DE2202689A1

DE2202689A1 - Neue Zwischenprodukte der Vitamin-A-Synthese

Info

Publication number: DE2202689A1
Application number: DE19722202689
Authority: DE
Inventors: Mare Prof Julia
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1971-01-20
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1972-08-03
Also published as: HU163156B; NL7200461A; SE407060B; HU162473B; US3781313A; IT986012B; SE404922B; DE2202689B2; BE778254A; NL164026C; JPS5320030B1; SE7410330L; JPS53127442A; DE2202689C3; JPS5640152B2; FR2122694A5; CA961048A; GB1353858A; CH530968A

Description

Dr. F Ziimstsin sen. - Dr. E. Assmann

Patentanwälte 8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Wge.
SC 3832

RHOKE-POULENC S.A., Paris / Frankreich

Neue Zwischenprodukte der Vitamin A-Synthese

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Sulfone, deren Herstellungsverfahren und deren Anwendung tei der Synthese des Vitamin A.

Es wurde gefunden, daß Sulfone der allgemeinen Formel:

Me Me Me SO₀R Me

¹ I

CH C CH C CO₀Q

CIU C

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in der R einen Arylrest und Q, ein Wasserstoffatom oder .einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, Produkte sind, die es gestatten, durch spätere Umwandlungen das Vitamin A zu erhalten.

R kann insbesondere einen Naphthol-, Phenyl- oder Alkylphenylrest, wie den p-Tolylrest bedeuten. Q kann, wenn es einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sein. Vorzugsweise bedeutet Q einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-oder Äthylrest.

Die neuen Sulfone der allgemeinen Formel (I) werden durch Umsetzung eines Sulfons der Formel

Me Me Me

\/ I

~ SO ^R

mit einem ö—Halogen-ß-methyl-crotonat der Formel:

XCHp

J^C = CH-COOQ (III)

Me

erhalten, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Die Formeln(I) und (III) bedeuten im folgenden selbstverständlich nicht notwendigerweise die sterisch reinen Produkte, sondern können auch Mischungen der Cis- und Transisomeren bedeuten.

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Die Umsetzung des Halogenide (III) mit dem SuIfon (II) wird "bei einer Temperatur, die im allgemeinen unterhalb von O⁰G liegt, durchgeführt, z.B. bei Temperaturen zwischen - 25 und - 65°C oder sogar bei wesentlich niedrigeren Temperaturen. Es empfiehlt sich, in Gegenwart von Lösungsmitteln zu arbeiten, die unter Berücksichtigung der verwendeten Temperatur ausgewählt sind. Dies sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, N-Methy!pyrrolidon. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines anorganischen oder organischen basischen Reagenz durchgeführt, dessen Reaktivität ausreicht, um die die Funktion -O₂SR des SuIfons (II) tragende Methylengruppe in das Anion überzuführen. Solche basischen Reagenzien sind beispielsweise Alkalimetallalkoholate, Alkalihydride, Alkaliamide, organometallische Verbindungen wie Organolithiumverbindungen, Organozinkverbindungen, Organomagnesiumverbindungen. Das basische Reagenz wird in einer Menge von mindestens-etwa 1 Mol je Mol Su3fon verwendet. Im allgemeinen fügt man eine Lösung des Bromids (III) langsam zu einer Mischung der anderen Bestandteile der Reaktionsmasse.

Nach Umsetzung und den üblichen Behandlungen isoliert man z.B. durch Chromatographie das SuIfon (I).

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt erhalten werden:

DieSf-Halogen-ß-methylcrotonate können durch Halogenierung mit N-Halogensuccinimid des entsprechenden ß-Methylcrotonats erhalten werden, z.b. durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid.

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-Λ -

Die Sulfone der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung eines Alkalisulfinates der allgemeinen Formel RSOpM, in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem Halogenid der Formel

Me χ Me Me

CH₂ ^C ^XCH^X CH

CH₂

erhalten werden, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom "bedeutet, wobei dieses Halogenid seinerseits durch Halogenierung mit Phosphortrihalogenid des Vinyl -ß-ionols erhalten werden kann. In gleicher Weise kann man die Sulfone der allgemeinen Formel (II) direkt durch Umsetzung eines SuIfinats RSO₂M mit dem Vinyl-ß-ionol erhalten. Die Umsetzung läuft vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure und schon bei einer Temperatur um 20⁰C ab.

