DE1668079C3 - Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-Dihydroxysteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-Dihydroxysteroiden und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1668079C3 DE1668079C3 DE19681668079 DE1668079A DE1668079C3 DE 1668079 C3 DE1668079 C3 DE 1668079C3 DE 19681668079 DE19681668079 DE 19681668079 DE 1668079 A DE1668079 A DE 1668079A DE 1668079 C3 DE1668079 C3 DE 1668079C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- orthocarbonate
- prednisolone
- hydrogen
- methyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- LFMXSZSVDQJYDU-UHFFFAOYSA-N 1-(tripropoxymethoxy)propane Chemical class CCCOC(OCCC)(OCCC)OCCC LFMXSZSVDQJYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 8
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N Cortodoxone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 5
- RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N Orthocarbonic acid Chemical compound OC(O)(O)O RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N triethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)OCC CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical group COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBQNAXGGSZHRU-UHFFFAOYSA-N C(OCCCC)([O-])([O-])[O-] Chemical compound C(OCCCC)([O-])([O-])[O-] ZBBQNAXGGSZHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWGDQSYGFFEISM-UHFFFAOYSA-N CCOC([O-])([O-])OCC Chemical compound CCOC([O-])([O-])OCC AWGDQSYGFFEISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon bisulphide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 2
- QGSRPYSNSFHHFO-UHFFFAOYSA-N propoxymethanetriolate Chemical compound CCCOC([O-])([O-])[O-] QGSRPYSNSFHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N (8S,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- SGOCOJRAXNUBOC-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCC)OC([O-])([O-])[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCC)OC([O-])([O-])[O-] SGOCOJRAXNUBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N Prednylidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 ethyl acetate Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Description
C=O
in der X, Y, Z und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Orthocarbonat der allgemeinen Formel IH
C(OR1^ (HI)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in
Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine Doppelbindung in
1,2- und oder 6,7-Stcllung durch Dehydrierung einführt.
Es ist bereits bekannt, daß man nach A r b u s ο w el al. (Doklady Adad. S.S.S.R. 68, [1949], S. 515)
höhergliedrige Tetraalkylorthocarbonate (= Ortho-
ester der anorganischen Kohlensäure) durch Umesterung von niedriggliedrigen Tetraalkylorthocarbonaten
(z. B. Tetramethyl- und Tetraäthylorthocarbonat) mit den entsprecherden höhergliedrigen Alkoholen
(mit Ketlenlängcn von 6-C-Alomen aufwärts) er-
so hält. Umesterungen von Telraalkyl-orthocarbonaten
mit Hydroxylgruppen von Steroiden sind bisher noch nicht beschrieben worden.
Gegenstand vorliegender Patentanmeldungen sind Dialkylorthocarbonate von 17«,21-Dihydroxystero-
•,s 'den und ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den
Patentansprüchen.
Es war im Hinblick auf die obengenannte Literaturstelle überraschend, daß nur zwei der vier gleichwertigen
Alkoxygruppen der eingesetzten Ortho-
(,o carbonate streng selektiv, zudem noch unter Ringbildung,
mit den ungleichwertigen Hydroxylgruppen in 21- (primäre Alkoholgruppe) und 17<
<-Stellung (tertiäre Alkoholgruppe) im Sinne einer Umesterung reagieren würden.
>s Man hätte vielmehr annehmen können, daß ausschließlich
die gegenüber der tertiären I7«-Hydroxylgruppe wesentlich reaktionsfähigere primäre 21-Hydroxylgruppe
der Steroidkomponentc unter Bilduim
:ines analogen Tetrarneren der allgemeinen Formel
CH,-Ο —
CH,-Ο —
C== O
OH
mit den vier gleichwertigen Alkoxygruppen der Orthocarbonate umestert.
Sehr überraschend ist auch der sehr silane Verlauf der Umesterung der Orthocarbonate mit 17<i,21-Dihydroxy-steroiden,
die in 16u-Stellung einen räumlich großen Rest, wie z. B. die Methylgruppe, tragen. Obgleich
z.B. die 16u-Methylgruppe in starke sterische Wechselwirkung mit der Πα-Hydrcxylgruppe tritt,
erhält man die entsprechenden 17<t,21-Orthocarbonate
der 16ü-Methylsteroide unter den gleichen milden Reaktionsbdingungen und mit den gleichen ausgezeichneten
Ausbeuten (bis 90—100% d. Th.) wie die Verfahrensprodukte ohne entsprechenden Rest in
16.1- Position.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft, wenn
beispielsweise Hydrocortison verwendet wird, nach folgendem Reaktionsschema:
CH1OH
OH
-l· C(OR1I4
Die Herstellung der als Ausgangssubstanz benötigten
17«,21-Dihydroxy-20-oxosteroide der Pregnan-Reihe erfolgt nach allgemein bekannten Verfahren. Als
solche kommen beispielsweise in Betracht:
Cortison,
Hydrocortison,
Reichsteins Substanz S,
Prednison.
