DE2023048A1

DE2023048A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,5 alpha-Oxido-bufa-dienolid-3-[rhamnosido-2',3'-dialkylorthocarbonaten]

Info

Publication number: DE2023048A1
Application number: DE19702023048
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl-Chem Dr Fritsch; Werner Dipl-Chem Dr Hacde; Ernst Prof Dr Lindner; Kurt Dipl-Chem Dr Radscheit; Ulrich Dipl-Chem Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1970-05-12
Filing date: 1970-05-12
Publication date: 1971-11-25
Also published as: NL7106289A; AT307626B; AU2871771A; ZA713078B; BE767006A; FR2100647A1; ES390920A1

Description

FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenze i chen:

HOE 70/F 080

Datum: 11. Mai 1970

Dr. HG/kä

Verfahren zur Herstellung von 4, 5 oC-/rhamnosido-2 ' ,3' ~dialkylorthocarbonaten7

-buf a-d.ieno-lid.-3™

h,5oC-Oxido-bufa-20,22-dienolid-rhamnoside, die in ihrem Glykosidanteil in 2',3'-Stellung eine cyclische Dialkylorthocarbonatgruppe aufweisen, sind bisher nicht bekannt geworden.

Gegenstand der Erfindung sind k, 5 (χ-0χ±ά.ο-1)\χΓει.-20 , 22-dienolid-3-Zrhamnosido-2',3'-dialkylorthocarbonate}⁷ der allgemeinen Formel I

O^ J)

(D

in der R. CH_, CHO oder CH OH, R„ einen Alkylrest von 1 bis

Λ , j ti. ti. ■

10 C-Atomen, R„ H oder OH, R, H oder R und eine Oxidogi^uppe bedeuten.

zusammen

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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forroel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

a) 4,5 OC-Oxido-bufa-20, 22-dienolid-3-₁/rhaninoside7 der allgemeinen Formel II

OH OH

in der R , R„ ,■ R„ und R. die obige Bedeutung besitzen, mit einem Tetraalkylorthocarbonat der allgemeinen Formel

worin R_ die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von sauren Katalysatoren umsetzt

oder

b) Bufa-4,20,22-trienolid-3-_i/rhainnosido-2' ,3'-dialkylortho> carbonate/ der allgemeinen Formel

/3

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(III)

die obige Bedeutung liaben, mit organisehen Persäuren in inerten Lösungsmitteln umsetzt.

Für die erf induiigsgemäße Umsetzung der 2 ^! , 3 ' -Dihydroxygruppen der h , 5 c< -Oxido-buf adienolid-derivate kommen als Tetraalkylortliocarbonate beispielsweise zur Anwendung:

Tetrametliyl-, Tetraäthyl-, Tetrapropyl-, Tetrabutyl-, Tetrapentyl-, Tetraliexyl-, Tetralieptyl-, Tetraoctyl-, Tetranonyl-, Tetradecylorthocarboiiat, Tetraallyl- oder Tetrapropargyloi^tliocarbonat, wobei die zugrundeliegenden Alkohole primär, sekundär oder tertiär sein können. Von besonderem Vorteil sind Tetraalkylderivate mit 1 bis k C-Atomen.

Die Herstellung der Tetraalkylorthocarbonate kann nach den in J. Org. Chem. _Q, (i°-48), 266 (Tieckelman et al»), J. Chem₀ Soc. (1937)' ⁸²⁸ (Gonolly et al.) oder Doklady Akad. SSSR 515 (Arljusov et al.) beschriebenen Verfahren erfolgen.

Die längeivkettigen oder die ungesättigten Orthocarbonate werden vorteilhaft durch Umesterung von Tetramethyl-, Tetraäthyloder Tetrapropylorthocarbonaten mit den entsprechenden Alkoholen analog der letztgenannten Literaturstelle hergestellt.

