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Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die in 4-Stellung disubstituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I :
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worin R, einen Kohlenwasserstoffrest, der in einem allfälligen aromatischen Kern halogen- und bzw. oder alkoxy-substituiert sein kann, R, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls halogen- oder alkoxysubstituierten Aryl- oder Aralkylrest, R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen niederen Dialkylaminoalkylrest, dessen Alkylreste direkt oder über Sauerstoff miteinander verbunden sein können, und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Dies liegt möglicherweise darin begründet, dass die zu ihrer Herstellung notwendigen ss-Amino- - propionsäure-derivate nicht bekannt waren. Indessen liegt nunmehr im Hofmann'schen Abbau von a, α-disubstituierten Succin - α- amidsäure - derivaten eine brauchbare Methode für die Synthese solcher ss-Amino-propionsäure-derivate vor, welche Verbindungen überraschenderweise sehr beständig sind. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I sedative zentraldämpfende und starke antikonvulsive Wirksamkeit.
Erfindungsgemäss stellt man die neuen Azetidinderivate der allgemeinen Formel I her, indem man ss-Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel II :
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worin R,, R., R, R wie oben definiert sind, oder reaktionsfähige funktionelle Derivate derselben ringschliessenden Bedingungen in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unterwirft, und gewünschtenfalls
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:R3'-OH (III) worin Rg* einen Rest entsprechend der Definition für R mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart säurebindender Mittel behandelt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man einen Ester, insbesondere einen niederen Alkylester, einer ss-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid, z. B. Methylmagnesiumjodid oder Äthylmagnesiumbromid, in Diäthyläther oder einem andern ätherartigen, für metallorganische Reaktionen geeigneten Lösungsmittel behandelt und aus dem unmittelbaren Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I, z. B. durch Zersetzung mit verdünnter wässeriger Mineralsäure oder wässeriger Ammoniumchloridlösung, freisetzt.
Gemäss einer andern Ausführungsform behandelt man ein Halogenid einer ss-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz desselben, insbesondere das durch Behandlung der entsprechenden ss-Aminocarbonsäure mit Thionylchlorid erhältliche Hydrochlorid des ss-Aminocarbonsäure- chlorids, mit einer tertiären organischen Base wie z. B. Dimethylanilin oder Triäthylamin. Als Lösungsmittel für diesen Ringschluss kann ein inertes organisches Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder ein Überschuss der verwendeten tertiären organischen Base dienen.
In einer dritten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer ss-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II ein N-Alkanoylderivat verwendet. Zur Erzielung des Ringschlusses wird es beispielsweise auf Temperaturen zwischen 150-200 erhitzt, wobei man gegebenenfalls den Druck so weit vermindert, dass die freigesetzte Alkansäure ungehindert abdestilliert. Als N-Alkanoylderivate von ss-Aminocarbonsäuren können z. B. die N-Isobutyrylderivate Verwendung finden.
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säure-methylester zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit durch Aussenkühlung auf etwa 5 gehalten wird.
Nach Beendigung der Zugabe des Esters wird das Rühren während 2-3 h bei Raum- temperatu-fortgesetzt. Nunmehr wird unter weiterem Rühren eine 101vigne wässerige Ammoniumchloridlösung zur Zersetzung des Reaktionsproduktes zugegeben und so lange weiter gerührt, bis beide Schichten klar sind. Die wässerige Schicht wird zweimal ausgeäthert und die Ätherauszüge mit der ursprünglichen Ätherschicht vereinigt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand, der nach Anreiben mit etwas Petroläther erstarrt. Nach Umlösen aus Benzol-Petroläther erhält man das 4-Phenyl-4-methylazetidin-2-on vom F 78 - 79 in Form von farblosen Kristallen.
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wird.
Nach Beendigung des Zutropfens wird das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf etwa 00 werden 70 Vol.-Teile einer 5%igen Ammonchloridlösung langsam zugetropft und die Reaktionsflüssigkeit bei Zimmertemperatur weitere 20 min gerührt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherauszüge mit der ursprünglichen Ätherschicht vereinigt. Nach Waschen mit 10%iger Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure und zum Schluss mit Wasser wird die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand, der nach einiger Zeit zu einer Kristallmasse erstarrt.
Nach dem Umlösen aus einer Mischung von Benzol- und Petroläthererhältmandas 4-Phenyl-4-äthyl-azetidin-2-on vom F 970 in Form von farblosen Kristallen.
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3 : 22, 7ben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluss lässt man abkühlen und extrahiert das entstandene Dimethylanilin-hydrochlorid mit Wasser. Dann entfernt man aus der Benzolschicht das überschüssige Dimethylanilin durch Auswaschen mit verdünnter Salzsäure, wäscht anschliessend die Benzolschicht nochmals mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck verbleibt ein öliger Rückstand, der bald zu einer braungefärbten Kristallmasse erstarrt.
Nach zweimaligem Umlösen aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther erhält man 4-(p-Chlor-phenyl)-4-äthyl-azetidin-2-on in Form von farblosen derben Spiessen vom F 960.