Prednisolon,
ftu-Methylprednisolon,
1 ftf ι- oder 16/i-Melhylprednisolon.
9<i-Fluor- oder 9a-Chlor- oder 9«-Bromprcdnisolon,
16-Methy lenprednisolon.
6<i-9u-Difluorprcdnisolon.
(vi-Methyl^fj-fiuor-prednisolon,
6a-Fluor- oder Chlorprednisolon,
9fi-Fluor-16ix-methylprednisolon,
9u-Fluor-16(-i-methylprednisülon,
9a-Fluor-16-methyienprednisolon.
6<i-Fluor-16n-methyl-prednisolon,
6a-Fluor-16, /-methy'.-prednisolon,
6((-Fluor-16-methylen-prednisolon,
6./,9.t-Difluoi -1 oii-methyl-prednisolon,
6fi,9.<-Difluor-16p'-methyl-prednisolon.
ftfi^x-Difluor-lo-methylenprednisolon.
9u-Fluor-6u,16«-dimethy !prednisolon,
9a, 16<i-Difiuor-prednisolon,
6η,9·ι. 16«-Trifluor-prednisolon,
17./,21-Dihydroxy- fV(5'9ll"-pregnadien-dion-
O^Oj-n.i.Il-Dihydroxy-Q/.'-l 1/i-oxido- f-preg-
nen-dion-(3,20),
17,i,2l-Dihydroxy-9«,] 1/i-dichlor- l'-4-pregna-
dien-dion-(3,20),
17ii,21 -Dihydroxy- t4'- >("η '-pregnadiendion-
(3,20).
Als Tetraalkylorthocarbonale kommen beispielsweise zur Anwendung· Tetramethyl-. Teiraäthyl-.
Tetrapropyl-, Tclrabutyl-, Telrapentyl-. Tetrahcxyl-.
Tetraheptyl-, Tetraoctyl-. Tetranonyl-. Tetradecylorthocarbonat, Tetraallyl- oder Tctrapropargylorihocarbonat.
wobei die zugrunde liegenden Alkohole primär, sekundär oder tertiär sein können.
Die Herstellung der Tetraalkylorthocarbonate kann nach
1) T i e c k e 1 m a η η et a!.. J. Ora. Chcm. 13 (1948).
2ft6:
2)C onoil yeial.J.Chem.Soc.(1937),828odernach
J)A r h u s ο wet.al.,DoklayAdad.S.S.S.R.68.(1949).
515 erfolgen.
Die längerkettigen oder die ungesättigten Orthocarbonate
werden vorteilhaft durch Umesterung von Tetramethyl-. Tetraäthyl- oder Tetrapropylorthocarbonaten
mit den entsprechenden Alkoholen nach der i'.Hcr 3) genannten Literaturstelle bzw. deren Modifikation
hergestellt.
Als saure Katalysatoren kommen für die Umsetzung vor allem anorganische oder organische Säuren bzw.
wie beispielsweise Schwefelsäure, p-1 oluolsulfonsäurc.
Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Oxalsäure zur Anwendung. Fs
können auch sauerreagierende Substanzen wie Pyridinhydrochlerid,
Phosphoroxychlorid. Bortrifluoridätherat verwendet werden.
Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran. Dioxan.
Glykoldimethylather. Diäthylenglykoldimcthyläther. Kohlenwasserstoffe wie n-Hcxan. Cyclohexan. Benzol.
Toluol, Xylol, tertiäre Säureaniide. wie z. B. Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid. Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, oder Schwefelkohlenstoff oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Man
kann jedoch die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchfuhren
Zur Durchführung des Verfahrens suspendiert oder löst man die 17n,21-Dihydroxy-30-oxo-steroidverbindung
in einem der oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
wie z. B. Tetrahydrofuran. Dioxar. Dimethylformamid. Dimethvlsuifox\d.setzt I 100 MoI-aquhalenle.
