DE2109941A1 - Ortho-substituierte Phenoxy amine - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A. VAN DERWERTH D R. FRANZ LEDERER

21 HAMBURC 90 S MÖNCHEN βθ

WlL(TORFEiI STR. S3 - TEL. 104111 770*61 LUCILC-GRAHN-STR. SS · TEL. MSIII «4 0*46

München, den 18. Februar 1971

Case PLC 154

Anmelder: PFIZER COKPORATIOK, Colon, Panama . Λ

Ortho-substituierte Phenoxyamine

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit Antihistaminaktivität, und insbesondere auf eine neue Klasse von ortho~substituierten Phenoxyaminen, welche die Eigenschaft besitzen, die Einwirkung von Histamin auf die sogenannten "H-," Kezeptorstellen, ζ,Βο solche, welche die Magensäuresekretion beeinflussen, zu blockieren, jedoch die Einwirkung von Histamin auf die sogenannten "RV' Rezeptorstellen, ZeBo solche_f welche Bronchialverengungen beeinflussen» wenig oder überhaupt nicht

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

CH*CH-H¹

(D

O-Y

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worin R^ einen gesättigten aliphatisehen oder alieyclischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 his 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, T entweder (A) eine Aminoalkylgruppe der Formel -AIk-NIi E* bedeutet, worin R und Ir oe eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, und Alk eine zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen gelegen sind,

oder (D) eine aminocyclisclie Gruppe der Formel * bedeutet, worin η 0 bis 3 und Z eine zweiwertige Gruppe bedeuten, welche einen gesättigten heterocyclischen Eing mit mindestens einem Stickstoffatom und mindestens 4 Kohlenstoffatomen vervollständigt, wobei jedes solches Stickstoffatom von den Sauerstoffatom, an welches die aminoeyclische Gruppe gebunden ist, durch eine Kette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen getrennt ist«

und B ein Wasser stoff atom, Halogenated oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygxuppe bedeutet» Unter die Erfindung fallen ferner die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze solcher Verbindungen«

Der hier in Bezug auf die Substituentengruppe verwendete Ausdruck "niedere" bedeutet einen Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und unter "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden·

In der allgemeinen Formel kann R eine gerad- oder verzv/eigtkettige Gruppe sein, oder ß kann eine cyclische Gruppe sein oder eine solche enthalten« Beispielsweise kann R eine gerad- oder verzweigtkettige Pentyl-, Hexyl-, Hep~ tyl- oder Octylgruppe oder eine Cyclohexyl-, Cyclohexyl-

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methyl- oder Cycloheptylgruppe sein* Vorzugsweise ist R eine n-Pentyl-, n-Hexyl-, oder Cyclohexylgruppe,,

R und R* können Jedes beispielsweise eine liethyl-, Äthyl», Propyl- oder Butylgruppe sein, oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom beispielsweise eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Korpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, Azepin-oder Diazepingruppe bilden _β \7enn R und R^ mit dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, welche ein weiteres Stickstoffatom enthält, dann trägt ein solch

ο weiterer. Stickstoff vorzugsweise eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe als Substituenten» |

Wenn Y eine -AIk-IJR R^ Gruppe ist, dann kann -Alk- beispielsweise eine Äthylen-, Propylen-! äthylsubstituierte Äthylen-i dimethylsubstituierte Äthylen-, iPrimethylen- oder Tetramethylengruppe sein*

\7er>n Ί eine «*C H^-QH _Z Gruppe ist, kann "-spielsweise eine !!ethylen-, Äthyliden-, Äthylen», Propylen» oder Trimethylengruppe sein und der heterocyclische Ring, verrolletändißt durch Z₉ kann beispielsweise ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Iforpholin-, Thiouorpholin», Piperaain-, Azepin» oder Diazepinring sein, vorausgesetzt, dass jedes Stickstoffatom in dem Ring durch mindestens zwei Eohlen- f stoffatome von dem Sauerstoffatom, an welches die Gruppe gebunden ist, getrennt ist«

Somit kann -C_nHo_n-QH _J, beispielsweise eine 3-Pyrrolidinyl- oder eine 5- oder 4-Piperidinylgruppe, eine 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl- oder 2-, 3* oder 4-Piperidinylmetbylgruppe, eine 2-(2- oder 3*Pyrrolidinyl)äthyl- oder 2-(2- oder 3-I⁵iperidinyl)äthylgruppe, oder eine 3-(2-Pyrrolidinyl)propyl- oder 3-(2-Piperidinyl)propyl-Gruppe sein«