Beispiel 4 : Zu einer ätherischen Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 7,5 Teilen Magnesium und 43 Teilen Methyljodid in 200 Vol.-Teilen abs.Äther wird unter gutem Rühren bei etwa 50 die Lösung von 23,7 Teilen (0, 1 Mol) ss-(p-Methoxy-phenyl)-ss-äthyl-ss-amino-propionsäure-methylester vom KIl142 - 1500 in 100 Vol.-Teilen abs. Äther zugetropft. Nach erfolgter Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch 3 h am Rückfluss gekocht und hierauf abgekühlt. Dann wird bei 00 unter starkem Rühren die Lösung von 10 Teilen Ammonchlorid in 100 Teilen Wasser zugetropft und das Ganze bei Zimmertemperatur weitere 15 min gerührt.
Die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherauszüge mit der Ätherschicht vereinigt und nacheinander mit einer 100/aigen Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft.
Der ölige Rückstand erstarrt nach dem Anreiben mit Petroläther zu einer gelblichen Kristall-
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EMI3.4
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<tb> Nach <SEP> 4-Phenyl-4-i-propyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 113 <SEP> -113,5
<tb> 4-Phenyl-4-n-butyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 119 <SEP> -119,5
<tb> 4-Phenyl-4-i-amyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 87 <SEP> - <SEP> 88, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 4-p-Chlor-phenyl-4-n-butyl-azetidin-2-on <SEP> F101-102
<tb> 4-Phenyl-4-allyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 76, <SEP> 5- <SEP> 770 <SEP>
<tb>
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<tb> 4- <SEP> (3*, <SEP> 4'-Dimethyl-phenyl)
-4-äthyl-azetidin-2-on <SEP>
<tb> 4-p-Chlor-phenyl-4-methyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 71-72
<tb> 4-Phenyl-4-cyclopropyl-azetidin <SEP> -2-on <SEP> F <SEP> 1150
<tb> 4-Phenyl-4-cyclohexyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 158-1590
<tb> 4- <SEP> Phenyl-4-benzyl-azetidin <SEP> - <SEP> 2-on <SEP> F <SEP> 125-125, <SEP> 5
<tb> 4-Cyclohexyl-4-methyl-azetidin <SEP> -2-on <SEP> F <SEP> 65- <SEP> 660 <SEP>
<tb> 4. <SEP> 4-Diphenyl-azetidin-2-on <SEP> F <SEP> 204-205
<tb> 3-Methyl-4-phenyl-4-methyl-azetidin-2-on <SEP> Kp1,3 <SEP> 185
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Beispiel 5 : Zu 18, 7 Teilen (0, lMol) 4-Phenyl-4-allyl-azetidin-2-on, diein400Vol.-Teilen I Toluol gelöst sind, gibtman unter Rühren bei Zimmertemperatur in mehreren Portionen 3 Teile (0, 13 Mol) Natriumhydrid zu.
Man erhitzt die Mischung 2h unter Rückfluss, kühlt sie dann mit Eiswasser ab, tropft unter weiterem Rühren 17, 8 Teile n-Butylbromid zu und rührt noch 1 h unter Rückfluss. Hierauf gibt man 100 Vol.-Teile Dimethylformamid zu und erhitzt nochmals 1 h unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen dekantiert man vom etwa vorhandenen überschüssigen Natriumhydrid ab und wäscht die Toluolischiebt dreimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert bei vermindertem Druck. Man erhält dabei das I-n-Butyl-4-phenyl-4-allyl-azetidin-2-on als farbloses Öl vom Kp, 1 137-138 .
In analoger Weise erhält man 1-Methyl-4-phenyl-4-äthyl-azetidin-2-on Kp0. 6 122-125 .
Beispiel 6 : 19, 55 Teile (0, 1 Mol) 4-(p-Chlor-phenyl)-4-methyl-azetidin-2-on werden in 380 Vol.-Teilen abs. Toluol gelöst und unter Rühren mit 3 Teilen (0, 13 Mol) Natriumhydrid versetzt.
Nach zweistündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluss und Abkühlen auf Zimmertemperatur tropft man 15, 7 Teile Allylbromid unter Rühren zu und kocht das Gemisch nochmals l h unter Rückfluss. Hierauf gibt man 100 Vol.-Teile Dimethylformamid zu und setzt das Kochen unter Rückfluss eine weitere Stunde fort.
Nach dem Abkühlen dekantiert man vom nichtumgesetzten Natriumhydrid ab und wäscht die Toluolschicht dreimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert sie nach Entfernen des Lösungsmittels untervermihdertem Druck. Man erhält das l-Allyl-4- (p-Chlor-phenyl)-4-methyl-azetidin-2-on als farbloses Öl vom Kapo 127-129 .
Beispiel 7 : 17,5 Teile (0,1Mol)4-Phenyl-4-äthyl-azetidin-2-on werden in 400 Vol.-Teilen abs.
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