DE2230393A1 - Verfahren zur herstellung von 1-isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(1h)chinazolinon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(1h)chinazolinon

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DE2230393A1
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Description

Case 600-6440/Z
Patentanwälte '
DipL-lng. P. Wirth
Dr. V. Schmied-Kowarzik Dipl. Ing. G. Dannenbsrg
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M.,Gr.Eschenheimer Str.39
SANDOZ AG.
Basel /Schweiz
Verfahren zur Herstellung von l-Isopropyl-4~(4' -fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH) chinazolinon der Formel I
CIL
209882/1
600-6440/Z
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein N-Isopropyl-N-(2-[(4'-fluorbenzoyl)-5-methylphenyl]-alkylcarbamat der Formel II,
II
worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Ammoniumsalz einer C .-Alkanmono- oder -dicarbonsäure umsetzt, oder
b) das 2-N-Isopropylamino-4-methyl-4'-fluorbenzophenon . der Formel III
cVctl3
_ NH
III
mit Harnstoff cyclisiert.
Als Ammoniumsalze für das Verfahren a) eignen sich beispielsweise Ammoniumformiat, Ammoniumacetat, Ammoniumoxalat oder Ammoniumsucclnat. Der Substituent R ist vorzugsweise Methyl oder At·thyL. Das Verfahren wird zv/eckmäss Lcjerrwei.se bei erhöhter Temperatur durchge-
2 0 9 0 8 2 / 11 8 Γ
- 3 - 600-6440/Z ·
führt, beispielsweise 7O~18O°C, vorzugsweise 11O-14O°C, und wahlweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ,beispielsweise eines nicht polaren oder polaren Lösungsmittels, wie Aethanol, Aethylenglykolmethylester, Diäthylenglykoldimethylester, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol,oder eine niedere Carbonsäure, wie Essigsäure. Das Molverhältnis des Ammoniumsalzes zu der Verbindung der Formel II wird vorzugsweise so eingestellt, dass sich 1 bis 15 Mol Aequivalente Ammoniumionen pro Mol an Verbindung der Formel II ergeben. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 5 und 12O°C liegen.
Das erhaltene Reaktionsgemisch kann schwankende Mengen der 3,4-Dihydro-Verbindung enthalten, welche der Verbindung der Formel I entspricht. Es zeigte sich, dass man bei Verwendung von Ammoniumacetat in Abwesenheit . eines zusätzlichen Lösungsmittels geringere Mengen der 3,4-Dihydro-Verbindung enthält. Andererseits gelangt man zu höheren Mengen davon, wenn das Verfahren unter Verwendung von Ammoniumformiat und in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel durchgeführt wird. Die entsprechende 3,4-Dihydro-Verbindung kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch werden. Wahlweise lässt sich eine solche Verbindung jedoch in an sich bekannter Weise zu der Verbindung der Formel I oxydieren, beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumpermanganat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 80°c.
2098827 1181
- 4 - 600-6440/Z
Das Verfahren b) ist eine an sich bekannte Verfahrensweise und kann beispielsweise analog zur japanischen Patentschrift 3097/67 durchgeführt werden. Zweckmässigerweise arbeitet man dabei bei Temperaturen zwischen 140 und 22O°C, vorzugsweise 180 und 2100C, sowie in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel.
Wahlweise und vorzugsweise wird das Verfahren jedoch in Gegenwart einer Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen · und unter Verwendung von zumindest 3 Mol Harnstoff pro Mol an Verbindung der Formel III durchgeführt. Das Molverhältnis von Harnstoff zu der Verbindung der Formel III beträgt zweckmässigerweise 3:1 bis 20:1, vorzugsweise 4:1 bis 15:1, und insbesondere 5:1 bis 10:1. Zweckmässigerweise verwendet man Essigsäure oder Propionsäure, vorzugsweise Eisessig, und zumindest 2 Mol, vorzugsweise 4 bis 12 Mol,an Säure pro Mol Harnstoff. Auf diese Weise lässt sich das Verfahren besonders gut durchführen bei Temperaturen zwischen 80 und 160°C, vorzugsweise 100 und 130°C, und insbesondere bei Rückflusstemperatur. Andere Reagenzien, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, 'können dem Reaktionsgemisch ebenfalls zweckmässigerweise zugesetzt werden. Die Umsetzung wird am besten solange fortgeführt, bis die Gesamtmenge an Verbindungen der Formel III verbraucht ist, was sich beispielsweise dünnschichtchromatographisch ermitteln lässt. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 20 Stunden liegen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
209882/ 1181
- 5 - 600-6440/Z
Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der bereits genannten Formel III mit einem Alkylchlorformdat oder einem Alkylbromformiat, in welchem das Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 30 und 180°C, vorzugsweise 50 und 1000C, wobei man vorzugsweise ein Alkylchlorformdat verwendet. Das Chlor- bzw.Bromformiat wird zweckmässigerweise in ziemlichem üeberschuss eingesetzt, um so gleichzeitig ein Reaktionsmedium zu schaffen. Es können jedoch auch übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionszeit kann schwanken, und sie beträgt beispielsweise 0,5 bis 10 Stunden.
.Die Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Das Ausgangsprodukt der Formel III kann ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Tosylierung, Isopropylierung und Detosylierung von 2-Aminobenzophenon.
Die Verbindung der Formel I stellt ein Heilmittel dar. Sie wirkt insbesondere entzündungshemmend sowie analgetisch, so dass sie als entzündungshemmendes Mittel und Analgetikum eingesetzt werden kann. Eine geeignete tägliche Dosis liegt beispielsweise zwischen 40 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 10 und 1000 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
209882/1181
- 6 - 600-6440/Z
Die Verbindung der Formel I kann mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder Zusatzstoffen vermischt und beispielsweise in Form von Kapseln verabreicht werden.
Im Vergleich zu bekannten l-Alkyl~4~phenyl-2(IH) chinazolinonen ist die Verbindung der Formel I ein hoch wirksames entzündungshemmendes Mittel.
209882/ 1181
- 7 - 600-6440/Z
Beispiel 1; [Verfahren a)]
a)
Ein Gemisch aus 53 g 2-N-Isopropylamino-4~methyl-4'-fluorbenzophenon und 125 g Aethylehlorformiat wird 3 Stunden auf 90 bis 10O0C erhitzt. Das überschüssige Aethylehlorformiat wird sodann im Vakuum abgezogen, und man gelangt zur Titelverbindung.
10.5 g Aethy1-N-isopropyl-(2-[4-flucrbenzoyl]-5-methylphenyl)-carbamat werden zu 30 g Ammoniumacetat zugesetzt, und der Ansatz wird 66 Stunden auf 120 bis 1300C erhitzt. Man kühlt sodann auf Raumtemperatur ab, isoliert das Reaktionsprodukt, löst in Chloroform auf und extrahiert viermal mit je 20 ml Wasser. Die Chloroformschicht wird im Vakuum abgezogen, und .den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat um, wobei man zur Titelverbindung gelangt, welche bei 172-174°C schmilzt.
Beispiel 2: [Verfahren b)]
40.6 g 2-N-Isopropylamino-4~methyl-4'-fluorbenzophenon und 90 g Harnstoff werden zu 600 ml Essigsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und mehrmals
209882/1181
- 8 - 600-6440/Z
mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird im Vakuum eingedampft', und der erhaltene Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert/ wobei man zum l-Isopropyl-4-(4 '·■£ luorphenyl) -7~methyl-2 (IH) -chinazolinon gelangt, das bei 172-174°C schmilzt.
2Ό 9882/1181