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Jedes Stickstoffatom in 2 ist vorzugsweise mit einer nie· deren Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert, während jegliches Kohlenstoffatom in Z mit einer niedrigen Alkylgruppe substituiert sein kanne

Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen können aus Säuren hergestellt werden, welche nichttoxische Additionssalze enthaltend pharmazeutisch zulässige Anionen bilden, beispielsweise das Hydro-Chlorid-, Hydrobromid-_$ Hydro^odid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saures Phosphat-§ Acetat·, Haleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-ToluolsulfonatsalZo

Besonders bevorzugte Salze der erfindungsgemässen Verbindungen, welche sich dadurch eignen, dass sie in üblichen Lösungsmitteln löslich sind, sind die Additionssalze, welche mit Polycarbonsäuren, ZoB„ Zitronen-, T?ein-, LIalein-, Fumar- und Oxalsäuren gebildet werden»

Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein verabreicht werden, aber sie werden im allgeiieinen verabreicht in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxisο Beispielsweise können sie oral verabreicht werden in der Form von Tabletten, welche solche Exzipientien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln allein oder in Uischung mit Exzipientien oder in der Form von Elixieren oder Suspensio- · nen mit einem Gehalt an Geschmacks* oder Farbstoffen*, Sie können parenteral injiziert werden^ beispielsweise intramuskulär oder subkutan« Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lo-

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sung angewendet, welche noch andere gelöste Stoffe, "beispielsweise genügend Salze oder Glukose enthalten kann, 12m die Lösung isotonisch zu machenο

Die erfindungsgeiaässen Verbindungen können auf verschiedene V/eise hergestellt werden:

(1) Alle örfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden aus dem geeigneten orthoEubstitisierten Phenol der Formel

(II)

(a) durch Umsetzung mit einer Alkalimetallverbindung in einem Inerten Lösungsmittel sur Bildung des Alkaliphenolate und dann mit dem geeigneten Halogenid der ?orael Hal-Alk-HE²R^ oder Hal-CjjH^-dH^?» worin "Hai" ein Halogenatoa bedeutet, um das gewünschte Produkt unmittelbar zu liefern,

("b) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HaI-AIk-Q, worin Q Halogen oder ein© Arylßulf onyloxygruppe be- | deutet, sur Bildung einer Verbindung der Formel

CH-CH-B

Q-Alk-Hal

welche dann mit dem geeigneten sekundären Amin HHH Br umgesetzt wird, oder

f_cc) durch. Umsetsung mit einem Halogen-Alkanol der Formel HaLl-AIk-OH unter ähnlichen Bedingungen wie (b) sur Bildung

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einer Verbindung der Formel

.OH-CH-R

O-Alk-OH

welche In das Halogenid übergeführt wird, z„B« durch Umsetzung mit Thionylchlorid* und dann mit dem geeigneten sekundären Ami η «ie in Cb) umgesetzt wird«

Bei der Uethode 1 (a) kann das inerte Lösungsmittel beispieli weise Toluol oder Dimethylformamid sein« Die Bildung des Phenolate kann ausgeführt werden durch Torsichtigen Zusatz von Katriumhydrid zu der Lösung des Phenole und anachliessendee Erwärmen· Stattdessen kann das Alkaliphenolat in einen inerten Lösungsmittel, z.B« Uethylisobtttylketon, in Gegenwart einer basischen Alkali verbindung, z.B. Kaliumcarbonat gewonnen werden» Die Umsetzung mit dem Halogenid (z,B. dem Chlorid) kann unter Bückflusstemperatur durchgeführt werden·

Bei den Methoden 1 (b) und 1 (e) kann die Umsetzung des Phenols mit der Verbindung Hal-Alk-Q oder mit dem Halogen-Alkanol (z.B„ Bromalkanol) unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel, ε ο Be !!ethanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, a«B„ Kaliumhydroxyd oder Katriumäthoxyd, ausgeführt werden· Die anschliessende Umsetzung mit dem sekundären Amin kann, in einem beliebigen geeigneten inerten Lösungsmittel, z«B„ Äthanol, unter Hückfluesbedinßunßen oder in einer -versiegelten Bombe bei erhöhter Temperatur bewirkt werden·

(2) Srflndungegemässe Verbindungen, in welchen S ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl- oder AUcoxygruppe ist, können