Die Sulfone der allgemeinen Formel (I) können leicht in die Säure des Vitamins A der Formel

Me
CH C COOH

Me
durch Behandlung mit einem Alkalireagenz übergeführt werden,

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Im allgemeinen genügt es, die Mischung des SuIfons (I) und
des Alkalireagenz auf eine Temperatur zwischen O und 10O⁰C
zu erwärmen. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol von niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol oder Methanol zu homogenisieren. Das alkalische Reagenz wird vorzugsweise
ein Alkalihydroxyd, wie Kalium-oder Natriumhydroxyd sein. Am Ende der Umsetzung isoliert man durch übliche Behandlung die rohe Säure, die man dann durch Umkristallisation, um die sterisch reine Säure des Vitamins A zu erhalten ·> reinigt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung , ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

In einemiO ml-Kolben, mit einem Gummi Verschluß führt man unter Stickstoff 224 mg Kalium-t-butylat (0,002 Mol) ein. Man fügt mit Hilfe einer Spritze eine Lösung von 688 mg SuIfon der IOrmel Me Me Me

C CH Cj

CHp C CH CH' ^SOpPh (IV)

I I

CHp . C

^Ώζ Me

in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung verfärbt sich in Kontakt mit dem Kalium-t-butylat blutrot. Das Kalium-t-butylat löst sich in dem Reaktionsmilieu vollkommen auf. Man kühlt dann unter Rühren (magnetisches Rühren) auf
-30⁰C ab.

Man führt dann mit einer Spritze 414 mg (0,002 Mol) ^-Brom-ßmethylcrotonsäureäthylester ein. Nach Beendigung der Zugabe

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läßt man das gesamte Reaktionsgemisch sich auf etwa 20⁰G erwärmen, wobei man das Rühren fortsetzt. Das Reaktionsmilieu
heu sich zunehmend auf. Man rührt noch zwei Stunden und läßt
15 Stunden stehen. Gegen Ende dieser Zeit hat sich ein umfangreicher Niederschlag gebildet, über dem sich eine klare orangefarbene Lösung befindet.

Man behandelt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach den üblichen Behandlungen der ätherischen Schicht (Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Äthers) erhält man 832 mg eines orangefarbenen Öles, das man durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid; Methylenchlorid/Cyclohexan/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4-5/50/5) bestimmt. Man
findet:

Sulfonsäureester der Formel

COOEt

13% Ausgangssulfön der Formel (IV)

42% andere , nicht identifizierte Produkte.

Die Ausbeute an bestimmtem Sulfonester der Formel (V) beträgt

somit 40% in Bezug auf das eingesetzte Ausgangssulfon (IV).

^einer
Durch Reinigung aui^Platte für Dünnschichtchromatographie isoliert man 375 mg reinen Sulfonester der allgemeinen Formel (V), Durch Umkristallisation in Methanol erhält man 218 mg blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 106-107⁰C (Kapillarrohr) welche bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen

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Fleck geben (Siliciumdioxyd; Methylenchlorid/Cyclohexan/ Äthylacetat im Volumenverhältnis 4-5/50/5).

Die Ausgangssubstanzen wurden folgendermassen hergestellt:

a) Der^-Brom-ß-methylcrotonsäureäthylester (Gemisch der Cis- und Transisomeren) wurde durch Bromierung mit N-Bromsuecinimid des ß-Methylcrotonsäureäthylestersmit einer Ausbeute von 67% in Bezug auf N-Bromsuecinimid nach dem von I. AHMAD et al in J. Chem. Soc. 1958 C, S. 185 "bis 187 "beschriebenen Verfahren hergestellt.

b) Das Ausgangssulfon der allgemeinen Formel (IV) wird durch Umsetzung des Natriumphenylsulfinats PhSO^Na mit dem Bromid mit 15 Kohlenstoffatomen der Formel

Me Me Me

,C. CH C CH₀Br

CHp C CH CH (ντ "Ί

erhalten.