Claims (3)

  1. 6OQ-644O/Z
    Patentanspruch:
    Tl
    'lJ Verfahren zur Herstellung von l-Isopropyl-4·- (4 '-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)"chinazolinon der Formel It
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein N-Isopropyl-N-(2-[(4'-fluorbenzoyl)-5-methylphenyl] -alkylcarbamat der Formel II,
    Il
    worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Ammoniumsalz einer
    -dicarbonsäure umsetzt, oder
    mit einem Ammoniumsalz einer C1-.-Alkanmono- oder
    20 9 882/1181
    600-6440/Z
    b) das 2-N-Isopropylamino-4-methyl-4'-£luorbenzophenon der Formel III
    CH
    NH
    =0
    mit Harnstoff cyclisiert,
    III
    209882/ 1181
    - 11 - GOÖ-644O/Z
    Deutschland
  2. 2. l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH) chinazolinon der Formel I nach Anspruch 1.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7--methyl-2 (IH) -chinazolinon der Formel I nach Anspruch 1.
    /ί,-r SANDOZ AG.
    2098Ö2/1181
DE2230393A 1971-06-24 1972-06-22 1 -Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH>chinazolinon Expired DE2230393C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2453648A1 (fr) * 1979-04-10 1980-11-07 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'une quinazolinone exercant une action analgesique et d'un agent myotonolytique

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