DE1620406A1 - Basisch substituierte Adamantyl-2,3-di-hydro-1,5-benzthiazepinone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

U.Z.: C 290
489 053-S

S.R. SQUIBB & SONS, INC.,
New York, N.Y., V.St.A.

"Basisch substituierte Adan>antyl-2,3-dihydro-l,3~benzthiaze· pinone und Verfahron zu ihrer Herstellung"

Priorität: 21. September 1965, V.St.A., Hr. 489 053

Qegenstand der Erfindung sind neue basisch substituierte Adamantyl-2,2-dihydro-l,5-bejft£$hiazepinone, welche Dämpfungsmittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem darstellen. Diese neuen Verbindungen weisen die nachstehende allgemeine Formel auf:

C ⁰¹¹ H^C CH

H mid R Wasserstoff- oder -Halogenatom© _p. aigdrige Alkyl-,

BAD ORIGINAL

162.0-^06

2
R Wasserstoffatome oder niedrige Alky!gruppen bedeuten.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das durch folgende Verfahrensstufen gekennzeichnet ist:

a) Umsetzung einer 1-Adamantansäure der nachstehenden allgemeinen Formel

8AD ORIGINAL

Si © » ι ·-· ι ?ϊ υ- 3

-K-

1620^06

CH>C-COOH

in der R und R gleich oder Yerschieden sind und ein Wasserstoff"· oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, H-Phenyl-, Hydroxy- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, eu 1~Adamantan8äurechlorid,

b) Umsetzung des l-Adaciantansäureohlorids ait einem Aziridin . zum entsprechenden 1-Adamantyl-l-aziridinylketon,

c) Reduktion des l-Adamantyl-l-aziridinylketons zum entsprechenden 1-Adamantanaldehyd,

d) Kondensation des 1-Adamantanaldehyds mit Malonsäure in Gegenwart eines basischen Katalysators bei erhöhter Temperatur unter Decarboxylierung zur entsprechenden 3-(l-Adamantyl) acrylsäure,

e) Umsetzung der 3-(l-Adaaantyl)acrylsäure »it eines 2-Aminophenylmercaptan zum entsprechenden 2-(l-Adaaantyl)-2_t3-dihydro-l,5-benzthiazepinon, und

f) Umsetzung des 2-(l->Adamantyl)-2,3-dihydro-l,5-benzthiazepinons alt Uatriumamid und einen Aminoalkylhalogenid zu dem gewünschten Endprodukt, gegebenenfalls Überführung desselben in ein Salz einer starken «Säure, vorzugsweise in das Hydrochloride ·

0Ό9&11/15 99 ^eM

Die niederen Alkyl- oder niederen AUawtyreste in der Torstehenden Pormel können geradkettig oder verzweigte Roste» vie Methyl-, Äthyl-, Propyl-s Isopropyl-, Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyreste sein· Alle 4 Halogene sind als Sub sti tu euter. R und a¹ geeignet, Jedoch sind 'Chlor und Brom bovorsugt·

Die l-Adaman-fcanßäure wird dabei in der Verfahrenßstufe a) mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Ozalylchlorid oder Phoaphorpentaohlorid, zum 1-Adamantansäureohlorid umgesetzt. Pas Säurechlorid wird dann in der Stufe b) durch Umsetzen mit einem Azlridin, z.B. A'thyleniciln oder ein substituiertes Äziridin, wie ein mit einein niederen Alkylrest.substituiertes Aziridln, z.B. 2~Sutylaziridin, zum 1-Adainantyl-aziridinylketon umgesetzt, welches anechliessend in der Stufe c) z.B, mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiunihydrid, sum gewtinsohten Aldehyd .reduziert wird»·

Das nachstehende Flieoebild erläutert eine bevorzugte AuefUhrungsforiB der Verfahrenßs'tufen a * ο dee erfindungegemästen Verfahrene ι .

E¹

-OH

SOCl₂

-01

LiAlH₄

009811/1599 ^H

· · ■ 162Q406

In der ersten Verfahrenastufβ wird aus des¹ l-Adamantansäure das Säurahalogenid hergestellt, indem man daö Haloßenierungomittel der Carbonsäure direkt oder gewünschtentalla in .Gegen·· wart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol» Chloroform, Dioxan oder Hexan, puaetzt» DiQ Halogenierungsreaktion kann bei etwa 40--80⁰C _g vorzugsweise bei etwa SO⁰O durchgeführt werden.

Das gebildete Säurehalogenid kann entweder, E.B. durch Abdestillieren des übersohlleeigen Halogenierungsmittele und des Lusungsmittels unter vermindertem Druck und anaohlieeaendea ÜBkrietallieieren des Rückstandes aus einem Chloroform-Äthergemisoh, isoliert oder ohne Reinigung direkt bud entsprechenden Aairidinylketon umgesetzt werden. In beiden Fällen wird da» Säureonlorid Torzugsweiee langsam in das in einem wasserfreien organieohen Lösungsmittel, z.B. Äther, Chloroform oder Tetrahydrofuran, gelöste Äthylenimin eingetragen. JHLe Athyleniainlösung enthalt, ausserdem eine organisohe Base in Übereehuae, β·Β· ein Alkylamin, wie Triäthylamin oder Pyridia oder eine, hete^doyolieohe organische Base, vie Piperidin oder KQ?pholi&, die.den sei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff bindet· Pie Seaktion wird Yorsugsweis3 bei tiefer Sempesmtns?« s«B« ®'tva CKU>°G» ausgeführt· -Das sue. der organisches Bae@ uhd' dem ^!^«nvasseretoff entstehende B&ls fällt im &llg@Mei&em aus, e@dasg da» Mamantylasiridliiylk@tozi ohne weiteren ebgetr©mit wenden !saxm*

Pas Ket©a wist ©3e@U3£es@8ai& ia der Stufe* h^drid, MÄisffihöS^irXd oder Dii§@'b»%lÄt?siid.tes^(ä3Ä4_0- vorsuge«

H1/-159S ■ \ ·' .·' " - —* ■

'-.'-.. · . BAD ORSGlMM,

weise bei tiefer temperatur» £,B» etwa -5 bis 1O⁰C, in tlnora inerten organischen lösungsmittel, wie Xther, Dimethoxyäthan, tetrahydrofuran oder Dioxan, reduziert« Das Produkt wird β·Β. durch Abdestillieren des Lösungsmittel», Abtrennung ale Somioarbazon und onschliessendes saureβ Verseifen, Abtrennung als OxIm und Umsetzung mit Brenztraubensäure oder naoh einem ähnliehen Verfahren abgetrennt.

erhalt dabei den 1-Adamantanaldehyd in sehr guter Auebeute· Die 1-Adamantanaldehyde werden in den Verfahrene β tufen d - f weiter eu den neuen basisch eubatitulerten Adanantyl-2,3-dihydro-1,5-benzthia2epinonen, ζ.B* 2-(1-AdaaantjX )-2,3-dihydro-5-(2-diffiethylatainoäthyl)-l,5-ben2thlasepin-4-On_t umgesetzt« Diese Verbindungen können aus den Adamantanaldehyden erhalten werden, indem man die Aldehyde mit Malonsäure eu 3-(1-Adamantyl)-acrylsäure umsetst, aus welcher durch Uaeetsung mit einen 2-Aminophenylmeroaptan das entsprechende AdamantylnJi-hydrobenfithiaeepinon erhalten wird, aus welchem man duroh anflchlieeetnde Iftoaeteunj alt Natriumamid und einem Aminoalkylhalogenid, wie Diaethylaminoäthylbromid, das Endprodukt erhält»

Als Auegangsmaterialien für das erfindungsgemäse« Verfahren sind . 1-Adamantaneäur@₉ ^-

adansantaneäurei 3-Hydroxy-l-adamantansäure 3-Hothoxy-l-adaniantaii eäure, 3«Fluor»_f 3*-6tsl6r~; 3^Brom«₉ eier / oder 3_t5-Vimeth$l<™l^m&mä£nttmB&i£® geeiste¹?·!.·

Die Beispiele @rlgMt©rn die [

009811/15Si

,1

l-Adaroantansäurechlorld (α)

.18 g l-Adareantansäure werden unter Kühlen mit 5Q ml thionylchlorid Ycrcetst. Dann v/ird das Gemisch unter ßUcjvfluöo 3D Minuten erhitzt und., anschliessend v/ird cilo Hauptmengo des überschussigeri Thionylchlorids unter vermindertem Drusk abdeetilliert. Die letzten Spuren des überschüssigen Thionylchlorids v/erden entfernt indem man zweimal je 30 ml trockenes Benzol (über Silicagel getrocknet) zugibt und destilliert» Dann setzt "man 30 ml wasserfreien Äther zu und destilliert die Lösung, wobei 19,2 g (mehr als 92 i> der Theorie) bräuniichweisses, festes l-Adamantansäurechlorid zurück^bleiben.

A Üo'i⁰¹ 5,61 μ (Säurechlorid C*0)

l-Adamantyl~l-azirldinylk@ton, (b)

Das erhaltene Säurechlorid ^ird in 125 ml trockenem Äther gelöet und unter Rühren innerhalb 30 Minuten In ein Gemleob aus 4.3 & A'thylenimin und 10,1 g Triethylamin, gelöst la 200 ml trockenem Äther,eingetropft, das mit einer Eiskoehöalziaisonung gekühlt wird, fiaoh Beendigung des Zutropfens wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Dabei fällt festes Trläthylaminhydrochlorid aus, das abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 13,1 g (Umsetzunssgrad>95 ^),- Die 1-Adamantyl-l-aziridinylketon enthaltenden Ätherlösungen werden vereinigt und mit trockenem Äther auf 400 ml ergänzt· Die Ätherlösung ( λ Ü^UÜ^{O1 Döi} 5,9 Ji $.mid C=q7) wird als solche in die nächste Yerfahrensstufe eingesetzt»

BAD ORIGiNAi 009311/1599

1-Adamantanaldehyd (ο) Herstellung von LlAlH^-Lösung

Ein Gemisch aus 9 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml trockenen Äther wird 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt« Sann läset man die Suspension 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen und zieht dann die über dem Bodensatz stehende, klare, flüssige Phase ab. Der Gehalt der klaren Lösung an Llthiumaluminiumhydrid wird bestimmt, indem man eine Probe bei Zimmertemperatur verdunsten läset und den ;«iokstand bei HO⁰C zwei Stunden trocknet. In der Hegel erhält man nach dem vorstehenden Verfahren eine ca· 0,4 aolare Lösung.

Reduktion

Das in trockenem Äther gelöste l-Adaaantyl-l-azlridlnylketon (400 ml einer 0,1 molaren Lösung) wird in einen 1·-Liter faesenden Dreihalskolben gegeben, der mit einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet und durch Sllicagelrohre gegen Feuchtigkeit geschützt ist» Der Kolben wird in einen Eiebad gekühlt (Aus sent empore tür : 0-3 ⁰C). In die gekühlte Lösung werden 75 al einer 0,53 molaren Lösung von Lithiumalumi niumhydrid in trockenem Äther unter Rühren innerhalb 45 Minuten eingetropft· Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch 30 Minuten bei der Bisbadtemperatur und weitere 30 Hinuten nach Entfernen des Eisbades gerührt. Dann wird das Reaktionsgemieoh alt 200 ml lOjS-iger Schwefelsäure behandelt· Sie Ätherschioht wird abgetrennt und zt:"°rD^ zw**·* * alt 100 ml V/asser, dann mit 100 al gesättigter Hetriumbica.bc/-itlösung und schliesslich mit- 200 si Wasser ge- se ten. Pie gewe^hene Ätherl'ösung wird über flacht über-wasser-

Hagnesiumsulfat getrocknet« Beim Abdampfen des Äthers

0(39811/1599 . ^ . -- ,

BAD ORIGINAL

bleiben 14»2 g (75 # der Theorie) 1-Adamantanaldenyd ale dickes, blassgelbes Öl ßurück. Die Bestimmung von λ£β ergibt eine breite Aldehyd-carbonylbande bei 5,78 Ji und zeigt, dace keine Amid-Carbonylgruppen, die bei 5,9 jx absorbieren, vornenden sind.

Das Thioeemlcarbazon des Produktes schmilzt bei 193 - 194⁰O.' C₁₂H₁₉K₃Si bereohnet* C:6O,66; Hs 8,07; Sr 13,51 ti gefunden: C:60,68; Ht 8,16; 3i 13141 £·

3-(l~Adamantyl)~acr.vlBäure (d)

Ein Gemisch aus 16,4 g 1-Adamantaldohyd, 10,4 g Malonsäure und. 9,3 g of-ficolin wird bis zum Aufhören der Kohlendioxyd ent wicklung 4 Stunden in einem Wasserbad auf 70⁰C erhitzt» Dann wird das Reaktionegemiech gekühlt und mit 500 ml Wasser behandelt, dem 25 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt sind· Aneohlleseend wird das Gemisch alt Xther extrahiert. Die XtheraussUge werden, nit verdünnter wässriger natronlauge geschüttelt. Sie Natronlauge wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 20jCiger Schwefelsäure angesäuert, wobei die gewünschte Säure ausfällt, die abfiltriert und alt Waeeer gewaschen wird· . ;

