und zwar auf folgenden Gebieten:
1. Toxicität
2. antidepressive Wirkung
a) Gegenwirkung gegenüber durch Reserpin verursachte palpebrale Ptosis (intraperetuneal und oral bei Mäusen).
b) Antagonismus gegenüber durch Reserpin induzierte Hypothermie (intraperntoneal bei Mäusen).
3. Untersuchung der anticholinergischen Wirkungen Antagonismus gegenüber der akuten Toxicität von Eserin.
1. Toxicität
Die folgende Tabelle gibt die DLso-Werte von Imipramin und dem Produkt des Beispiels bei Mäusen wieder.
Verbindung I.P. (mg/kg)
I'.O. (mg/kg)
LiL51, - 122
DL50 = 275
h- Imipramin ^l5,, - \ci l^so
Beispiel DL0 = größer als DL0 = größer als (crfindungs- 1000 1500
gemäß)
2. Antidepressive Wirkung
a) Antagonismus gegenüber durch Reserpin
induzierter palpebraler Ptosis
Es wird wie in der Beschreibung gearbeitet. Die folgende Tabelle gibt die Vergleichswerte wieder:
Prozentverminderung der durch Reserpin induzierten Ptosis
17 70 565 Dosis 8 in mcg/kg
Produkt (mg/kg) I)L^Ii von f'scrin ohne Vor
behand
lung
t. Die . 50
100
25		 nach der
Hchii milling		 486
480
463
•ierlen
in		 Beispiel
(erfind u ngs-
gemäß)
Imipramin		 466
494
675 ( + 46%)
Produkt
Imipramin
Beispiel
(erfindungsgemiil.l)
Imipramin
Beispiel
(erllndungsgcmiil.il
Dosis Vorab- %-Vermin-
reichung dcrung
(πιμ/kyI der Ptosis
20(1
100
200
IP. 57
IP. 45
IP. 56
PO 23
P.O. 44
P.O. 37
P.O. 29
Angesichts der äußerst geringen Toxicitäl der erfindungsgemäßen Verbindung ist der therapeutische Koeffizient höher als der des Imipramins.
b) Untersuchung des Antagonismus gegenüber
der durch Reserpin induzierten Hypothermie
(bei Mäusen)
Die Verbindung und Imipramin wurden intraperitonäre 2 Stunden vor dem auf dieselbe Weise in einer Dosis von 5 mg/kg verabreichen gegeben. Die rektale Temperatur der Tiere wurde durch thermometrische Sonde 3 und 4! ·■'.- Stunden nach der Gabe des Reserpins gemessen. Die Ergebnisse, die in %-lnhibition der Hypothermie, bezogen auf den Anteil der Tiere, die nur Reserpin erhalten haben, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Produkt
fJ-i^is \ :r.ih- 3 h 4h 30min
:·-·!!_ hung
' mir/» μ ι -Inhibition der
Hypothermie
Beispiel j: IP. 43 14
lerfindungsgemalii 200 IP. 86 43
Imipramin 25 I.P. 57 29
Auch bei diesem Versuch ist die erfindungsgemäße Verbindung dank ihrer sehr geringen Toxicität dem imipramin überlegen.
3. Untersuchung der anticholinergischen Wirkung
Bei Gruppen von 10 Mäusen bestimmt man gleichzeitig die akute Toxicitäi des intravenös gegebenen Physostigmin-Salicyiats (Exrin), bei Vergleichstieren und bei Tieren, die vorher {30 min) mit Imipraminchlorhydrat oder mit der erfindungsgemäßen Verbindung intraperitoriär behandelt wurden. In aüen Fäüen wurden die DL«-Werte nach der Methode von Dragstedt und Lang berechnet.
Aus diesem Versuch geht klar hervor, daß der DLso-Wert des Imipramins durch die Vorbehandlung mit Eserin um etwa 50% gesteigert wird. Unter denselben experimentellen Bedingungen weist die erfindungsgemäße Verbindung bei 4fach höheren Dosen keine sntichohner^sche Wirkun17 2üf. !π5σ£52!Τ!ΐ geht aus den Ergebnissen hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich geringere Toxicität und einen wesentlichen höheren therapeutischen Koeffizient als Imipramin besitzt und unter anderem auch keine anticholinergischen Eigenschaften aufweist.