vorzugsweise 2 10 Moläquivalente, des Telraalkylorlhocarbonais sowie vorzugsweise 0.001
bis 1 Moläquivalent einer anorganischen oder organischen oder gemischten Säure hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen zwischen -60 C
und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel bzw. denen der Orthocarbonate. vorzugsweise
hei Temperaturen zwischen 0 C und 50 C gerührt oder stehengelassen. Die Reaktionszeiten sind verschieden,
im allgemeinen liegen sie zwischen 3 Minuten und 20 Stunden. Die Umesterung bei Temperaturen
zwischen OC und 50=C verläuft im allgemeinen
so schnell, daß sich bereits nach 10 Sekunden ein beträchtlicher Teil des 17«,21-Orthocarbonats gebildet
hat. Nach vollendeter Reaktion kann man aber das Reaktionsgemisch noch beliebig lange sich selbst
überlassen (z. B. bis 6 Wochen), ohne daß dabei die Reaktionsprodukte eine nennenswerte weitergehende
chemische Veränderung erfahren. So werden selbst bei längeren Verweilzeiten unter den angegebenen
Reaktionsbedingungen weder eine Dehydratisierung einer 11-Hydroxygruppe bei 11 Hydroxysteroiden
noch eine 3-Enolätherbildung bei Verwendung von
3-Keto- ^-steroiden beobachtet.
Falls erwünscht, kann man die während der Umesterung
entstandenen Alkohole auch laufend aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation
herausdestillieren, wobei auch gleichzeitig eines der angegebenen Lösungsmittel als Wasscr-Schleppmitld
benutzt weiden kann.
Zur Isollicrung der Vcrfahrensprodukle gießt man das Reaktionsgemisch, soweit man in mii Wasser
mischbaren Lösungsmitteln arbeitet, in Wasser ein. das zur Neutralisierung der benutzten Säure eine überschüssige
Base. z. B. Hydrogenearbonat oder Pyridin. enthält. Dabei fallen in der Regel die Verfahrensprodukte in bereits sehr reiner Form kristallin aus.
ölig verbleibende Reaktionsproukte können durch allgemein bekannte Exlraktionsverfahrcn in reiner
Form isoliert weiden. Die weitere Reinigung erfolgt durch übliches Umkristallisieren. Namentlich wenn
die Reaktionen bei Temperaturen von über 50 C durchgefiihrt werden und als Folge davon Bildung
von nicht gewünschten Nebenprodukten erfolgt, sowie Färbungen auftreten, können die Veifahrensprodukle
auch nachträglich durch Chromatographie in reiner Form gewonnen werden. Bei Verwendung von in
Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln isoliert man die Verfahrensprodukte vorzugsweise dadurch. d;:ß
man die Lösungsmittel nah der Neutralisation der Säure abdestilliert und den Rückstand wie üblich
umkristallisiert oder Chromatographien. Die Ausbeuten betragen je nach Wahl der Reaktionsbedingungen
20 100% d. Th.. bei Reaktionslemperaturen zwischen 0 C und 50 C erhält man meist /wischen
70% und 100% d. Th.
Die so erhaltenen Vcrfahrensprodukle können. falls gewünscht, anschließend in üblicher Weise dehydriert
werden, um eine 1.2 und oder 6.7-Doppelbindung einzuführen. So dehydrierl man nach bekannten
Verfahren beispielsweise mit Selendioxyd oder Cninonen.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle phaimakologische
Ligenschaflen. So zeichnen sich die vom Cortison bzw. Colisol hergeleiteten Derivate. \oi
allem, wenn diese geeignete Substittienien tragen, die
die günstigen phannakologischen Figenschafteii noch
steigern, durch eine überraschend hohe und protrahierte
entzündungshemmende Wirkung, besonders bei lokaler Applikation aus. So besitzt /. B. das
^.i-Difluor-lo-mcthyl-prednisoIon-17^21-diäthylorthocarbonat
im Granuloma-Pouch-Test an weiblichen Ratten eine merkliche stärkere lokale entzündungshemmende
Wirkung als das diesem Grundkörperentsprechendeou^-Difluor-lo^-rnethylprednisoion-16./
17.1-acetonid. Die stark entzündungshemmend
wirkenden Verfahrensprodukte können daher in der Humantherapie z. B. zur Behandlung von entzündlichen
Dermatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen. Salben, Cremes, Sprays usw.
Verwendune finden, sowie z. B. bei topischer Anwendung in Fonn von Kristallsuspensionen z. B. bei
intraartikulärer Injektion -- appliziert werden.
Weiterhin zeigen einige Verfahrensprodukte. besonders
11-Desoxy-derivatc. z. B. solche, die sich von Reichsteins Substanz S herleiten, diuretische und gestaiiene
Wirkungen.
