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Verfahren zur Herstellung von neuen Glykolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Glykolen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Glykole der allgemeinen Formel
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worin Ri einen Alkyl-oder Cycloalkylrest, R2 und R3 niedermolekulare Alkylreste, wobei R2 auch mit einem Alkylrest Ri verbunden sein kann, und R4 einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sedative, hypnotische bis narkotische Wirksamkeit. Sie wirken auch antikonvulsiv und sind insbesondere als "tranquilizers" therapeu- tisch verwendbar. Ferner potenzieren sie die Wirkung von andern Narcotica und kommen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe in Betracht.
Man kann die oben definierten Verbindungen herstellen, indem man ein Hydroxyketon der allgemeinen Formel
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worin RD R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit der metallorganischen Verbindung aus Magnesium oder Zink und einem Halogenid der allgemeinen Formel
Hal-CH2-R4 (III) worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gewünschtenfalls Verbindungen, worin der Rest R4 eine Dreifachbindung enthält, zu solchen mit einer Doppelbindung in diesem Rest hydriert.
Allgemein mit guter Ausbeute durchführbar ist die Umsetzung von einem Mol eines oc-Hydroxyketons der allgemeinen Formel II mit im wesentlichen zwei Mol der Verbindung aus Magnesium und einem Halogenid der allgemeinen Formel III, wobei als Reaktionsmedium ein organisches Lösungsmittel dient, welches ein oder mehrere Sauerstoffatome zwischen Kohlenwasserstoffresten gebunden enthält, z. B. ein Äther oder ätherartiges Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder ein Acetal wie Dimethylformal.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten
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körpert sind, gelangt man beispielsweise durch Kondensation von Methylketonen der Formel R1-CO-CH3 mit Alkalimetallacetyliden und anschliessende Wasseranlagerung, z. B. in Gegenwart von Quecksilberoxyd und Schwefelsäure, an die so erhaltenen Äthinyl-methyl-carbinole.
Ferner sei die von Billimoria et al. (J. Chem. Soc.
1951,3067) beschriebene Umsetzung von oc-Hydroxy-carbonsäuren mit Methyllithium erwähnt ; (x-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel II sind ferner aus Ketonen der allgemeinen Formel R1-CO-R2 erhältlich. Diese werden zunächst in die entsprechenden Cyanhydrine übergeführt, deren Hydroxylgruppe zur Verschliessung beispielsweise acyliert oder mit Dihydropyran oder einem Vinyläther umgesetzt wird. Die so er-
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Alkylmagnesiumhalogeniden der Formel R3-Mg-Hal zu Iminen umsetzen, aus welchen durch Hydrolyse die oc-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel II erhältlich sind.
Als
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(2), 3-Methyl-3-droxy-octanon- (3), 4, 5, 5-Trimethyl-4-hydroxy- hexanon- (3), 3-Cyclopropyl-3-hydroxy-butanon-
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nannt. oc-étole der allgemeinen Formel II, worin R. und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten und worin Rg durch die Methylgruppe verkörpert ist, erhält man beispielsweise durch Kondensation von cycloaliphatischen Ketonen mit Alkalimetallacetyliden und Wasseranlagerung an die so erhaltenen Äthinylcycloalkanole, oder durch die oben erwähnte Umsetzung von oc-Hydroxycarbonsäuren mit Methyllithium, oder, falls Rg einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen verkörpert,
durch Umsetzung von Cyanhydrinen geeigneter cycloaliphatischer Ketone (nach Verschliessung der Hydroxylgruppe wie oben beschrieben) mit niedermolekularen Alkylmagnesiumhalogeniden zu Iminen, aus welchen durch Hydrolyse die ce-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel II erhältlich sind. Als Beispiele solcher Verbindungen seien das 1-Acetyl-, 1-Propionyl-, 1-Butyryl-und 1-Isobutyryl-cyclo- pentanol, I-Acetyl-merhylcyc1opentanol, 1-Acetyl-
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1-Iso-l-Acetyl-dimerhyl-cyc1ohexanole, l-Acetyl- und 1-Propionyl-cycloheptanol, sowie 1-Acetyl-cyclooctanol genannt.
Als Beispiele ungesättigter aliphatischer Halogenide der allgemeinen Formel III seien schliesslich Allylchlorid, Allylbromid, Allyljodid, Crotylchlorid, Crotylbromid, 4-Brom-buten-(1), Methallylchlorid, Methallylbromid, Propargylbromid und 4-Brom-butin- (l) genannt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer nach Organic Syntheses 36, 61 (1956) bereiteten Allylmagnesiumbromidlösung (aus 24, 3 Teilen Magnesium, l Kriställchen Jod und 60, 5 Teilen Allylbromid, unter Verwendung von total 350 Vol.-Teilen absolutem Äther) werden innerhalb anderthalb Stunden 28, 8 Teile 3, 5-Dimethyl-3-hydrox. yhexanon- (2), Kp'8 : 650, gelöst in 50 Vol.-Teilen absolutem Äther bei einer Reaktionstemperatur unter 200 zugetropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zur Reaktionsmischung unter Eiskühlung zunächst 100 Teile Wasser zugetropft, worauf sie durch vorsichtige Zugabe von 50%iger Schwefelsäure kongosauer gestellt wird.