Die Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf im Gewebe enthaltene Mono-aminooxydase nach Ernst ing et al. (Mcd. cxp. 1962, 7, 119—124* hat gezeigt, daß dieses Produkt keine inhibitorische Wirkung auf das Enzym besitzt.
Die Durchbrechung der Katalepsie, die durch Reserpin induziert wird, wird nach neueren Erkenntnissen nicht mehr als eigentlicher Leit'est zur Bestimmung der thymoleptischen Aktivität benutzt. Wie aus den Literaturstellen Antidepressants, Stuart Fielding. 1975, S. 73 — 75 und Screening Methods in Pharmacology, R.A. Turner, 1971, S. 209-215 hervorgeht, wird nach den Erkenntnissen moderner Autoren der Antagonismus des Reserpins nur noch gegenüber Ptosis. Hypothermie oder Sedation geprüft.
Zum Nachweis der anticholinergischen Wirkung des Physostigmins wurde gezeigt, daß Imipramin in einer Dosis von 25 mg/kg den DLso-Wert des Eserins um 46% steigert (DL50 = 463 mcg/kg ohne Vorbehandlung; 675 mcg/kg nach Behandlung mit Imipramin). Eine Vergrößerung des DL50-Wertes des Eserins entspricht einer Verminderung seiner Toxizität Das Imipramin erniedrigt demnach die Toxizität des Physostigmins und hat einen ganz klaren anticholinergischen Effekt, was gewisse Nebenwirkungen erklärt, die bei seiner Anwendung beobachtet wurden.
Im Gegensatz hierzu verändert die erfindungsger i ße Verbindung unter den gleichen experimentellen Bedingungen den DLso-Wert des Physostigmins nicht, ebenso eicht bei Dosen von 100 mg/kg. Die Verbindung hat keine anticholinergische Wirkung, so daß seine therapeutische Verwendung nicht mit Nebenwirkungen verbunden ist
Durch Reserpin bewirkter Ptosis-Antagonismus
Ergänzende Versuche unter den gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie vorher beschrieben wurden, zeigen, daß die Antireserpirswirkung des erfindungsge- mäßen Produkts sich effektiv mit der verabreichten Dosis vergrößert
Beispiel
3-Oxo-4-carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Dosis
mg/kg P.O.
Reserpin
mg/kg I.P.
% Veränderung
der Ptosis
gegenüber Reserpin
-12
-56
-73
Verstärkung des Amphetamins
Entsprechend den Forderungen der Prüfungsstelle wurde die Verstärkung der Amphetaminwirkung durch das erfindungsgemäße Produkt untersucht. Die Untersuchung dieser Verstärkung wurde nach der gleichen Methode durchgeführt, wie beim Reserpin-Antogonismus im antidepressiven Aktivitätstest (siehe Antidepressant, Stuart Fielding, !975, S. 63-64). Es wurde die Verstärkung durch das Produkt untersucht und die Ergebnisse mit Imipramin verglichen.
Experimentelle Ergebnisse
Versuch über die Motiütät der Maus. Die Produkte wurden oral verabreicht. Eine Stunde vor Verabreichung des Amphetamins in einer verstärkenden Dosis schwache Motilität (3,5 mg/kg IP.). 30 min nach der Injektion des Amphetamins wurde die Motilität der Mäu?? während 25 min durch Aktimetrie gemessen. Die Ergebnisse sind in Prozent der Änderung der Motilität angegeben, bezogen auf Versuchstiere, die lediglich Exzipientien erhalten hatten.
Ergebnisse
Das erfindungsgemäße Produkt verstärkt in Dosen von 50 und 100 mg/kg die Wirkung des Amphetamins in einer Weise, die vergleichbar ist mit Imipramin in Dosen von 25 bis 50 mg/kg (nachfolgende Tabelle). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen die thymoleptische Aktivität des Produktes.
Verstärkung des Amphetamins (Motilität der Maus)
Produkt Dosis Amphet- % Ände
amin rung
mg/kg Dosis gegen
P.O. mg/kg Kontroll-
I. P. vcrsuch
3 5 + 2'!