Die uemäß der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte
finden auch als Zwischenprodukte für weiierc chemisch abgewandelte Corticoide mit wertvollen
pharmazeutischen Eigenschaften Verwendung. Die Verfahrensprodukte. die eine durch eine Orthocarbonatstruktur
blockierte 17«,21-Dihydroxygruppe aufweisen, zeitien gegenüber ihren Ausgangsverbindungen
mit freier 17,7.21 -Dihydroxygruppiening eine
um "ein Vielfaches bessere Löslichkeit in mit Wasser nur weiiiii oder praktisch überhaupt nicht löslichen
omanischen hydrophoben Lösungsmitteln wie beispielsweise
Äthern (z. B. Tetrahydrofuran. Isopropyläthcr. lsobutyläther. Athylätherl Kohlenwasserstoffen
(z. B. Ben/öl Toluol. Xylol. Cyclohexan, n-Hexan). Carbonsäureeslern (z. B. Fssigsäurcäthylester. Triälhylorthuameiseiisäureester)
sowie in Sesamoi. Sie können deshalb in chemische Reaktionen eingesetzt
werden, die besonders vorteilhaft in solchen Lösungsmitteln ablaufen, z. B. melallorganische Umsetzungen,
wobei als zusätzlicher Vorteil noch die gute Resistenz der 17-i.21-Dialky!orthocarbonate gegenüber alkalischen
Reagenzien zugute kommt. Durch übliche Solvolysc mit sauren katahsatoren kann, falls erwünscht,
dann die ursprünglich freie 17«.2l-Dihydroxy-struktur
in fast quantitativer Ausbeute regeneriert werden.
Beschreibung der Versuche
In den nachstehenden Beispielen wurden die IR-Spektren.
wenn nicht anders angegeben, in KBr aufgenommen. Die Schmelzpunkte wurden auf der
Kofler-Schmelzbank untersucht und sind unkorrigicrt.
Beispiel 1
Prednisolon-17n.21-diä thyl-orthocarbonat
Prednisolon-17n.21-diä thyl-orthocarbonat
a) I g Prednisolon werden in 40 ml absol. Tetrahydrofuran
gelöst und nacheinander mit 1 ml Tetraäthylorthocarbonal sowie 75 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Man läßt das Gemisch 16 Stunden bei 20 C stehen, fügt danach zur Neutralisation der Säure
einige Tropfen Pyridin zu und destilliert danach das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das hinterblicbene
helle öl kristallisier' nach dem Verreiben mit Äther durch. Man erhält 74t) mg kristallines Prednisolon-]7./.21-diäthylorthocarbonat
vom Schmp. 200-202 C.
( harakt. IR-Banden: 3420 (breit]. 3340 (Schulter).
1725. 1650. 1605. 1595. 1025 cm '.
b) Man setzt die gleichen Mengen Ausgangsstoff ein. verwendet jedoch 40 ml absol. Dioxan anstelle von
Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Nach 13 Stunden Stehen bei 20 C gießt man das Reaktionsgemisch auf
200 ml Wasser, das zur Neutralisation der Säure überschüssiges Natriumhydrogencarbonat enthält, wobei
nach einiger Zeit ein weißer kristalliner Niederschlag * ausfällt. Man erhält 970 mg weißes Prednisolon-17.;.-21-diäthylonhocarbonat
vom Schmp. 200—202 C.
Charakt. IR-Banden: wie unter a).
c) Anstelle von Dioxan als Lösungsmittel wird eine entsprechende Menge absol. Dimethylformamid oder
absol. Dimethylsulfoxyd verwendet. Nach Weiterbehandlung
wie unter b) erhält man das gleiche Reaktionsprodukt.
B e i s ρ i e 1 2
Prednisolon-17a.21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat
Zu einer Lösung von 1 g Prednisolon in 40 ml absol. Dioxan gibt man 1,5 mi Tetra-n-propylorthocarbonat
und 75 mg p-Toluolsulfonsäure. Nach
16 Stunden Stehen bei 20 C gießt man auf Wasser Natriumhydrogencarbonat, wobei zunächst ein klares
öl ausfällt, das nach längerem Stehen durchkristallisiert.
(Ausbeute: 985 mg). Nach dem Umkristallisieren aus Äther zeigt das erhaltene Prednisolon-17-i,21
-bis-in-propylj-orthocarbonat einen Schmp. von
158—159"· C
Charakt. IR-Banden: 3420- 3460(breit). 1725.1650.
1610. 1595. 1195. IKX) 1120. 1025--1035Cm"1.
Beispiel 3
Prednisolon-17-ί. 21-dimethyl-orthocarbonat
Prednisolon-17-ί. 21-dimethyl-orthocarbonat
400 mg Prednisolon in 16 ml absol. Dioxin werden
mit 0.3 ml Tctramethylorthocarbonat sowie 30 mg p-Toluoisuifonsäure versetzt. Nach 16 Stunden bei
20" C gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser Natriumbicarbonat. wobei sofort ein weißer kristalliner
Niederschlag ausfällt. Man erhält 335 mg Prednisolon-17/1.21-dimethyl-orthocarbonat
vom Schmp.:
194—195 C
Charakt. IR-Bandcn: 3495. 3440 (Schulter), 1720.
