DE2230393C3 - 1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH>chinazolinon - Google Patents

1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH>chinazolinon

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DE2230393C3
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Description

mono-oder-dicarbonsäure umsetzt, oder
b) das 2-N-Isopropylamino-4-methyl-4'-f^uorbenzophenon der Formel III
(III)
mit Harnstoff cyclisiert.
Als Ammoniumsalze für das Verfahren a) eignen sich beispielsweise Ammoniumformiat, Ammoniumacetat, Ammoniumoxalat oder Ammoniumsuccinat. Der Substituent R ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise 70—180°C, vorzugsweise 110-140°C, und wahlweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines nicht polaren oder polaren Lösungsmittels, wie Äthanol, Äthylenglykolmethylester, Diäthylenglykoldimethylester, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, oder eine niedere Carbonsäure, wie Essigsäure. Das Molverhältnis des Ammoniumsalzes zu
bo der Verbindung der Formel II wird vorzugsweise so eingestellt, daß sich 1 bis 15 Mol Äquivalente Ammoniumionen pro Mol an Verbindung der Formel II ergeben. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 5 und 120 Stunden liegen. Das erhaltene
h"> Reaktionsgsmisch kann schwankende Mengen der 3,4-Dihydro-Verbindung enthalten, welche der Verbindung der Formel I entspricht. Es zeigte sich, daß man bei Verwendung von Ammoniumacetat in Abwesenheit
eines zusätzlichen Lösungsmittels geringere Mengen der 3,4-Dibydro-Verbindung enthält Andererseits gelangt man zu höheren Mengen davon, wenn das Verfahren unter Verwendung von Ammoniumformiat und in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel 5 durchgeführt wird. Die entsprechende 3,4-Dihydro-Verbindung kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Wahlweise läßt sich eine solche Verbindung jedoch in an sich bekannter Weise zu der Verbindung der Formel I oxydieren, beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumpermanganat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 8O0C.
Das Verfahren b) ist wie a) eine an sich bekannte Verfahrensweise und kann beispielsweise analog zur japanischen Patentschrift 3097/67 durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise arbeitet man dabei bei Temperaturen zwischen 140 und 2200C, vorzugsweise 180 und 2100C, sowie in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel.
Wahlweise und vorzugsweise wird das Verfahren jedoch in Gegenwart einer Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen und unter Verwendung von zumindest 3MoI Harnstoff pro Mol an Verbindung der Formel III durchgeführt Das Molverhältnis von Harnstoff zu der Verbindung der Formel III beträgt zweckmäßigerweise 3:1 bis 20 :1, vorzugsweise 4 :1 bis 15:1, und insbesondere 5:1 bis 10:1. Zweckmäßigerweise verwendet man Essigsäure oder Propionsäure, vorzugsweise Eisessig, und zumindest 2 Mol, vorzugsweise 4 bis 12 Mol, an Säure pro Mol Harnstoff. Auf diese Weise läßt sich das Verfahren besonders gut durchführen bei Temperaturen zwischen 80 und 160° C, vorzugsweise 100 und 1300C, und insbesondere bei Rückflußtemperatur. Andere Reagenzien, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, können dem Reaktionsgemisch ebenfalls zweckmäßigerweise zugesetzt werden. Die Umsetzung wird am besten so lange fortgeführt bis die Gesamtmenge an Verbindungen der Formel III verbraucht ist, was sich beispielsweise dünnschichtchromatographisch ermitteln läßt. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 20 Stunden liegen.
Die erhaltene Verbindung der Forme! I läßt sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der bereits genannten Formel III mit einem Alkylchlorformiat oder
Tabelle A
einem Alkylbromformiat in welchem das Alkyl I —4 Kohlenstoffatome aufweist umsetzt
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 30 und 1800C, vorzugsweise 50 und 1000C, wöbe: man vorzugsweise ein Alkylchlorformiat verwendet Das' Chlor- bzw. Bromformiat wird zweckmäßigerweise in ziemlichem Überschuß eingesetzt um so gleichzeitig ein Reaktionsmedium zu schaffen. Es können jedoch auch übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionszeit kann schwanken, und sie beträgt beispielsweise 0,5 bis 10 Stunden.