Man beschickt einen Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, mit

1,64 g Natriumphenylsulfinat (0,01 Mol) und 10 ml wasserfreiem Methanol.

Man fügt zu dieser auf etwa 10⁰C abgekühlten Lösung eine ätherische Lösung des Bromids (VI) entsprechend der Bromierung von 0,01 Mol Vinyl-ß-ionol, gleichbedeutend mit 60% der theoretischen Ausbeute des Bromids der Formel (VI) hinzu. Am Ende der Zugabe beobachtet man einen weissen Niederschlag

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über dem sich eine gelbe Lösung befindet. Man rührt noch während einer Stunde bei etwa 20⁰C. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther; die übliche Behandlung der ätherischen Schicht (Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Äthers )führt zu 2,84-g eines orangefarbenen Öles.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie von 217 mg rohem Produkt (Siliciumdioxyd; Methylenchlorid/Cyclohexan/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4-5/50/5) können 102 mg (entsprechend 47% der rohen Mischung) SuIfon der Formel (IV) bestimmt werden. Die Ausbeute an SuIfon der Formel (IV) beträgt, bezogen auf das Ausgangsbromid mit 15 Kohlenstoffatomen der Formel (VI) 62 % (oder 37% in Bezug auf Ausgangs-Vinyl-ß-ionol). Dieses Sulfon mit I5 Kohlenstoffatomen besteht aus einem Gemisch von zwei Isomeren.

c) Das Bromid mit I5 Kohlenstoffatomen mit 80% Reinheit wurde durch Bromierung von Vinyl-ß-ionol mit Phosphortribromid erhalten.
In einem Kolben mit einem Rührer bringt man ein:

2,5 ecm wasserfreien Äthyläther 0,05 ecm Pyridin und

2,2 g (0,01 Mol) Vinyl-ß-ionol der Formel

Me

Man kühlt das gesamte Reaktionsgemisch auf -35"C unter Rühren ab und fügt Tropfen für Tropfen eine Mischung von

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1 ecm wasserfreiem Äthyläther und

0,9 E Phosphortribromid hinzu.

Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Eühren noch 30 Minuten bei -35°C fort, läßt dann die Temperatur auf O⁰G
absinken und beläßt noch während einer Stunde unter Rühren bei 0⁰C.

Man dekantiert die ätherische Phase , wäscht den Rückstand
mit Diäthyläther, vereinigt die ätherischen Schichten und
wäscht diese mit einer eisgekühlten Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther und wäscht die ätherische Schicht rasch mit Eiswasser. Die vereinigten ätherischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers bei 0⁰C erhält man 2,17 g eines rohen Bromids mit 80% Bromid mit 15 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel (VI). Die Ausbeute an Bromid der Formel (VI) beträgt demnach 60% in Bezug auf das Ausgangs-Vinyl-ß-ionol. Dieses Bromid ist in reiner Form und bei Raumtemperatur nicht stabil. Man bewahrt es besser in ätherischer Lösung unter Stickstoff und bei einer Temperatur unterhalb von 0⁰C auf.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung des Sulfonesters der Formel (V) für die Herstellung der Säure des Vitamins A, die ihrerseits auf bekannte Weise durch Reduktion der -CO^H-Gruppe

in das Vitamin A^ ^
zur Hydroxymethylgruppe (-CHpOH)^Niubergeführt werden kann.

Man bringt in ein Reaktionsgefäß ein:

106 mg reinen, nicht umkristallisierten Sulfonester der Formel (V),

38 mg Kaliumhydroxyd und

0,315 nil Äthanol von 95° Gay-Lussac.

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Durch Erwärmen homogenisiert sich das Gemisch zu einer orangefarbenen Lösung; man erwärmt auf Rückflußtemperatur von Äthanol während zwei Stunden. Nach Aufnahme in Wasser , Ansäuern mit einigen Tropfen 2 N Schwefelsäure und Extraktion mit Äther ergibt die Behandlung der ätherischen Phase 70 mg blaßgelbe Kristalle, in denen man keine PhSOp-Reste, jedoch durch Titration 80% Säure des Vitamins A nachweist. Durch Umkristallisation in Methanol erhält man 42 mg gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176-179°C (Literatur-Schmelzpunkt = 179-18O°C; Kontrolle durch InfrarotSpektrum und kernmagnetische Resonanz).

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung des Sulfons der Formel (IV) durch Umsetzung des Natriumphenylsulfinats mit Vinyl-ßionol.

Man löst in einem Erlenmeyer-Kolben 5,53 g Natriumphenylsulfinat (molarer Überschuß von 30% in Bezug auf Vinyl-ß-ionol) in I50 ml Essigsäure, die vorher über Kaliumpermanganat destilliert worden war. Zu dieser klaren und farblosen Lösung fügt man 5»5 g Vinyl-ß-ionol (0,025 g Mol) und rührt während einiger Augenblicke, um die Reaktionsmasse zu homogenisieren. Es findet keine Erwärmung statt. Man läßt die Masse bei etwa 20⁰C während I5 Stunden stehen.

Man behandelt die Reaktionsmasse, mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Diäthyläther, trennt die ätherische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat bis zur neutralen Reaktion und dann mit Wasser. Man trocknet die ätherische Phase über Magnesiumsulfat und vertreibt dann den Äther. Man erhält so 8,43 g eines öligen Rückstandes, der keine Spuren von Hydroxylgrup-

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pen bei der Infrarotanalyse mehr aufweist und dessen IR-Spektrum sehr ähnlich dem des reinen SuIfons der Formel (IV) ist.

Durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydträger; Laufmittel Methylenchlorid/Äthylacetat/Cyclohexan im Volumenverhältnis 4-5/5/50) "bestimmt man ausgehend von 208 mg rohem Sulfon als Ausgangsmaterial 87 % sauberes und sterisch reines SuIfon der Formel (IV) (ein einziger Fleck "bei der Dünnschichtchromatographie). Die berechnete Ausbeute an Sulfon (IV) beträgt somit 85 % in Bezug auf eingesetztes Vinyl-ßionol. Das eingesetzte rohe Vinyl-ß-ionol zeigte seinerseits bei der Dampfphasenchromatographie eine Reinheit in der Größenordnung von 85%. Die Umsetzung ist somit praktisch quantitativ in Bezug auf reines Vinyl-ß-ionol.

Beispiel 4

Herstellung des dem Produkt der Formel (I) entsprechenden SuIfonesters, bei dem R eine Methylgruppe bedeutet.

Eine Lösung von 1,03 g Sulfon der Formel (IV) von Beispiel 1, das zu 82% aus reinem Produkt (0,0025 Mol) besteht, in 3 ecm Tetrahydrofuran, läßt man in eine Suspension von 296 mg Kalium-t-butylat (0,0026 Mol) in 6 ecm Tetrahydrofuran, dessen Temperatur zwischen -60° bis - 65⁰C gehalten wird, einflies sen. Man fügt darauf eine Lösung von 540 mg Brom-ßmethyl-crotonsäuremethylester (0,0028 Mol) in 3 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Nach Beendigung der Zugabe hydrolysiert man mit einem Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 50 : 50. Man läßt die Temperatur auf 25°C ansteigen, extrahiert dann mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft die Lösungsmittel ab. Man erhält so 1,39 g eines

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Öles,in d.em man die Reaktionsprodukte durch präparative Chromatographie bestimmt (Siliciumdioxid; Methylenchlorid/ Cyclohexan/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4-5/50/5). Entsprechend dieser quantitativen Bestimmung wurden 72% SuIfon-Ausgangsmaterial in das gewünschte Produkt umgewandelt und 11,5 % zurückgewonnen. Ausbeute 81 %. Durch Umkristallisation in Methanol isoliert man das SuIfonmethylcarboxylat entsprechend der Formel (I) mit einem Schmelzpunkt von 113-114-⁰C.

Beispiel 5

Gemäß der Arbeitsweise des vorangegangenen Beispiels setzt man 1,03 g desselben SuIfons mit einer Eeinheit von 82% mit 592 mg Kalium-t-butylat und 1,08 g Brom-ß-methyl-crotonsäuremethylester,die beide in Tetrahydrofuran gelöst sind, um. Die Reaktionsmasse wird darauf nach derselben Verfahrensweise behandelt und man erhält so 1,720 g eines öligen Produktes, in dem man 89,5% des gewünschten Sulfon-methylcarboxylats bestimmt. Auch aus dieser quantitativen Bestimmung entnimmt man, daß das Ausgangssulfön vollkommen verschwunden ist.

Beispiel 6

Herstellung des Methylesters der Säure des Vitamins A.

Man fügt zu einer Lösung von 120 mg metallischem Natrium (2,2x10"·^ Mol) in 5 ecm wasserfreiem Methanol unter Rühren 1 g des in dem vorhergehenden Beispiel hergestellten Sulfonmethylcarboxylats hinzu. Nach Ablauf von etwa I5 Stunden hydrolysiert man und extrahiert mit Äther. Nach Verdampfen der

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Lösungsmittel erhält man 685 mg eines öligen Produktes, von dem man durch präparative DünnschichtChromatographie (Siliciumdioxyd; Methylenchlorid/Cyclohexan/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4-5/50/5) eine Methylester-ITraktion der Säure des Vitamins A, die 75>5 Gew.-% des öligen Produktes darstellt, isoliert. Man isoliert ebenso eine SuIfonester-Fraktion , die aus 7% nicht umgewandeltem SuIfon besteht. Berechnete Ausbeute für das umgewandelte Produkt: 82%. Der so isolierte Ester wird in Isopropanol umkristallisiert. Sein Schmolzpunkt beträgt 4-8-5O°C.

Beispiel 7

Einen 1 Liter-Dreihalskolben mit einem Kühler, einem Rührsystem und Inertgaszufuhr beschickt man mit 560 ecm Essigsäure, 85,28 g Natriumphenylsulfinat und 88 g Vinyl-ß-ionol. Man beläßt 72 Stunden unter Rühren und bei Raumtemperatur und entfernt dann die Essigsäure im Vakuum einer Flügelpumpe (10"* mm). Die Reaktionsmasse wird dann mit 4 1 Wasser aufgenommen, und dann viermal mit 500 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, mit Soda neutralisiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man vertreibt den Äther und erhält so 127 6 einer viskosen Masse, in der man durch magnetische Kernresonanz 90% des gewünschten SuIfons bestimmt. Durch Umkristallisation in einer ihrem Gewicht entsprechenden Gewichtsmenge Isopropyläther erhält man 84- g eines weissen Produktes, vom Schmelzpunkt 56°C, das das der Formel (IV) von Beispiel 1 entsprechende SuIfon ist. Ausbeute 61%. ' *

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Claims

Patentansprüche

Sulfone der allgemeinen Formel

Me Me CH fie SO₀ / " \ I CHY CH₀ ^Nc^/ / \ _CH / I ² (I ι C 'Me / ^

in der R einen Arylrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder den Rest^j

C_x COpQ ^CH₂ CH

in dem Q ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von SuIfonen gemäß Anspruch i, in denen Y den Rest

Me

CO₀Q

CH₂ CH

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bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfone der allgemeinen Formel

Me Me Me

/°\ /⁰V A

CH₀ ^XC CH ^{X X}

mit einem^-Halogen-ß-methylcrotonat der allgemeinen Formel

XCHo

^C = CH - COOQ
Me -^

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von SuIfonen gemäß Anspruch 1, in denen Y ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Alkalisulfinat der allgemeinen Formel RSO₂M , in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem Vinyl-ß-ionol umsetzt.
4. Verwendung der Sulfone gemäß Anspruch 1, in denen Y den Rest

Me

bedeutet zur Synthese von Vitamin A.

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