1655. 1615, 1200. 1120 1135, 1030 cm '.
4?
Beispiel 4
Cortison-17</,21-diäthyl-orthocarbonat
Cortison-17</,21-diäthyl-orthocarbonat
a) Eint Lösung von 3 g Cortison in 120 ml absol. so
Dioxan wird mit 2,5 g Tetraäthylorthocarbonat sowie 225 mg p-Toluolsulfonsäurc versetzt. Nach 15Stunden
Stehen bei 20 C gießt man das Gemisch auf 600 ml Wasser/Natriumbicarbonat und setzt etwa 20 ml
Äthanol zu, wobei sofort ein weißes Kristallisat ausfällt. Man erhält 2,82 g Cortison-17«,21 -diäthyl-orthocarbonat
vom Schmp. 187 188' C. Nach Umkristallisieren
aus Äther Schmp. 188 189 C.
Charakt. IR-Banden: 1730, 1695, 1650. 1610. 1200. 1120, 1020- 1030cm ' (kein OH). *>
b) Bei gleichem Versuch, jedoch nur 3 Minuten Stehen, werden aus 500 mg Cortison 610 mg des
Cortison - diäthyi - orthocarbonats erhallen. Schmp.
188-189 C.
c) und d) Wenn statt 225 mg p-Toluolsulfonsäure 0,2 ml konz. Schwefelsäure bzw. 0,5 g Pyridinhydrochlorid
als saure Katalysatoren eingesetzt werden, erhält man das gleiche Reaklionsprodukt.
Prednison-1~ i.Zl-bis-tn-propylt-onhocarbonat
Eine Lösung \on 20Ci mg Prednisolon in !s ml abs.
Dioxan wird mit 0.5 ml Tetra-n-propylorthocarbonat
und 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach ? Stunden Rühren bei 20 C gießt man das Gemisch auf
Wasser Natriumhydrogencarbonat. wobei ein helles öl ausfällt. Dieses wird in Methylenchlond gelöst.
Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das hinterbliebene
öl (206 mg) kristallisiert nach dem Verreiben mit η-Hexan durch. Man erhält 164 mg Prednison-17o,-21-bis-<n-propylK>rthocarbonai
vom Schmp. 117— 118C.
(Charakt. IR-Banden (öl spektr.): 1725. 1700. 1660.
1620, 1600. 1200. UlO. 1030—1050 cm"1, (kein OHL
Beispiel 6
Cortison-n.i^l-bis-in-propyiy-orthocarbonat
Cortison-n.i^l-bis-in-propyiy-orthocarbonat
Eine Lösung von 400 mg Cortison in i 5 ml abs. Dioxan wird mit 0,6 ml Tetra-n-propylorthocarbonat
und 40 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach einstündigem
Stehen bei 2OC gießt man das Reaktionsgemiseh auf Wasser'Natriumhydrogencarbonat. wobei ein öl ausfällt, das nach einiger Zeit durchkristallisiert.
Man erhält 464 mg Cortison-17u.21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat
vom Schmp.: 116—117rC.
Charakt. IR-Banden: 1730. 1695. 1655. 1610. 1190. 1125. 1040 cm-1.
Beispiel 7
Cortison-17.iJ?l-bis-(n-butyl)-orthocarbonat I
Cortison-17.iJ?l-bis-(n-butyl)-orthocarbonat I
Eine Lösung von 500 mg Cortison in 20 ml abs. Dioxan wird mit 0.9 ml Tetra-n-butylorthocarbonat
und 40 mg p-Toluoisuifonsäure versetzt. Nach 15 Stunden
Stehen bei 20;C gießt man das Gemisch auf Wasser "Natriumhydrogencarbonat. wobei zunächst
ein öl ausfällt, das nach einiger Zeit durchkristallisiert.
Man erhält 568 mg Cortison-17o.21-bis-<n-butyl>-orthocarbonat,
das nach dem Umkristallisieren aus Äther η-Hexan einen Schmp. von 126 C zeigt.
Charakt. IR-Banden: 1730, 1700. 1660. 1610. 1190. 1120. 1040—1050 cm"1.
Beispiel 8
Prednisolon-17a.21-bis-<n-butyl)-orthc>carbonat
Prednisolon-17a.21-bis-<n-butyl)-orthc>carbonat
Eine Lösung von 500 mg Prednisolon in 20 ml abs. Dioxan werden rritO,9 ml Tetra-n-butylorthocarbonat
und 40 mg p-Tolulsulfonsäure versetzt. Nach 16 Stunden
Stehen bei 20 "C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriuinhydrogencarbonat, wobei zunächst
ein öl ausfällt, das bald durchkristallisiert. Man erhält
507 mg Prednisolon-17a.21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat,
das nach dem Umkristallisieren aus Äther'n-Hexan einen Schmp. von 140— 141c C zeiet.