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■— 7 —

auch aus einem Salicylaldehydderivat der Formel

.CHO

(in)

hergestellt werden durch Grignard-Reaktion mit Hagneeium und einem Halogenid der Formel HaI-GHg-H unter Bildung des Oarbinols der Formel

(IT A)

0-Y

und die Carbinolverbindung wird entweder dehydratisiert oder halogeniert und dann dehydrohalogeniert, um das gewünschte Produkt su lirfern _ö Stattdessen kann das Carbinol der Formel (IV A) oder der Formel

; I] <i* β)

Ό-Υ

Grignard-Realcbion eines Aldehyds der Formel R -₂ oder S f-GHO mit Magnesium und einer Verbindung der Formel

^Hal

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CH₂-HaI

^<TB)

gebildet werden und die Carbinolverbindung wird entweder dehydratißiert oder halogeniert und dami dehydrohaloge* niert wie zuvor» um das gewünschte Produkt zu ergeben..

Bei dieser Methode wird das Grignard-Eeagens in der übli~ chen V/eiae aus Magnesium und dem geeigneten Halogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, z*B_o Diäthyläther» hergestellt und der geeignete Aldehyd -EzLrd dann langsam in dem gleichen Lösungsmittel zu der gekühlten Lösung des Grignard-Beagens ssugesetssto Sie Mischung wird dann erwärmt, um die Reaktion zu vollenden und der Uagnesiualcoiaples: -Bird mit Saure bei etwa 0° C zersetzte

Die Dehydrationereaktioa kann durchgeführt werden durch Erwärmen des Carbinols entweder der Formel (IV A) oder
(17 B) in Anwesenheit starker Säure, »oB_o p-Toluolsulfoa* säure»

Die Halogenierungareaktioii kann beispielsweise bewirkt
werden mit !Thionylchlorid _t sodass das Carbinol der Formel (IV A) übergeführt wird in eine Chlorverbindung der Formel

' CH(Cl) CH₂-R¹

(VI A)

O-Y

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·» 9 —

oder das CarMnol der Formel (IV B) wird übergeführt in eine Chlorverbindung der Formel

(TI B)

0-Y

Die anschlieäsende Itehydrohalogenierungsstufe kann dann durch einfaches Erwärmen des entsprachenden Halogenide, . , erforderlichenfalls in Gegenwas?t einer Säure» bewirkt werden»

(3) Erfindungsgemässe Verbindungen, worin B ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl- oder Alkozygruppe ist, können auch hergestellt werden aus einem Salicylaldebydderivat der Formel (III) durch Umsetzung mit Lithium und eines

Halogenid der Formel B CHg-HaI unter Bildung dee Cerbinola der Formel (17 A) und wie bei der Hethode (2) wird die Oarbinolverbindung entweder dehydratislert oder halogeniert und dajm dehydrohalogeniert, um das gewünschte Produkt zu liefern.

Bei dieser Methode wird eine Mischung aus dem Salicylaldehydderlvat und dem Halogenid su einer gerührten Suspension von Lithium in einem trockenen inorten Lösungsmittel, ZoBo tetrahydrofuran, unter solchem Kühlen augesetzt, dass die Temperatur der Mischung nicht über etwa 40° C steigt* Die Mischung wird bei Baumtemperatur mehrere Stunden nach dem Zusatz gerührt und wird dann durch vorsichtigen Zusatz von Wasser hydrolysiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z«B* Diäthyläther, extrahiert« Bas rohe Produkt (ein Öl) wird beim Eindampfen der organischen Lösung erhalten und einer Destillation bei Unterdruck unterworfen,

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wodurch das reine Carbinol isoliert wird«

Ansohliessende Dehydration oder Halogenierung und Dehydrohalogenierung, wie hei Methode (2) beschrieben, führt das Carbinol in dasi. gewünschte substituierte Äthylenprodukt über«

(4) die erfindungsgemässen Verbindungen können auch hergestellt werden aus einem Orthoacylphenol der Formel

00CH₂-H¹

(VII)

OH

durch Umsetzung gemäss einer beliebigen der ISethoden 1 (a)„ (b) oder (c), um eine Verbindung der Formel

(vin)

0-T

zu erseugen· Die Verbindung (VIII) wird dann in das Carbinol der Formel (IV A) übergeführt durch Umsetzung mit einem geei^aeten Reduktionsmittel, z*B_o Natriumborhydrid₉ in einem inerten Lösungsmittel, ζ·Β· Äthanol, unter Rückfluss, und daß Carbinol wird anschllessend in die Vinylenverbindung (I) übergeführt, entweder durch Konvertierung su der Halogen-Verbindung mit anschliessender Dehydrohalogenierung, oder unmittelbar durch Dehydration gemäss dem schon bei Methode (2) beschriebenen Verfahren.