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- h - ~· - HOE 70/P

Als saure Katalysatoren kommen für die Umsetzung vor allem anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsaure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Oxalsäure z^^r Anwendung. Es können auch sauer reagierende Substanzen wie Pyridinhydrochlorid, Phosplioroxychlorid, Bortrifluoridätherat verwendet werden. Überraschenderweise wird bei Verwendung dieser Säuren die den Cardenoliden und Bufadienoliden eigene 14ß-Hydroxylgruppe nicht dehydratisiert.

Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, tertiäre Säureamide wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Schwefelkohlenstoff oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel erfolgen.

Zur Durchführung des Verfahrens nach a) suspendiert oder löst man das Herzglykosid in einem der oben angegebenen,Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, setzt 1 - 100, vorzugsweise 2-10 MoI-' äquivalente des Tetx^aalkylorthocarbonats sowie eine anorganische oder organische Säure oder Gemische dieser Säuren hinzu. Vorzugsweise werden 0,001 bis 1 Moläquivalent der Säure verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen zwischen -60 C und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel bzw. denen der Orthocarbonate gerührt oder stehengelassen. Vorztigsweise Averden Temperaturen zwischen 0 C und 50 C gewählt. Die Reaktionszeiten sind verschieden; im allgemeinen liegen sie zwischen 3 Minuten und 20 Stunden. Die Umestemmg bei

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BAD

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Temperaturen zwischen O G und 50 C verläuft im allgemeinen so schnell, daß sich bereits nach 10 Sekunden ein beträchtlicher Teil des'Herzglykosid-Orthocarbonats gebildet hat. Nach vollendeter Reaktion kann man das Reaktionsgemisch noch beliebig lange sich selbst überlassen (z.B. bis 6 Wochen), ohne daß dabei die Reaktionsprodukte eine nennenswerte, weitergehende chemische Veränderung erfahren. So wird selbst bei längeren Verweilzeiten unter den angegebenen Reaktionsbedingungen überraschenderweise praktisch keine* Dehydratisierung der 1kß-Hydroxygruppe beobachtet.

Falls erwünscht, kann man die während der Umesterung entstandenen Alkohole auch laufend aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation herausdestillieren.

Zur Isolierung der Verfahrensprodukte gießt man das Reaktionsgemisch - soweit man in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeitet - in Wasser ein, das zur Neutralisierung der benutzten Säure eine überschüssige Base, z.B. Hydrogencarbonat oder Pyridin, enthält. Dabei fallen die Verfahrensprodukte in der Regel ölig aus. Die Reaktionsprodukte können durch allgemein bekannte Extraktionsverfahren in reiner Form isoliert werden. Die weitere Reinigung erfolgt durch übliches Umkristallisieren. Namentlich, wenn die Reaktion bei Temperaturen von über $Q C durchgeführt wird und als Folge davon unerwünschte Nebenprodukte gebildet werden und Verfärbungen auftreten können, kann man die Verfahrensprodukte auch nachträglich durch Chromatographie in reiner Form gewinnen. Bei Verwendung von in Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln isoliert man die Verfahrensprodukte am besten dadurch, daß man die Lösungsmittel nach der Neutralisation der Säure abdestilliert und den Rückstand wie üblich umkristallisiert oder

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cliromatographiert. Die Ausbeuten hängen u.a. von der Wahl der Reaktionsbedingungen ab; bei Reaktionstemperaturen zwischen 0° C und 5O⁰ C erhält man. meist zwischen 70 $> und 100 $ d. Th.

Setzt man nach Verfahrensweise b) die oben genannten Proscillaridin-A-2 ' , 3 ' -dialkylor thiocarbonate in die Reaktion ein, so löst man sie in einem der oben angegebenen Lösungsmittel und setzt 1-10 Moläquivalente, vorzugsweise 1 - h Moläquivalente, einer organischen Persäure hinzu.