Charakt. IR-Banden: 3530, 3430 iSchmlter), 1725,
1655.1610.1200,1105—1130.1020—1040Cm'1.
Beispiel 9
Prednisolon-17«.21 -bis-<n-propyl}-orthocarbonat
Prednisolon-17«.21 -bis-<n-propyl}-orthocarbonat
a) Eine Lösung von 500 mg Prednisolon in 40 ml
abs. Dioxan wird mit 0,75 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt.
Innerhalb 30 Min. werden etwa 20 ml Dioxan langsam abdestilliert, um den während der Reaktion entstehenden
Propylalkohol aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Danach gießt man die restliche Reaktionslösung
nach dem Abkühlen auf 20° C auf Wasser NatriumhydiOgencarbonat, wobei zunächst ein öl
ausfällt, das langsam durchkristallisier'. Nach üblicher Isolierung und Umkristallisieren aus Äther
erhält man Prednisolon-17(i,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat
mit den unter Beispiel 2 angegebenen Daten, b) Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man das
Reaktionsgemisch ohne Destillieren lediglich 10 Minuten am Rückfluß kocht und anschließend auf
Wasser/Pyridin gießt.
a) Eine Lösung von 200 mg 6u-Methyl-9<i-fiuorprednisolon
in 10 ml abs. Dioxan wird mit 0,4 ml Tetraäthylorthocarbonat sowie 20 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Nach 30 Min. Stehen bei 20°C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat,
wobei sofort ein weißes Kristallisat ausfällt. Nach dem Abfiltrieren wird das Kristallisat mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält 212 mg 6«-Methyl-9 <i-fluor-prednisoion-17,21-diäthylorihocaibonai
als feine weiße Kristalle vom Schmp. 196—1971C.
Charakt. IR-Banden: 3560 (spitz), 3430 (breit). 1720. 1655, 1605—1620, 1195, 1120, 1030'Cm"1.
b) 375 mg 6a-Methyl-9(i-fluor-prednisolon werden
in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 1,5 ml Tetraäthylorthocarbonat sowie 1,5 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang auf 120—
1300C, wobei man den gebildeten Äthylalkohol abdestilliert.
Danach setzt man zur hellbraunen Reaktionslösung einige Tropfen Pyridin zu und destilliert
im Hochvakuum die Lösungsmittel ab. Es hinterbleibt ein braunes öl, das an Aluminiumoxyd. W ο e 1 m,
neutral, Akt. St. Il (Säule: h = 8, 0 = 2 cm). chromatographiert wird. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid
auf das Aluminiumoxyd aufgezogen, dann wird zunächst mit Benzol (3 Fraktionen zu je 100 ml
= Fr. 1—3) und anschließend mit Methylenchlorid
(15 Fraktionen zu je 100 ml = Fr. 4—18) eluiert. Die
Fraktionen 3—8 werden vereinigt und liefern nach
dem Abdestillieren der Lösunbsmittel und Kristallisieren
aus Methylenchlorid/Äther das unter a) beschriebene Reaktionsprodukt.
Dexamethason-17n,21 -dimethyl-orthocarbonat
Eine Lösung von 300 mg Dexamethanon in 12 ml abs. Dioxan wird mit 0,25 ml Tetramcthyl-orthocarbonat
und 23 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 16 Std. Stehen bei 200C gießt man das Gemisch ^
auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei nach einiger Zeit das zunächst ausgefallene öl durchkristallisiert.
Man erhält 260 mg Dexamethason-17«,21-dimethylorthocarbonat.
(Charakl. IR-Banden: 3420, 1720, 1650, 1610, 1200. 1160, 1110, 1030 cm"1).
Schmp. 208—210°C (aus Äther).
Beispiel 12
Dexamethason-17a,21-diäthyl-orthocarbonat ft<>
Dexamethason-17a,21-diäthyl-orthocarbonat ft<>
a) In der in Beispiel 11 beschriebenen Weise .erden
4fm mir Dexamethason in 20 ml abs. Dioxan, 1 ml
Tetraäthylorthocarbonat und 25 mg p-Toluolsulfonsäurc
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 376 mg Dexamethason- 17,(.21 - diäthylcthocarbonat vom
Schmp. 248 C.
Charakt. IR-Banden: 3430, 1725. 1655. 1610, 12(X), 1130, 1020 cm"1.
b) Analog a) werden 400 mg Dexamethason umgesetzt. Nach Zugabe der Säure wird aber bereits nach
3 Min. Stehen bei 20" C auf Wasser Natriumbicarbonat
ίο gegossen, wobei nach üblicher Isolierung das unter a)
erhaltene Reaktionsprodukt erhalten wird (Ausbeute 445 mg).