Die Ausgangsaaterialien bei dieser llethode, d«h« die Acylphenole der Formel (VII)₁ können leicht aus den entsprechenden Phenylcarboxylaten durch die Fries-Umlagerung mit

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Aluminiumchlorid oder ähnlichen Lewis-Säurekatalysatoren hergestellt werden:

0-COCH₂-E¹

tfenn R jedoch Wasserstoff ist, gibt die Reaktion eine Hischung aus Ortho- und Paraioomeren» welche getrennt werden müssen, um das gewünschte Orthoacylphenol zu erhalten. Solche Trennungen können auf verschiedene Weise bewirkt werden _% z»B* durch Wasserdampfdestillation, fraktionierte Destillation oder fraktionierte Kristallisation, Stattdessen können die Acylphenole durch die Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem 4~R -Phenol und einer Car· bonsäure der Formel R -CHgCOOH in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z_eB<> o-Dichlorbenzol in Anwesenheit eines Lewis-Säurekatalysators, z«Bo Aluminiumchlorid, hergestellt werden.

Bei jeder der obigen Methoden für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann das Produkt erhalten werden als freie Base durch Fällung oder durch Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck, und kann ge* reinigt werden durch Zusatz von Wasser (welches erforderlichenfalls gerade basisch zjur Vermeidung einer Fällung gemacht wurde), Extraktion mit Äther, Trο denen, Filtrieren und Eindampfen unter verringertem Drucke Säureadditionssalze können in üblicher \7eise durch Zusatz der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ·Β₀ Diäthyläther, zu der flüssigen Bane oder zu ihrer Lösung (wenn sie fest ist) und Sammeln des Niederschlags erhalten werden. Die Reinigung wird in der üblichen Weise durch

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Timkristaliisierunc aus einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt»

Die Erfindung wird noch in den folgenden Beispielen erläutert,*

Beispiel 1

(A) Cyclol^xylmet!\ylmagnesiimbrom^35»4· g» 0„2 Hol) wurde in Äther (610 al) in üblicher TCeise aus Gyclohesyliaethylbromid und liagnesium hergestellt« 2-DiätI^rlaEainoätho2ybensaldehyd (44-, 2 g, O_S2 LIoI) in Äther (60 ml) wurde langsam zu dem gekühlten Grignard-Eeagens zugegeben» Nach beendetem Zusats wurde die Mischung unter !Rückfluss während 3 Stunden, erwärmt und dann mit 5N Salzsäure in Gegenwart von Eis «ersetzt* Die freie Base des Produkte wurde durch Zusatz von Ammoniumchlorid (42 _$ 8 g) und verdünntem Ammoniak freigesetzt und die ausgeschiedene Ätherschicht entferntο Die wässrige Phase wurde noch zweitaal mit Äther (150 ml insgesamt) extrahiert; die Ätherextrakte wurden zusammen» gegeben und mit verdünntem Ammoniak gewaschen« Der Äther wurde auf dem Wasserbad abgedampft und das restliche Öl wurde im Yafcuum destilliert«, Die Fraktion mit Siedepunkt 180 - 186° C/0,3 mm (29,8 g) bestand au 95 % aus reinem

äthylamin als freie Baee„ Ein kleiner Teil (3*19 g) der freien Base wurde in Äther (75 ml) gelöst und mit äthanolischer HCl (1 ml, 1,0 N) behandelt, um ihn in das Hydro-Chlorid (3,3 g), Schmelzpunkt 169 - 170° C, überzuführen«

Analyse:

Gefunden·. C 67₃16; H 9*86; N 3₉83ί Cl 9,65 %

für C_9nH_xXSOi)₀HCl erforder-

du 02 d · _H 9^₆₂; η 3₉94j Cl

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(B) Bass Produkt von (A) (25* Q g als freie Base) wurde in Beaasoi (50 Eil) gelöst und Thionylchlorid (10,4 g) tropfeaweis© witer Kühlen sugesetzt« Di© Losung wurde unter Bückfluss während einer Stund® erwärmt_s gekühlt und kurz mit 'IO % Siatri^carbonatlösuiig (80 ml) geschüttelt,, Daa Bensol mtrde auf dem Wasserbad entfernt und das aiiriickgebliebene öl im "vfakimm auf 160° C während etwa 15 Minuten er«· wärat₉ während welcher Seit der Irshalt des Kolbens eich teilweise verfestigte,, Baa Produkt wurde in Wasser (150 sal) gelost, auf pH 1O₉O mit verdimnöeia Ammoniak ©ingestellt tmd daa abgetrennte öl durch Sstfcraiction mit Äther (3 x 50 ad) gQWoimeae Der Äther wurde auf dem Wasserbad entfernt itad das erhaltene Öl im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion (18₉0 g) mit Siedepunkt 160 - 165° C/0₉5 am gesaiaaeXt wurde» ¥on dieser Fraktion wurden 17„0 g in Itiier €350 ml) gelöst und di© Lösung mit äthanolischer HCI {3^5 ml_a 9,5 N) behandelt«, was 17,4 g des rohen %-? drechlorids von H_sH-Diäthyl-2-^S-(2-cyclohexylvlnyl)-phenosy/-äthylaBiin ergab» Sciuaelapunkt 168 - 169° G₀ Umkristallisieren aus Ithjlacetat ergab das reine Hydro-Chlorid mit Scbmelapunkt 1β9 - 170° C«,

Analyse:

Gefunden: G 70*76j H 9₉78} Ή ?,92i 01 Ί0,87 %

erfordea?«

lieh: C 71,2; H 9₉5i ΪΓ 4,15i 01 10,5 ^

Bie folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verf ahre'SYunte'r Ausgehen von dem geeigneten substituierten Salicylaldehydderivat und Cycloheatylmathylmagnesiumbromid und als Hydrochlorid charakterisiert _a

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•O~Y

Chlorids JiC # H % N

163-4° C* 72,46 9,24 3*94 (9,01) (4,17)

124-5° C ?0*46 8,99 4^5 (70,46) (9,34) (4,33)

196-8° G 72,18 9,00 3,61 (72,08) (9,23) (4,01)

* Identifiziert als das Iransiaomer diarch infrarote und nuklöanaagnetische Spektroskopie»

Beispiel 5

(A) Lithiixadraht (0,79 G_f 0,055 Ιίοΐ) wurde in kleine Stücke gescimitten und in trockenem Tetrahydrofuran (30 zal) suspendiert ο Eine löschung aus 2-(2-Pyrrolidinoäthoxybenzaldehyd. (11,0 g, 0,05 KoI) und 1-Bromheptan (9,9 g» 0,055 UoI) wurde ^u der gerührten Suspension mit solch gelegentlichem Kühlen zugesetzt, dass die Temperatur nicht über 40° C stieg» Die !.lischung v/urde bei Raumtemperatur während weiterer 3 Stünden nach Beendigung des Zusatzes gerührt und

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dann durch vorsichtigen Zusatz von Wasser hydrolysiert* worauf das ganze mit Äther extrahiert wurde» Eindampfen der ätherischen Lösung lieferte ein öl, welches zwei Vakuumdestillationen unterworfen wurde₄ wonach ein Teil 0,50 g) der Fraktion (6,95 g) sit Siedepunkt 198 - 202° C/ O₈S mm der zweiten Destillation mit üblichen Uitteln in das Gitratsalz übergeführt wurde* Dieses SaIa wurde aus Athanol/Diäthyläther aweimal umkristallisiert, um ein reines tluster (1,65 g) von 1«/2-(1«Hydrosy-n-oc1^^pl)phenos2/-2-pyrrolidinoäthancitrat mit Schmelspunkt 130 - 152° zu ergebenα

Analyse:

Gefunden: C 60,65} H 7,8; H 2,65 % für CgQHazNOg c OgH₈Or, erforderlich: C 61,05; H 8,08; IT 2,74 #