.l-Oxo^-carboxamido- 50 + 67
methyl-2,3-dihydro- 100 3,5 + 91
1,4-benzoxazin
Imipramin 25 3,5 + 62
Imipramin 50 3,5 + 102
Aus den Ergebnisssen der Versuche geht hervor, daß das erfindungsgemäße Produkt, verglichen mit Imipramin, eine wesentlich schwächere Toxizität bei einer vergleichbaren antidepressiven Aktivität aufweist, woraus sich ein wesentlich günstigerer therapeutischer Index ergibt. Andererseits besitzt es keine anticholinergischen Eigenschaften (unerwünschte Nebenwirkungen).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. a-Oxo^-carboxamidomethyl-^-dihydro-1,4-benzoxazin.
2. Pharmazeutisches Mittel mit Einfluß auf das Zentralnervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil S-Oxo-^carboxamidomethyl-^-dihydro-l.^benzoxazin sowie pharmazeutisches Trägermaterial enthält
10 Zentralnervensystem, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil sowie pharmazeutisches Trägermaterial enthalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften auf. Sie wirkt auf dem Niveau des Zentralnervensystems. Sie hat antidepressive und anticholinergische Wirksamkeit
Zur Herstellung des S-Oxo-^carboxamidomethyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazins werden hauptsächlich zwei Verfahren verwendet
DE1770565A 1967-06-06 1968-06-05 S-Oxo^-carboxamidomethyl^dihydro-l,4-benzoxazin und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindung Expired DE1770565C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB25999/67A GB1173942A (en) 1967-06-06 1967-06-06 New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines
US73422368A 1968-06-04 1968-06-04
CH828268A CH499534A (fr) 1967-06-06 1968-06-05 Procédé de préparation d'oxo-3a-carboxamidoalcoyl-4 dihydro-2,3 benzoxazines-1,4
US7528170A 1970-09-24 1970-09-24
US269340A US3879522A (en) 1967-06-06 1972-07-06 New 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines in compositions effecting the central nervous system

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1770565A1 DE1770565A1 (de) 1972-03-09
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755327A (en) * 1967-06-05 1973-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 1(homo)piperazinyl carbonyl alkyl 2(3h) benzimidozalinones and 2(3h) benzothiozolinone
GB1285711A (en) * 1968-11-08 1972-08-16 Bellon Labor Sa Roger New benzoxazine derivatives
JPS5542995B2 (de) * 1972-02-24 1980-11-04
US3868454A (en) * 1972-08-14 1975-02-25 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid derivatives
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
FR2564463B1 (fr) * 1984-05-18 1986-11-14 Carpibem Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
IE58312B1 (en) * 1984-05-18 1993-09-08 Union Pharma Scient Appl Heterocyclic derivatives, processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors
US4686234A (en) * 1985-11-27 1987-08-11 Syntex (U.S.A) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis
US4725622A (en) * 1986-01-23 1988-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
AU602641B2 (en) * 1986-04-17 1990-10-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5177072A (en) * 1987-01-30 1993-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives
EP0290863A3 (en) * 1987-05-09 1989-03-15 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Benzoxazine derivative, process and intermediates for its preparation and its use as herbicide
TW224941B (de) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5420126A (en) * 1989-11-08 1995-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5496815A (en) * 1990-02-08 1996-03-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
CA2035147A1 (en) * 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
FR2801885B1 (fr) * 1999-12-06 2002-01-11 Adir Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6471980B2 (en) 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US7077859B2 (en) 2000-12-22 2006-07-18 Avantec Vascular Corporation Apparatus and methods for variably controlled substance delivery from implanted prostheses
US7083642B2 (en) 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US20070032483A1 (en) * 2003-09-11 2007-02-08 Julia Greil Process for the production of mycophenolate mofetil
CN101836993B (zh) 2010-05-20 2011-06-22 山东大学 2，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1，4]-苯并噁嗪在制备诱导胚胎干细胞向血管内皮细胞分化药物中的应用
EP3091984B1 (de) 2014-01-09 2020-04-22 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Substituiertes benzoxazin und verwandte verbindungen
GB2568549A (en) * 2017-11-21 2019-05-22 Univ Leicester New compounds and uses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850495A (en) * 1957-11-12 1958-09-02 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2-oxo-2h-1, 4-benzoxazine-4-acetic acids
FR1307154A (fr) * 1960-12-01 1962-10-19 Geigy Ag J R Antiseptique à base de dérivés de la benzoxazine

Also Published As

Publication number Publication date
US3705894A (en) 1972-12-12
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