Beispiel 13
'^ Dexamethason-17«.21 -bis-(n-propyl)-
orthocarbonat
Eine Lösung von 400 mg Dexamethason in 20 ml abs. Dioxan wird mit 1,25 ml Tetra-n-propyl-orthocarbonat
und 25 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4V2 Stunden bei 200C belassen. Anschließend gießt
man auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei ein helles öl ausfällt, das nach 20 Sld. Stehen viskos wird. Man
nimmt das öl in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen mit Wasser destilliert man das Lösungsmittel
ab. Aus dem hinterbliebenen öl werden mit Äthcr/n-Hexan 395 mg kristallisiertes Dexamethason-17«,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat
vom Schmp. 150 (Sintern) erhalten.
Charakt. IR-Banden (als öl gemessen): 3440, 1725.
1655, 1610, 1195, 1110, 1035 cm"1.
Beispiel 14
6«,9u-Difluor-16<i-methyl-prednisolon-17<(.21-diäthyl-orthocarbonat
Eine Lösung von 300 mg 6«,9«-Difluor-16a-mcthylprednisolon
in 15 ml abs. Dioxan wird mit 0,75 ml Teiraäthylorthocarbonat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Nach 3 Std. Stehen bei 20° C gießt man den Ansatz auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei
sogleich ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt. Man erhält 325 mg 6(i.9a-Dif1uor-16«-mcthyl-predni-
4s solon-Ha^l-diäthyl-orthocarbonal vom Schmp.
265—266° C.
Charakt. IR-Banden: 3340—3440 (breit). 1725,1660,
1610, 1200. 1125, 1020 1040 cm"1.
Beispiel 15
Jc 100 mg 6r(,9(i-Difluor-16(/-methyl-prednisolon
werden in je 15 ml abs. Dioxan gelöst, mit je 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend
a) mit 0,15 ml Tetramethylorthocarbonat
b) mit 0,2 ml Tetra-n-propyl-orthocarbonat
c) mit 0,25 ml Tetra-n-butyl-orthocarbonat
versetzt. Man läßt die drei Reaktionsgemische 3 Std bei 20'C Stehen und gießt sie anschließend aul Wasser/Natriumbicarbonat. wobei in den Fällen a und b) bald Kristalle ausfallen, die abfiltriert und, wit bei Beispiel 14 beschrieben, wciterbehandclt werden
versetzt. Man läßt die drei Reaktionsgemische 3 Std bei 20'C Stehen und gießt sie anschließend aul Wasser/Natriumbicarbonat. wobei in den Fällen a und b) bald Kristalle ausfallen, die abfiltriert und, wit bei Beispiel 14 beschrieben, wciterbehandclt werden
Man erhält bei a) 6„,9,«-Difiuor-16.i-mclhyl-prcdni
solon-17«,21 -dimethyl-orthocarbonat vom Schmp
272— 274" C.
Charakt. IR-Banden: 3470. 1725, 1660. 1620, 1205
1170. 1120, 1050, 1020 cm '.
Man erhält bei b) 6fi,9.i-Difluor-l6<i~meth>!-prednisolon
- 17a,21 - bis - (n - propyl) - orthocarbonat vom
Schmp. 254—256' C.
Charakt IR-Banden: 3490. 1730, 1660. 1625. 1195.
1120, 1045 cm"1.
Das bei c) erhaltene ölige Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 13 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält
6<i,9a - Difluor -16n - methyl - prednisolon -17«. 21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat.
Charakt. IR-Banden (als öl gemessen): 3470,1725.
1660, 1620, 1250, 1190. 1130, 1050. 1015 cm"1.
Beispiel 16
l4-Prcgncn-3,20-dion-17«.21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat
200 mg Reichsteins Substanz S ( -- 17r,,21-Dihydroxy- f-pregnen-S^O-dion) werden .n 10 ml abs.
Benzol suspendiert und unter Zusatz von 10 ml abs. Dioxan in Lösung gebracht. Nach dem Versetzen mit
0,5 ml Tetra-n-butyl-orlhocarbonat und 13 mg p-Toluolsulfonsäurc
läßt man das Gemisch über Nacht (= 16 Std.) bei 20C stehen. Danach setzt man einige
Tropfen Pyridin zu und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid
auf. wäscht mil Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Der ölige Rückstand kristallisier
aus Äther. Man erhält 210 mg I4-Pregnen 3.20-dion-17«.21 - bis-(n-butyl )-orihoearbonat vom
Schmp.: 130 C.
Charakt. IR-Banden: 1725. 1670. 1610. 1190. 123t
(mehrere Banden), 1105. 1030 cm"1.