(B) Das Produkt von (A) (5,0 g als freie Base) und p-Toluolsulfonsäure (6,0 g) wurden in trockenem Toluol (100 ml) gelÖ3t und die Lösung wurde am Rückfluss (in einem Dean & Stark Apparat) während 3 Stunden gekocht» Die Lösung wurde dann gekühlt, mit Wasser, ITatriumhydrozydlösung und noch* mais mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Eindampfen der Lösung ergab ein Öl, welches einer Unterdruckdestillation unterworfen wurde _o Die Fraktion (2,45 g) Siedepunkt 187 - 192° C/0,8 mm wurde dann nochmals destilliert, um eine Praktion (2,0 g), Siedepunkt 187 - 189° C/1,0 mn, eu ergehen. Das Produkt wurde durch übliche Kittel in das Citratsala übergeführt, welches aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wurde, um ein reines (3,0 g) Muster von 1~^2~(2-n-Eexylvinyl)-phenoxa7-2«pyrrolidinoäthancitrat_? Schmelzpunkt 103 - "105° C, su ergeben.,

BAD

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Analyse:

Gefunden: G 62,91» Ή 7,66;. Ii 2_S75 #

ί*ίϊϊ* Ci TT TSO ίΐ TT Ci *^Ύ*ί*Λ7*«β
χ UX ^ρπ ^i ° A A*7 **·*--*·*-*^

derlich: G 63,28j H 7_e97i H 3,β* #

Beispiel β

Seiaäse dem Verfahren dee Beispiela 5 κ ausgehend von Lithium, 2-(2-3^rolidinoäth03qr)bensaldehyd und I-Broahexan wurde

Schmelzpunkt 102 - 103«5 C* in analoger V/eise hergestellto

Analyse:

Gefunden: G 62,60; E 7,69; N 2,70 % für G^qHpnNOoCgHoOrt erforderlich: C 62,62; H 7,78; 1? 2,92 #

Beispiel 7

(A) Zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem Alumi« niumchlorid (300 g, 2,25 KoI) in o-Dichlorbenzol (500 ml) bei 110° C wurde langsam eine Lösung von Cyclohexylessigsäure (142 g, 1,0 Mol) und p-Ghlorphenol (128 g₉ 1,0 Mol) in o-Dichlorbenzol (250 ml) zugesetzt_ö Nach beendetem Zusatz irurde die Temperatur der Mischung auf 180° C gesteigert und auf dieser Höhe während 12 Stunden gehalten.

Die Hischung wurde dann gekühlt und auf einem Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzeäure abgeschreckt, mit Wasserdampf zwecks Entfernung von o-Dichlorbenaol destilliert und die wässrige Lösung siit Chloroform extrahiert* Die organischen Extrakte mirden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl eingedampft, welches sich beim Stehenlassen verfestigte_o Des Produkt (254 g, 92,5 %

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theoretische Ausbeute), Schmelspunkt 63 - 64° C„ war 4-Chlor-2~eyclohe:xylace t^rlphsao 1 *

(B) Das Produkt τοη (A) (232 g, 0,92 KoI), 2-Benzolsulfonylosyäthylchlorid (445 g* 2,02 Hol), Kaliumcarbonat (254- g_e 184 Sol) und Kaliumiodid (46 g) wurden zu Methylisobutylketon (1_S8 1) sugesetst und die Mischung gerührt und während 24 Stunden asa Eüekfluss gekochte

Die SiscJmng wurde dann auf Kaumt©mpera£nr abgekiüilt rind das ungelöste Material durch Filtration gesajamelt und mit HethylisoDutjlketon gewaschen * Die Wasehabläufe vnirden dann mit der ursprünglichen, liethylisobutylke-eonrealctionslösung vereinigt» Eindampfen der gesamten Lösung lieferte ein brauaes ölg welches sich beim Stehenlassen verfestigte«. TJauEristallisieren des Rohproduktes (330 g) aus Isopropanol ergab ein reineres Muster (200 g, 69 % der theoretischen Ausbeute) an 2«»C4-Chlor-2-cycloh03^^rlacetylphee.osy)äthylchlorid als achsautaig-waisser Feststoff ₈ Sciuaelapunkt 71,5 - 73«5>° C»

(G) Das Produkt iron (B) (200 g, 0,635 UoI)* :Pyrrolidin (180 g, 2,54 KoI) und technischer Uethylalkohol (700 ad) wurden miteinander in einer versiegelten Boabe bei 100° 0 während 20 Stunden erhitat« Sie Mischung wurde dann gekühlt und das Lösungsmittel abgedampft, «as ein braunes ül ergabσ Dieses letztere wurde in 5& Salzsäure gelöst und die Lösung mit Diäthjläther extrahiert _v wobei das Produkt als salzsaures Salz in grossem Ausmass in der wässrigen Lösung »urückbliebo Die saure Lösung Wurde mit liatriunthydroxydlöeung basisch gemacht und mehrere Kaie mit Diäthyläther extrahiert» Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden dann über wasserfreiem luagnesiumsulfat getrocknet und eingedanpft* um ein braunes Ul (222 g) zu hinterlassen« Dieses wurde in Methanol (500 ml) gelöst und eine Lösung von Oxalsäure (55»5 g)