Als organische Persäuren zur Umsetzung der Proscillaridin-A-2',3'-dialkylorthocarbonate verwendet man vorzugsweise Monoperphthalsäure, Perbenzoesäure oder Monochlorperbenzoesäure. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung verwendet man vorzugsweise Chloroform, 1,2-Bichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Durch jodometrische Titration kann verfolgt werden, wenn 1 Moläquivalent Persäure von der Reaktionslösung aufgenommen worden ist. 1st dies erfolgt, bricht man die Reaktion ab und arbeitet nach an sich bekannten Methoden auf, z.B. werden überschüssige Persäure sowie entstandene Säure entweder durch Ausschütteln der organischen Phase mit wässriger Alkalibicarbonat- oder Alkalicarbonatlösung oder durch Chromatographie an neutralem oder alkalischen Aluminiumoxyd entfernt. Die Verfahrensprodukte werden entweder durch Umkristallisieren aus geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie und anschließendes Umkristallisieren in reiner Form dargestellt.

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Naclx dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise fo3ijen.de Verbindungen als Ausgangsstoffe in Betracht kommen:

Für die Verfahrensweise a) das
4 , 50t-Oxido-iDroscillaridin A;

für die Verfahrensweise b)

Proscillaridin A-2',3'-dimethylorthocarbonat,
Proscillax^idin Λ-2 ' , 3 ' -diäthylorthocarbonat,
Proscillaridin A-2',3'-di-n-propylorthocarbonat,
Proscillaridin A-2',3'-di-n-butylorthocarbonat.

Die 't, S-Oxido-vex^bindungen für den Verfahrensweg a) werden durch Umsetzung von Proscillaridin A mit organischen Persäviren in der oben beschriebenen Weise erhalten; die Herstellung der Verbindungen für den Verfahrensweg b) entspricht der oben beschriebenen Arbeitsweise (vgl. auch die Patentanmeldung P 19 6Ί 389·°-) > wobei Proscillaridin A
mit Tetraalkylortliocarbonaten umgesetzt wird.

Die erfindungsgemäß erhaltenen h,5oC-Oxido-bufadienolid-3-/rliainnosido-2¹ , 3 ' -dialkylorthocax'bonat^ weisen im Vergleich zu den in die Reaktion eingesetzten Ausgangsverbindungen bei etwa gleichwertiget" positiv inotroper Wirkung eine höhere
Resorptionsquote auf. Weiterhin werden durch die Einführung der cyclischen Orthocarbonatsstruktur in den Glykosidanteil auch wichtige pharmakologische Parameter wie Wirkungslänge und Kumulation positiv beeinflußt. Außerdem zeichnen sich die Verfahrensprodukte zum Teil durch eine wesentlich bessere Lipoidlöslichkeit aus als die Ausgangsverbindungen.

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Beispiele

Beispiel 1 .

a) Eine Lösung von 1 g Proscillaridin A-2',3'-dimethylorthocarbonat vom Sclimelzpunkt I85 - I87 C in 70 ml absolutem " Methylenchlorid wird mit 525 mg m-Chlorpei'benzoesäure versetzt und 16 Stunden bei 20 C stehengelassen. Nach diesem Zeitpunkt läßt sich durch jodometrische Titration ermitteln, daß die Reaktionslösung ein Moläquivalent Persäure verbraucht hat. Man gießt das Reaktionsgemisch in 5OO ml halbgesättigte wässrige Natriumbicarbonatlosung und extrahiert mehrmals mit Chloroform (+ 10 <fo Äthanolzusatz). Man wäscht die organische Phase mit Sodalösung und anschließend mit Wasser neutral«, Nach dem Abdestillieren hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Verreiben mit Diisopropyläther durchkristallisiert. Man erhält 867 mg 4-, 5oC -0xido-proscillaridin-Ä'~2 ' , 3 ' -dime thylorthocarb 011a t vom Schmelzpunkt 216 - 220 C,·das aus Methylenchlorid/ Äther umkristallisiert wird.

Charakt. IR-Banden (KBr)ί 3^80, 3θ6θ, 1735, 1710, I63O,

1535, 1215, 1175, 1125, 1050, 99Ο cm"¹.

UV (Methanol): Λ max. = 298 mu ( g = 5080)

b) Eine Lösung von 1 g Proscillaridin A in 70 ml absolutem Methylenchlorid und 20 ml absolutem Dioxan wird mit .522 mg m-Chlorperbenzoesäure in der unter· Beispiel 1 a) angegebenen Veise umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Verreiben des erhaltenen rohen Rückstandes mit Äther und Umkristallisieren aus Chloroform/Äther einhält man das 4 , 5 oC-Oxido-proscillaridin -^ vom Schmelzpunkt 174 - 180° C (Koflerbank).

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Charakt. IR-Banden (KBr) : 3W0, 3060, 1735, 1705, 1625,

1535, 1120, IO6O (Schulter), 1040 cm"¹.

UV: Λ max = 298-300 lip (6= 5260)

c) Eine Lösung von 0,8 g des eben erhaltenen 4,5OC -Oxidoproscillaridins A in kO ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Tetrameth.ylox'tliocarbonat sowie 89 mg p~Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bzw. Stehen bei 20 C wird das Reaktionsgemisch in 160 ml, überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltendes lasser eingetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid oder Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Auszüge mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert'die organischen Lösungsmittel im Vakuum ab. Der hinterbliebene Rückstand wird durch Digerieren mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält das k,5oC-Oxido-proscillaridin A-2',3'-dimethylorthocarbonat mit den gleichen physikalischen und spektralen Werten wie das unter a) erhaltene Verfahrensprodukt.

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Beispiel 2

a) Eine Lösung von 1 g Proscillaridin A-2·,3'-diätuylortho-• carbonat in 70 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 525 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt und anschließend in der unter Beispiel 1 a) beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wird mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht und ergibt 765 mg4,5CC-Oxidoproscillaridin A~2·,3'-diäthylorthocarbonat vom Schmelzpunkt 1 92 - 1°-6° C.

Charakt. IR-Banden (KBr); 3V7O, 3060, 1735, 1715, I63O, '

1535, 1195, 1170, 1125, 10Λ5, _N 1000.cm ,

UV: Aniax = 298 - 299 mp. (£ = 5190)

b) Eine Lösung von 0,8 g des nach Beispiel 1 b) erhaltenen k,5oC -Oxido-proscillaridins A in ^O ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 4- ml Tetraäthylorthocai"bonat sowie 80 mg p-Toluolsulfonsäure in der unter Beispiel 1c) angegebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Anspritzen des erhaltenen Rückstandes mit Diisopropyläther erhält man das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen physikalischen und spektralen Werten wie unter Beispiel 2 a) beschrieben.

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Claims

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Patentansprüche ·

.) 4,5<X-Oxido-bufa-20,22-dienolid-3-/rhamriosido-2' ,3' dialkylorthocarbonatep' der allgemeinen Formel I

0.

(I)

in der R CH , CHO oder CH OH,- R einen Alkylrest von 1 bis 10 C-Atomen, R„ H oder OH, R zusammen eine Oxidogruppe bedeuten.

1 bis 10 C-Atomen, R„ H oder OH, R. H oder R 'und R

2. M , 5 oC-Oxido-proscillaridin A-2' , 3 ' -dimetliylortliocarbonat,

3. Verfahren zur Herstellung von 4,5oC-Oxido-bufa-20,22-dieno3.id-3-Zrliamnosido-2 ' , 3 ' -diallcylorthocarbonateny der allgemeinen Formel I

/12

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O -. V

(I)

RpO' OR

in der R

CH , CHO oder CH OH, R einen Alkylrest von 3 ■·. *~ *-

1 bis 10 C-Atomen,

R H oder OH,

R,

H oder

und

zusammen eine Oxidogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

^a) 4, 5oC-Oxido-buf a-20 , 22-dienolid-3-/i¹hamnoside7 der allgemeinen Formel II

(II)

OH OH

in der R₁, R_, R_ und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit einem Tetraalkylorthocarbonat der allgemeinen Formel

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HOE 70/F

worin R_? die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von sauren Katalysatoren umsetzt

oder

b) Bufa-^jgO^a-trienolid-B-Zrhaninosido-E' ,3' -diall-cylortnocarbonate/ der allgemeinen Formel III

=0

(III)

in der R₁, R₉, R und R. die obige Bedeutung haben, mit organischen Persäuren in inerten Lösungsmitteln umsetzt.

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