Beispiel 17
17rt.21 -Bis-(n-propy 1 )-orthocarbonat
von Reichsteins Substanz S
L-ine Lösung von 1 g Reichsteins Substanz S ii
is 40ml abs. Dioxan wird mit 1.3 ml Tetra-n-propyl
orthocarbonat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure ver
setzt. Nach 5 Sld. Stehen bei 20 C gießt man das Ge misch auf WasserNatriumbicarbonal, wobei nac
einiger Zeit ein kristalliner Niederschlag anfäll (1,22 g). Nach dem Umkristallisieren aus Äthei
η-Hexan erhält man das 17<i,21-Bivn-propyl-ortht
carbonat von Rcichsteins Substanz S mit dem Schm 134—136 C.
Charakl. IR-Spektrum: 1725. 1670. 1610. 1190
ζ«, 1230 (mehrere Banden). 1105, 1030 cm Λ
Claims (2)
1. Steroid-17(i,21-orthocarbonate der allgemeinen
Formel 1
in der X 1 oder 2 Wasserstoffatome oder die Gruppierungen
OH
OH
Cl
Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Äthyl-,
Nitril-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R, einen gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten
Alkylrest und R2 Wasserstoff, u- oder
/^-ständiges Methyl, Äthyl, niederes Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder eine, gegebenenfalls
durch ein oder zwei Fiuoratome substituierte Methylengruppe bedeutet, wobei in 1,2-, 6,7-,
9,11- und/oder 11,12-Stellung zusätzlich Doppelbindungen
oder Oxidogruppen vorhanden sein können.
2. Verfahren zur Herstellung von Steroid-17«, 21-orthocarbonaten der allgemeinen Formel
CH
OR1
(D
in der X 1 oder 2 WasserstofTatome oder die Gruppierungen
OH
II
OH
- O
Y Wasserstoff oder ein Halogenatom. Z Wasserstoff, Fluor, Chlor. Broiv eine Methyl-. Äthyl-,
Nitril-. Formyl- oder H>droxymethylgruppe. R,
einen gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten Alkylrest und R2 Wasserstoff, «- odei
/f-ständiges Methyl, Äthyl, niederes Alkoxy, Fluor Chlor, Brom, Hydroxy, oder eine, gegebenenfalls
durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeutet, wobei in 1,2-, 6,7-, 9,11-
und/oder 11,12-Stellung zusätzlich Doppelbindungen
oder Oxidogruppen vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man 17«,21-Dihydro\y-20-oxo-steroide
der allgemeinen Formel II
CH,OH
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL31412A IL31412A0 (en) | 1968-01-18 | 1969-01-14 | 17alpha,21-orthocarbonates of steroid-derivatives and process for preparing them |
| JP336469A JPS5116426B1 (de) | 1968-01-18 | 1969-01-17 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0054569 | 1968-01-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668079C3 true DE1668079C3 (de) | 1977-04-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2707336C2 (de) | ||
| DE3026045A1 (de) | Verfahren zur herstellung von estern der polyen-makroliden und ihrer n-substituierten derivate | |
| DE1668079B2 (de) | Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1668079C3 (de) | Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-Dihydroxysteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1961389A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-3-[glykosid-dialkylorthocarbonaten | |
| DE1793633C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Gona 4(5),9(10)dien3 onen Ausscheidung aus 1468642 | |
| DE1618993B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden | |
| DE1795150C3 (de) | 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinoline, deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2010722C3 (de) | Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2150270C3 (de) | Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1443546C (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 Methyl Delta hoch 14 steroiden der Pregnanreihe | |
| AT364098B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
| DE1793606C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 (omega-Halogenalkoxy)-6-formyl-Delta hoch 3,5 -pregnadienverbindungen. Ausscheidung aus: 1493072 | |
| DE1127895B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden | |
| CH634081A5 (en) | Process for the preparation of novel androstadiene-17beta-carboxylic acid esters | |
| DE2149187C3 (de) | Neue, enteral wirksame Periplorhamnosid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1618053C (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE1919811C3 (de) | 21 (Poly-beta-äthoxy-äthyl)-Kohlensäureester von 3,20-Dioxo-9 alpha-fluor-11 beta,21-dihydroxy-16 alpha-methyl-17 alpha-R-1,4-pregnadienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT362888B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
| DE962884C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan- 11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dion | |
| DE2023048A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,5 alpha-Oxido-bufa-dienolid-3-[rhamnosido-2',3'-dialkylorthocarbonaten] | |
| DE1921462B2 (de) | Steroid-oxazoline, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel | |
| DE2539426A1 (de) | Neue prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1203768B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben | |
| DE2734459A1 (de) | Peruvosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |