DE2302000C3

DE2302000C3 - 2-Hydroxy-2-phenylathylamine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2302000C3
Application number: DE19732302000
Authority: DE
Inventors: Luigi Malnate Varese Molteni; Attilio Mailand Trebbi; Giampiero Pavia Vercesi
Original assignee: DR L ZAMBELETTI SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: DR L ZAMBELETTI SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1973-01-16
Filing date: 1973-01-16
Publication date: 1978-03-30
Also published as: DE2302000A1; DE2302000B2

Description

in der R die Bedeutung H oder -CH,. R¹ die Bedeutung Cl, -CH₃,

-CH₂-CH₂-CH₃ -CH₂-CH = CH₂ oder -CH(CHj)₂. R^j die Bedeutung H, — CHj -CH₂-CHj -CH₂-CH₂-CH₃

-CH₂-CH=CH₂ oder Cl und R-' die Bedeutung —CH₃ oder —CH(CHj)₂ haben, sowie ihre nicht- js toxischen Säurcadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein \-Aminoacetophcnon-hydrochlorid der allgemeinen For- !«> mel (II)

R²-

(II)

CO
I
CH, NHR' HCI

in Gegenwart eines ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems enthaltenden Katalysators bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert.

3. Arzneipriiparate. bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch I in Verbindung mit den pharmakologisch üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Hydroxy-2-phcnylüthylamine der allgemeinen Formel (I)

OR

-CH₂-CH₂-CH₃ -CH₂-CH=CH₂
oder -CH(CH₃I₂, R² die Bedeutung H, -CH₃,

-CH₂-CH₃ -CH₂-CH₂-CH₃
-CH₂-CH = CH₂

oder Cl, und R-' die Bedeutung —CH₃ oder —CH(CH₃I₂ haben, sowie ihre nichttoxischen Siiureadditionssalzc.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze besitzen Vaskularaktivitiit. Bei der pharmakologischen Prüfung zeigte sich, daß einige von ihnen als Vasopressoren und andere als Vasodepressoren (d. h. blutdrucksenkend) wirken.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate enthalten mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Verbindung mit den pharmakologisch üblidun Tnigerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen gemäß Anspruch ! in an sich bekannter Weise durch Hydrierung eines ^-Amino-acetophenon-hydrochlorids der allgemeinen Formel (II)

OR

R-

CO

CH₂-NHR¹ HCI

in der R, R¹. R² und R-' die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems enthaltenden Katalysators bei Raumtemocratur und bei Atmosphärendruck hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in bekannter Weise, z. B. durch Chlorieren einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (III)

R²

OR

(IM)

COOH

in der K. R' und R^ die vorgenannte Bedeutung haben, mit SOCI₂ hergestellt werden, wobei das erhaltene , Bcnzoylchlorid anschließend mit CH₂N₂ zu einem Diazoacetophenon der allgemeinen Formel (IV)

OR

HVi

CH OH
CII, NUR'

in der R die Hcdeiitunu Il oiler
lung Cl. CH₃.

CII,. R¹ die Hedeu-C(K 'HN,

in der R. R¹ und R² du- vorgenannte Bedeutung haben, umaeset/l wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird in Gegrnwarl von IICI /u dem ent-

23 02 0Ό0

sprechenden m-Chloracetophenon umgewandelt, das dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)

R^-NH₂ (V)

in der R^J die vorgenannte Bedeutung hat, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird.

Man kann auch ein Phenol der allgemeinen Formel (VI)

OH

(VI)

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, mit Acetanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

OCOCH;

(VII)

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzen, die in Gegenwart von AICl, zu einem p-Hydroxyacetophenon der allgemeinen Formel (VIII)

OH

COCH.,

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, umgelagert wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) wird erneut der Acctylierung mit Acetanhydrid unterworfen und dann mit Brom zu einem ci-Brom-Zwischcnprodukt bromicrt, das durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I I')

OH

R¹

N-nitroso-p-toluolsulfonamid in 2,9 Liter Äther) vorgelegt. Während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 50 g S-lsopropyl-^methoxybenzoylchlorid in 940 ml wasserfreiem Äther wird die Temperatur ständig auf Werten von O bis 5° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden in der Kälte gerührt, dann wird das ausgeschiedene S-Isopropyl^methoxydiazoacetophenon abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 40 g vom F. 53 bis 54° C.

ίο b) Ein Gemisch aus 59 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18), 59 ml Wasser und 130 ml Methanol wird mit 40 g 3- Isopropyl - 4 - methoxy - diazoacetophenon versetzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter Gasentwicklung statt. Das Reaktionsgemisch wird

■ 5 2 bis 3 Std. gelegentlich gerührt und nach dem Abkühlen filtriert. Das erhaltene i.i-Chlor-S-isopropyl-4-methoxy-acetophenon wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus reinem Alkohol kristallisiert. Ausbeute 30 g vom F. 64 bis 66⁰C.

c) Ein Gemisch aus 30 g cj-Chlor-3-isopropyl-4-methoxy-acetophenon, 60 ml reinem Alkohol und 186 ml Isopropyiamin (40%) wird vorsichtig auf eine Temperatur von 50 bis 6O⁰C erhitzt und 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Nachdem man die Lösungsmittel und das überschüssige Isopropyiamin auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abdestilliert hat, wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Ätherextrakts über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungs-

.10 mittels und Abfiltrieren des Rückstands in Gegenwart von Aktivkohle wird das m-lsopropylaniino-3-isopropyI-4-methoxy-acetophenon-hydrochIorid mit gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt und aus Isopro-(VIII) panol kristallisiert. Ausbeute 15 g vom F. 206⁰C.