Dann werden nochmals 100 Teile Wasser zugegeben, worauf rasch wie folgt aufgearbeitet wird :
Der Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser ausgewaschen, die organische Schicht des Filtrates abgetrennt und die wässerige Schicht mit 3mal 100 Vol.-Teilen Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigte organische Lösung wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch wiederholte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Das 4, 5, 7-Trimethyl-4, 5-dihydroxy-octen- (1) siedet unter 11 mm Druck bei 109-111 o.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe :
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<tb>
<tb> 2- <SEP> (r-Hydroxy-cyclopentyl)-2-hydroxy-penten- <SEP> (4), <SEP> Kpu <SEP> : <SEP> 119, <SEP> 5-121, <SEP> 5 <SEP> , <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 35, <SEP> 5-37 , <SEP>
<tb> 2- <SEP> (1'-Hydroxy-cyclohexyl)-2-hydroxy-penten- <SEP> (4), <SEP> Kpio <SEP> : <SEP> 130-134 , <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 67-70 ,
<tb> 4, <SEP> 5-Dimethyl-4, <SEP> 5-dihydroxy-hexen- <SEP> (1), <SEP> Kpao <SEP> : <SEP> 97-100 <SEP> , <SEP>
<tb> 4, <SEP> 5- <SEP> Dimethyl-4, <SEP> 5-dihydroxy-octen- <SEP> (1), <SEP> Kpn <SEP> : <SEP> 111 <SEP> 0, <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 41-44
<tb> (aus <SEP> Äther-Pentan),
<tb> 4, <SEP> 5, <SEP> 6, <SEP> 6- <SEP> Tetramethyl-4, <SEP> 5-dihydroxy-hepten- <SEP> (1), <SEP> Kpn <SEP> :
<SEP> 111-112, <SEP> 50, <SEP>
<tb> 4,5-Dimethyl-4,5-dihydroxy-hepten- <SEP> (1), <SEP> Kp19:104-105 ,
<tb> Smp. <SEP> 42-44
<tb> (aus <SEP> Äther-Pentan),
<tb> 4-Methyl-5-cyclohexyl-4,5-dihydroxy-hexen- <SEP> (1), <SEP> Kp10:132 ,
<tb> Smp. <SEP> 77-79
<tb> (aus <SEP> Pentan),
<tb> 4-Methyl-5-cyclopropyl-4,5=dihydroxy-hexen-(1), <SEP> Kp10:108-110 , <SEP> und
<tb> 4,5-Diäthyl-4,5-dihydroxy-hepten- <SEP> (1), <SEP> Kp5:103-105 .
<tb>
Beispiel 2 : 12, 2 Teile amalgamiertes Magnesium und 200 Vol.-Teile absolutem Äther werden in einem trockenen Dreihalskolben vorgelegt und unter Rühren innerhalb einer halben Stunde 65 Teile Propargylbromid in 50 Vol.-Teilen absolutem Äther zugetropft, wobei der Äther gelinde unter Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden innerhalb
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erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe : 4, 5, 6-Trimethyl-4, 5-dihydroxy-
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(l), Kps : 99-1030 ; nhydroxy-octin- (l) werden in 50 Vol.-Teilen Äthanol gelöst, mit 1 Teil Lindlar-Katalysator (Lindlar, Helv. 35,446 [1952]) und 0, 35 Teilen synthetischem Chinolin (Cram et al., J. Am.
Chem. Soc., 78,2518 [1956]) versetzt und bei Raumtemperatur und bei Niederdruck hydriert.
Die Hydrierung kommt vor der Aufnahme von einem Mol Wasserstoff (pro Mol Acetylenglykol) zum Stillstand. Nach Absaugen vom Katalysator und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe einer Büchi-Drehbandkolonne fraktioniert und gibt in guter Ausbeute 4, 5-Dimethyl-4, 5-dihydroxy-octen- (1) vom Kpm : 108-109 . Die Substanz kristallisiert und lässt sich aus Äther-Pentan umkristallisieren ; Smp. 41-44 ; Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung: 41-44 .
Die beiden Verbindungen sind somit identisch.
Beispiel 4 : Aus 49, 0 Teilen Magnesium, 100, 0 Teilen frisch destilliertem Methallylchlorid und insgesamt 700 Vol.-Teilen absolutem Äther wird das Grignardreagens analog Beispiel l hergestellt. Die weitere Umsetzung mit 57, 6 Teilen 3, 5-Dimethyl-3-hydroxy-hexanon- (2) in 100 Vol.Teilen absolutem Äther, sowie die Hydrolyse erfolgt analog Beispiel 1, wobei man 2, 4, 5, 7-Tetramethyl-4,5-dihydroxy-octen-(1) vom Kip, 2 : 119, 5 0 ; n : 1, 464 erhält.