2~( !»Adamantyl )-2.3-dihydro-l. 5-bene thlazepin-4-on ( e )

Eine IiöBiing von 12,5 g 2-Aninophenylmeroaptan und 20,6 g 3-(l-

Adamantyl)-aorylsäure in 100 ml. Toluol und 3 al Diaethylforaaaid wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Um-Setzung gebildete Wasser durch Azeotropdestillation »it Toluol aus dem Reakti ons system entfernt wird· Ansohlieesend wird das Reaktionsgeaieoh gekühlt, mit Äther verdünnt und alt einer lösung von 10 al konzentrierter Salzsäure in 30 al Wasser behandelt.

009011/1599

Die organische Schicht wird abgetrennt, ait Wasser und verdünnter Katriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgezogen, wobei man das rohe Thiazepinon erhält, das anschliessend durch Kristallisieren aus wässrigem Äthanol gereinigt wj rd.

2-( 1-Adaraantyl )-2,3-dihydro-5-»( 2-dimethylaminoäthyl )-l. 5" benzthiazepln-4-on-hydrochlorid (f )

Eine Aufschlämmung von 4,0 g Vatriunamid und 33 g 2-(l-Adamantyl)· 2,3-dihydro-l,5-benzthiazepin-4-on in 400 ml wasserfreien Toluol ■wird bei Zimmertemperatur 30 min gerührt. Dieses Gemisch wird denn mit einer lösung von 22 g ittmethylaminoäthylbromld in 100 ml Toluol versetzt. Dann wird das Reaktlonsgemlsoh 24 Stunden ge* rtJirt und anschliessend mit 100 ml Wasser behandelt, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Die wässrige Schicht wird verworfen und die organische Schicht in eine kalte Lösung von 13 g Chlorwasserstoffsäure in 200 ml Wasser eingetragen. Es bilden sich eine wässrige und eine organische Phase. Die wässrig· Phase wird dann mit einer Lösung von 10 g Hatriuuhydroxyd in 50 ml W&sser behandelt« Die dabei freigesetzte Bas« wird mit Xther extrahiert. Die Ätheraue züge werden mit Magnesiumsulfat getrocknet uiLd mit Aktivkohle behandelt. Durch das Einengen des Xtheraussugs erhält man die rohe Sase.

Die Base wird dann in 200 nl wasserfreiem Äther gelöst und mit einer äquivalenten Menge ätherischer HCl-Lösung umgesetzt. Das d£.bei ausfallende Hydrochlorid -wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das 2--(l-Adamantyl)-2,3-dihydro-5-

ί 009811/1599 BADORiGlNAL

jl

(2-diinethylaminoäthyl)-!, 5-benzthiazepin-4-OJÄ^ydrochlorid kann aus einem Äthanol-Äther-Gemisch urakristalllalert werden·

Beispiel 2 _;

Wird beim Verfahren gemäss Beispiel 1 anstelle von 1-Adamantaneäu· re 3-Methyl-l-adamantansäure als Auegangematerial verwendet, eo erhält man 3-Metnyl-l-adamantanaldehyd ale Produkt der VerfahrenB stufe e). ' .

Beispiel 3 . "..

Wenn man im Verfahren gomäss Beispiel 1 anstelle von 1-Adamantansäure als AuBgangematerial. Adaraantansäuren verv/endet, die. die in der 1, Spalte der nachstehenden Aufstellung angegebenen Substituenten tragen, so erhält man als Produkt der Verfahrensstufe c) die substituierten 1-Adamantanaldehyde, die in der zweiten Spalte aufgeführt sind. Die Verwendung von 2-Butylaziridin oder anderen Aziridinen anstelle von Äthylonirain führt zu den gleichen Produkten, die dann geoäae den Verfahransetufen d - f weiter ungeeetet werden.

00 9*811/15 99

3ϊτ 5R -l-Adamantaneäure	£
R	H
Phenyl	H
Hydroxy	H
Methoxy	H
Fluor	H
Chlor	H
Brom	H
Jod	Methyl
M«thyl	Hydroxy
Methyl	Xthyl
Äthoxy	H
p-Chlorphenyl

	ή
1620406	H
3ft. 5R -l-Adamantaldöhvd	H
R	H
Phenyl	H
Hydroxy	H
Methoxy	H
Pluor	H
Chlor	Methyl
Brom	Hydroxy
Jod	Äthyl
Methyl	p-Chlorphenyl H
Methyl
Äthoxy

Patentansprüche

bad

009811/1599

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1) Verbindungen der Formel ₉

   ^H2 O X

   :c C

   CH₂

   CH₂

   C H

   worin H und H Wasserstoff- oder Halogenatome, niedrige Alkyl-, Phenyl-, fi-Phenyl-, Ifydroxyl- oder niedrige JLUcojygruppen, und E Wasserstoff atome oder niedrige Alkylgruppen bedeuten.