.15 d) 15 g fi)-Isopropylarnino-3-isopropy!-4-methoxyacetophenon-hydrochlorid, gelöst in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol, werden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1.5 g PtO₂ hydriert. Nach Aufnahme der bcrechnetec Menge Wasserstoff wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert; das Filtrat wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Alkohol ergibt 20 g 1 - (3 - Isopropyl - 4 - methoxyphenyl) - 2 - isopropylamino-äthanol-hydrochlorid vom F. I40C.

Dieses Produkt ist sehr gut wasserlöslich. Beim Versetzen der wäßrigen Lösung mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung erhält man die freie Base als weißes, mikrokristallines Pulver vom F. 55 C.

(ΙΓ

CO

CH₂ NUR' HCI

in der R¹, R² und R¹ die vorgenannte Bedeutung haben, umgewandelt wird.

Die Beispiele erlüutcn die Erfindung.

Beispiel I

a) In einem von außen gekühlten Rcaktionsgefäß, das mil einem Rührer, einem Thermometer und einem mit einem Trockcnröhrchcn (CaCI₂) versehenen RiickfluUkUhlcr ausgerüstet ist. wird eine ätherische Lösung aus Diazomethan (hergestellt aus 138 g Kaliu 11-hydroxid in 230 ml Wasser. 801 ml Äthylcnglykolmonoäthyläthcr. 23OmI Äther und 5(H) g N-Methyl-

Beispiel 2

a) 15,3 g 1,3-Dimethylpyrogallol und 20,5 ml Acetanhydrid werden 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

ss Bei der Destillation erhält man zunächst das überschüssige Acetanhydrid und dann 21,7 g 2-Acctyl-1.3-dimcthylpyrogallol vom Kp. 160 C/IO Torr, Ausbeute 21,7 g.

b) eine Lösung von 21.7g 2-Aeetyl-l,3-dimcthylf,o pyrogallol in 106 ml wasserfreiem Nitroben/.ol wird nach dem Abkühlen aufö C unter Rühren mit 14,7 g wasserfreiem AICI, in kleinen Portionen versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 50 C erhitzt und IO bis 15 Stunden auf dieser Temperatur gc- <>s halten. Nach dem Abkühlen und Versetzen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion wird das 4-Hydroxy-3,5-dimclhoxy-acctophcrn>n abfiltriert, getrocknet und aus einem Benzol/Hexan-

Gemisch kristallisiert. Ausbeute 9,5 g vom F. 118 bis 120" C.

c) 9,5 g4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-acetophenon und 16 ml Acetanhydrid werden 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Niederschlag mit Hexan gewuschen. Hierbei erhält man 11 g 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-acetophenon vom F. 159 C.

d) Eine Lösung von 11 g 4-Acetoxy-3,5-dJmethoxyacetophenon in 30 ml wasserfreiem Benzol wird unter leichtem Erwärmen mit 2,6 ml Brom mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß das Reaktionsgemisch unter leichtem Rückflußsieden gehalten wird. Nachdem das Brom vollständig reagiert hat, wird bis zur Trockne destilliert. Beim Waschen da, Rückstands mit Hexan erhält man 13,7 g /i-Brom^-acctoxy^S-dimelhoxy-acetophenon, das aus Hexan kristallisiert wird. Es schmilzt bei 122 bis 125' C.

e) 13,7 g oi-Bronvi-acetoxy-S^-dimethoxy-acetophenon werden in 30 ml Äthanol von 95 C gelöst und 3 Stunden bei SO'C mit 75 ml einer 35prozentigcn Monomethylaminlösung behandelt. Beim Destillieren des Reaktionsgemisches bis nahezu zur Trockne erhält man eine Aufschlämmung, die nach dem Filtrieren und Kristallisieren aus reinem Alkohol 4,5 g eines Produktes ergibt, das bei 162 C schmilzt. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Die Lösung wird zunächst mit Aktivkohle und dann mit wasserfreiem Äther versetzt. Man erhält 4,5 g ci-Mcihylamino-3,5 - dimethoxy - 4 - hydroxy - acetophenon - hydroehlorid vom F. 235 bis 238 C.

f) 4,5 g r>i-Methylamino-3,5-dimelhoxy-4-hydroxyacetophenon-hydrochlorid, gelöst in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml Methanol, werden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 3,5 g ft O₂ hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Was-

n> serstoff wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst und noch warm filtriert. Bei Zugabe von Äther scheidet

is sich das l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-phenyl)-2-monomcthylamino-äthanol-hydrochlorid in Form weißer Kristalle aus. Ausbeute 4,3 g von F. 173 bis 178 C.