Die Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Das Ausgangsprodukt der Formel III kann ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch TosyUerung, Isopropylierung und Detosylierung von 2-Air.inobenzophenon.
Die Verbindung der Formel I stellt ein Heilmittel dar. Sie wirkt insbesondere entzündungshemmend sowie analgetisch, so daß sie als entzündungshemmendes Mittel und Analgetikum eingesetzt werden kann. Eine geeignete tägliche Dosis liegt beispielsweise zwischen 40 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 10 und 1000 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I kann mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder Zusatzstoffen vermischt und beispielsweise in Form von Kapseln verabreicht werden.
Im Vergleich zu bekannten l-Alkyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinonen, vergleiche z. B. DT-OS 18 05 501, ist die Verbindung der Formel I ein wirksames entzündungshemmendes Mittel.
In der nachfolgenden Tabelle A sind Werte für die entzündungshemmende Wirkung, die sich am Carrageeninduzierten Oedem der Ratte nachweisen läßt, der unter den Schutzumfang der DT-OS 18 05 501 fallenden Verbindungen angegeben. Die Wirkung wird folgenderweise bestimmt:
Eine Stunde vor der Carrageen-Verabreichung wird die Testverbindung an Ratten oral gegeben. Das Oedem wird drei Stunden nach der Carrageen-Verabreichung gemessen (Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 [1962]). Die Resultate dieses Tests sind nachfolgend als ED50 oder als eine prozentsatzweise Hemmung für eine bestimmte Dosis angegeben:
r r
V		 C=O Y Z ED50 mg/kg (IV) LD50
χ~τ
ν 		I
N
/		 i-propyl
i-propyl		 H
o-CI		 23
32% Hemmung bei
100 mg/kg		 150 I.P.Maus
j— z
Verb, der
Formel IV		 X
I
2		 6-Ci
6-CI
Fortsetzung
Verb, der
Formel IV
I mg/kg
LD50
3 6-Cl i-propyl o-CH3 75 930 P.O.Ratte
4 7-CH3 i-propyl m-Cl 39% Hemmung bei 780± 100 P.O.Maus
100 mg/kg 790±94 P.O.Ratte
5 7-CH3 i-propyl P-OCH3 25
6 7-CH3 i-prooyl P-CH3 ßAS
7 7-CH3 i-propyl H 2-10
8 7-CH3 i-propyl P-F 6-16
(erfindungsgem.
Verbind.
Obwohl die Verbindung 7 sich bei Tieren in ihrer Wirkung als kräftig erweist, entfaltet sie nicht die erwartete Aktivität bei Menschen. Der unerwartete Aktivitätsverlust bei Menschen wird dadurch erklärt, daß die Metabolisierung rasch eintritt Es entstehen dabei Metaboliten, die eine geringere Aktivität als die ursprüngliche Verbindung, aber auch Metaboliten, die überhaupt keine nachweisbare Aktivität aufweisen.
Im Gegensatz zu Verbindung 7 wird die Verbindung 8 viel langsamer metabolisiert, wodurch ihre Aktivität viel länger anhält. Die längere Präsenz der Verbindung 8 im menschlichen Blut, verglichen mit Verbindung 7, wird an Hand der bekannten »Reverse Isotope Dilution« Standardmethode nachgewiesen. Die Testverbindung wird dazu radioaktiv markiert und an Patienten oral verabreicht.