   2) Verbindung nach Anspruch 1, worin R, B und B jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

   3) Verbindungen nach Anspruch 1, worin B eine niedrige Alkylgruppe und B und B jeweils Wasserstoffatome bedeuten«

   4) Verbindung nach Anspruch 3, worin die niedrige Alkylgruppe aus der Methylgruppe besteht·

   5) Verbindungen nach Anspruch 1, worin B ein Halogenated und B und B jeweils Wasserstoff atome bedeuten«.

   6) Verbindung nach Anspruch 5» worin das Halogenatom ein Chlor» atom bedeutet ο

   7) Verbindung nach Anspruch ti worin B eine Phenylgruppe und

   ^R und B jeweils Wasserstoffatome bedeuten₉

   009811/1599 ._—--.—-^

   1 2

   8)" Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R und ein Rest R je-

   2 weils Wasserstoffatome und der andere Rest R eine Butylgruppe bedeuten.

   9) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Adamantyl-2,3-dihydro-1,5₍-benzthiazepinonen nach den Ansprüchen 1-8, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensstufen: a) Umsetzung einer 1-Adamantansäure der nachstehenden allgemeinen Formel H₂

   R¹—

   in der R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder HalogenatoB, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, H-Phenyl-, Hydroxy- oder niedere AUcoxygruppe bedeuten, zu 1-Adamantansäurechlorid_f

   b) Umsetzung dee 1-Adamantansäurechlorid8 ait eines Aziridin zum entsprechenden 1-Adaaantyl-i-aziridinylketon,

   c) Reduktion dee i-Adaaantyl-1-aziridinylketons zua ent apre chenden 1-Adamantanaldehyd,

   d) Kondensation des 1-Adaaantanaldehyds ait Malonsäure in Segen·» wart eine8 basischen Katalysators bei erhöhter Temperatur unter Decarboxylierung zur entsprechenden 3-(i-Adaaantyl)acrylsäure,

   e) Umsetzung der 3-(1-Adanantyl)acrylsäure mit einem 2-Aminophenylmercaptan zum entsprechenden 2-(i-Adamantyl)-2,3-dihydro~1,5<· -benzthiazepinon und

   f) ümsetsuiig des 2-(i-Adamsjatyl)-2_i3-diiiy«ro-! ,^--benztMazäpinons

   009811/159-1 BAD ORIGINAL.

   mit Natriumamid und einem Amino alky lhalogeaid zu dem gewünaol ;en Endprodukt, gegebenenfalls Überführung desselben in ein Salz einer starken Säure, vorzugsweise in das Hydrochloride

   10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß π in die substituierte 1~Adamantansäure in der Verfahrensstufe a) lit einem Shionylhalogenid zum entsprechenden Säurehalogenid und iie·= ses in der Verfahrensstufe b) mit Äthylenimin zum entsprecher substituierten Ί-Adamantyl-i-aairidinylketon umsetzt,, weichet an« schließend in der Verfahrensstufe c) nit Lithiumaluminiumhydi Id zum entsprechenden 3ßf5R -1«Adamantanaldehyd reduziert wird*

   11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 3--Hetho3^~1-adaaiantansäure als Ausgangsmaterial verwendet vrii I,

   12) Verfahren nach Anspruch 10_r dadurch gekennzeichnet, daß

   5 'Methyl-i-adamantansäure als Ausgangsraaterial verwendet wire,

   15) Verfahren nach Anspruch to, dadurch gekennzeichnet, daß 3'-Phenyl~1 -adamantansäure als Ausgangsmaterial verwendet wire ,

   14) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß *ine 3-Halogen~1—adamantansäure als Ausgangsmaterial verwendet wiil_o

   15) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet_s daß 3~Chlor~1--adaiaantansäure als Ausgangsiaaterial verwendet wird-

   16) Pharmaceutisches Präparat, gekennzeichnet durch eine Verbind dung gemäß Anspüren 1 als Wirkstoff·

   009811/1598

   BAD