Dieses Produkt ist in Wasser sehr gut löslich. Beim

Versetzen der wäßrigen Lösung mit einer gesättigten

^o Kaliumearbonallösung erhält m··' die freie Base als weißes, mikrokristallines Pulver vnm F. 178 C (Zersetzung).

Weitere Amine der allgemeinen Formel (I) werden unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie üben be-

^s schrieben, hergestellt. In der Tabelle sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zusammengestellt.

R²

RO —

CII₃

H

<ζ ^CHCI-

I₂NHR³ · HCl

•CH j

R-'

F.

Formel

MG

Analyse (%',

R(X)

R" ^0H

Base

Ver

R

-CH₃

H

R¹

R²

CH,

bin

(X)

C^- H N CI

dung

CII,

-CH(CHj)₂

190

C₁₄H₂₄O₂NCi

273,78

61,41 8,84 5,1212,95

Nr.

61.70 8,90 521 13,«)

I

H

(H₃

-CH(CHj)₂

H

-CH(CHj)₂

140

C₁₅H₂₆O₂NCI

287.82

62.59 9,104.871232

CC

61,90 9264,78 12.35

JJ

2

—CH,

-CH(CH₃I₂

H

-CH(CHj)₂

195

C₁₄H₂₂O₂NCl

271.78

61,87 8,16 5,1513.05

IMC

6220 826 5.0413,10

IUj

3

H

-CH₂CH = CH₂

H

-CH(CHj)₂

183

C₁₄H₂₄O₂NCI

273.78

61,41 8.84 5,11 12,95

61,70 9,13 5,09 13.00

\\¥\

4

H

-CH₂CH₂CH₃

H

-CH(CHj)₂

140

C₁₅H₂₄O₂NCI

285.81

63.03 8.46 4,9012,41
63 IO 910485 1250

-CH(CHj)₂

142

C₁₃H₂₂O₂NCl

259.77

60.10 8,54 5,3913,65

Un

5

-CH₃

-CH₂CH CH₂

H

60.40 8.53 52913,70

VlJ

6

-CH₃

H

-CH(CHj)₂

120

C₁₅H₂₆O₂NCI

287.82

62.59 9.10 4,8712.32

62,90 8.99 4,67 12,37

7

-CH₃

-CH₂CH₂CH,

H

-CH(CHj)₂

179

C₁₂H_2nO₂NCI

245,74

58,64 820 5,70 14,43

58,90 8,31 5,68 14.22

8

H

-CH₃

H

-CH₃

145

C₁₃H₂₂O₂NCI

259.77

60.10 8,54 5.39 13,65

7M

59.90 8,53 5,41 13,70

/U

9

-CH(CHj)₂

H

-CH₃

131

C₁₁H_1nO₂NCI

231.72

57.01 7.83 6.05 15,30

57.0! 7,86 6.4)15,35

IO

-CH,

H

-CH₃

95

C₁₃H_2nO₂NCI

257.75

60,57 7,82 5/(3 ! 3.76

HIS

60,43 7.¹>I 5,30 13.80

1 w.*

Il

CII₂CH CH₂

U

ClI,

96

C₁₃II₂₂O₂NCI

259.77

60,10 8.54 5.39 13,65

6020 8.58 5.22 13.85

12

CH₂(H₂CH,

H

(1!((11,I₂

201

C₁₁H₂₂O₂NCI

259.77

60.10 8,54 5.39 13.65

1 1/1

60.50 8,90 5.70 13.85

140

13

CU,

CH₁

202

C₁₁ H_1nO₁NCI

211 67

57.01 7.83 6.O5I5.3O

14

CH,

7 8

F'irtset/iint!

W-r K R¹ R^: R' I. himicl MCi An;iKsc I"..) I ι Ci

h;p- ' H.i*·

llull'J

\r " I Cl CIINCI

15 Il -CH₂(H₂CU, CH₂CH₂CTI, (Hl(H₁I, 223 (,,HwO₂NCI .115,88 64.64 9.574.43 11.22

64.79 9.8O4.9OI1.52

16 H CH₂CH₂CH, CH₂CTKCH₁ CH, 149 C₁₅H₂₆O₂NCI 287.82 62,59 9,104,87 12.32

62.90 9.50 5.01 12.58

17 H C)I-CTI CTI₂ CH₂(TI CTI₂ (H(CH₁), 130 C₁₇H₂₆O₂NCl .111.84 65.47 8,404,49 11.37

65,70 8,70 4.69 11.52

IS H CTI₂CTI CTI₂ CTI₂(TI (H, (Tl, 16.1 C₁₅H₂₂O₂NCI 283.79 6.1,48 7.814.9412,49

63.28 7.65 4.8.112.60

19 H Cl Cl (TK(TL)₂ 248 C₁₁H₁₆O₂NCI, 300.62 43.95 5.35 4,66 35,38

44XX) 4.90 4,72 35.40

Claims

Patentansprüche:

I. I-Hydroxy-l-phenyläthylamine der allgemeinen Formel (I)

(I)

CHOH

CH₂-NHR¹ is