In bestimmten Zeitabständen werden den Patienten » Blutproben entnommen und deren Radioaktivität gemessen. Darauf werden den Blutproben genau bestimmte Anteile nicht markierter Testverbindung hinzugefügt. Die nichtmetabolisierte Testverbindung (markiert und nicht markiert) wird der Blutprobe 4» entnommen und isoliert. Nachdem die eingesetzte
Tabelle B
Menge der Testverbindung (= etwa die Überdosis nicht markierter Testverbindung) bekannt ist und die isolierte Menge der Testverbindung einfach bestimmt werden kann, kann die Effektivität der Isoliermethode leicht berechnet werden.
Wenn nun die Radioaktivität der isolierten, nichtmetabolisierten Testverbindung gemessen und der Effektivität der Isolierungsmethode Rechnung getragen wird, ist es möglich, auf den Radioaktivitätsbeitrag der nichtmetabolisierten Testverbindung zu schließen. Weil die totale Radioaktivität der Blutprobe bekannt ist, kann nun auch der Radioaktivitätsbeitrag der Metaboliten berechnet werden.
Die Verbindung 7 wurde an 3 Patienten viermal pro Tag in Mengen von 100 mg oral verabreicht, und zwar während zwei Tagen. Die Blutproben wurden den Patienten jeweils eine Stunde nach der Verabreichung entnommen. Von den erhaltenen 12 Ergebnissen wurde der Durchschnittswert genommen.
Die Verbindung 8 wurde an 6 Patienten in einer einmaligen Dosis von 25 mg verabreicht. Es wurden folgende Resultate erhalten:
Verb. Zeit d.
Blutproben-
entnahme
in Std.		 Verbindung
im Blut		 Prozentsatz d. Verbin
dung als Prozentsatz
d. totalen Radioaktivi
tät d. Blutproben
7 1 urspr.
Verbindung
Metaboliten		 < 1
99
8 0,5-1 urspr.
Verbindung
Metaboliten		 23,4
76,6
2-3 urspr.
Verbindung
Metaboliten		 17,1
82,9
4-9 urspr.
Verbindung
Metaboliten		 14,5
85,5
12-48 urspr.
Verbindung
Metaboliten		 10,4
89.6
Beispiel 1
[Verfahren a) ]
a) Äthyl-N-isopropyl-N-(2-f (4'-fluorbenzoyl)-
5-methylphenyl]-carbamat
Ein Gemisch aus 53 g 2-N-Isopropylan-.ino-4-methyl-4'-fluorbenzophenon und 125 g Äthylchlorformiat wird 3 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt. Das überschüssige Äthylchlorformiat wird sodann im Vakuum abgezogen, und man gelangt zur Titelverbindung.
b) 1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2( 1 H)-chinazolinon
10,5 g Äthyl-N-isopropyl-(2-[4-fluorbenzoyl]-5-methylphenyl)-carbamat werden zu 30 g Ammoniumacetat zugesetzt, und der Ansatz wird 66 Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt Man kühlt sodann auf Raumtemperatur ab, isoliert das Reaktionsprodukt, löst in Chloroform auf und extrahiert viermal mit je 20 ml Wasser. Die Chloroformschicht wird im Vakuum abgezogen, und den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat um, wobei man zur Titelverbindung gelangt, welche bei 172-1740C schmilzt.
Beispiel 2
[Verfahren b) ]
40,6 g 2-N-Isopropylamino-4-methyl-4'-fluorbenzophenon und 90 g Harnstoff werden zu 600 ml Essigsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird im Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man zum l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH)-chinazolinon gelangt, das bei 172-174° C schmilzt.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH)-chinazolinon der Formel
    CH3
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-IsopropyI-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2-(lH)-chinazolinon der Formel I
    Gegenstand der Erfindung ist das l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH)-chinazoIinon der Formel I
    (D
    Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt, indem man
    a) ein N-Isopropyl-N-(2-[(4'-fluorbenzoyl)-5-methylphenyl]-alkylcarbamat der Formel II,
    (H)
    worin R für Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Ammoniumsalz einer Q_4-Alkannach Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE2230393A 1971-06-24 1972-06-22 1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH>chinazolinon Expired DE2230393C3 (de)

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