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BADORtGlNAL

in !!ethanol (250 ml) zugegeben« Etwas fester Niederschlag schied sich aus und mehr wurde durch Zusatz von Diäthyläther (3 1) ausgeschieden. Der hellbraune Niederschlag mirde abfiltriert, an der Luft während mehrerer Stunden getrocknet und aus technischem Methylalkohol umkristallisiert, •um einen creme-farbigen Feststoff zu ergeben· Dieser mirde mit technischem LIethylal&ohol gewaschen und getrocknet, was 170 g 1-(4-Chior-2-cycloh3^laceii7lphenoxy)2-pyrroHdinoathanoxalat, Schmelzpunkt 161 - 163° C, ergab»

Analyse:

Gefunden: C 59,71; H 6,75; H 3,01 % für C₂₀H₂₈OlKOg.CgH₂O^ erforderlich: C 60,05* H 6,83; N 3,19 >*

(D) Das Produkt von (0) wurde in die freie Base durch. Alkalischmachen der wässrigen Losung des Oxalate übergeführt, mit Diäthyläther extrahiert und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft» Zu der freien Bas· (120 g, 0,343 UoI), gelost in Äthanol (500 ml) wurde Natriumborhydrid (11,7 g, 0,3 KoI), gelöst in Äthanol (1 1) tropfenweise über 20 Minuten »!!gegeben«. Bas Reaktionsgemisch, welches etwas wärmer während des Zusatzes geworden war, wurde 15 Uinuten bei Raumtemperatur gerührt, während einer Stunde am Rückfluss ge· kocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt _o Sine kleine ilenge eines weissen Niederschlags wurde durch filtrieren entfernt und das Filtrat zu einem gelben Ol und etwas Feststoff eingedampft ο Der Rückstand wurde in T/asser verrührt, die Lösung basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformeztrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis SU einem hellbraunen öl (121 g) eingedampfte

BAO OHfGfNAL 109848/2000

Bas Bydrochloridsals eines kleinen Küsters des Produkts wurde durch Zugabe der freien Base zu Salzsäure in einer Lösung aus .ILthylacetat und technischem tlethylaUcohol und Gewinnung des sich, ergebenden ITiederschlags durch Abfiltrieren gebildet,, Das Produkt war 1-/4-Chlor-2-(1-hydroxy-2-cyclohe3tyläthyl)-phenox27«2-p3rrrolidinoäthanhydrochlorid, 3ohmelepunkt 168 - 171° C.

Analyse:

Gefunden: 0 61,85} H 7,99} IT 3,61 % für C₂₀Hx₀ClNO₂₀O₂H₂O^ er-

forderlich: C 62,53; H 8,20\ JX 3*69 *

(E) Das Produkt von (D) als freie Base wurde in die Vinyl* verbindung 1 T^-Chlor-S- ( 2-cyclohexylvinyl )pheno3qj7-2-pyrrolidinoäthau durch Dehydration gleich der in Beispiel 5 (B) beschriebenen übergeführt. Das Produkt wurde charakterisiert als das Ilydrochloridsalz, Schmelzpunkt 179 - 181° C₀

Analyse:

Gefunden: C 65,27} H 8,09} Π 3«52; Cl 19,04 für C₂QH₂QCInOoC₂H₂O^ erforderlich: 0 64,86; H 7,89; H 3,78; Cl 19,14

Beispiel 8

(A) 4-Chlor-2-cyclohexylacetylphenol (230 g, 0,91 Hol), gewonnen wie in Beispiel 7 (A), wurde mit 2»Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (186,7 g, 1,085 Hol), Kaliumcarbonat (300 g, 2,18 Hol), Kaliumiodid (44,8 g, 0,265 Hol) und Lkthylisobutylketon (1,8 1) gemischt und die Kischung unter Bückfluss 12 Stunden gerührt» Die !,lischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das ungelöste Haterial abfiltriert

BAD ORKSlNAL 109848/200Q

und mit LIethylisobutylketon gewaschen.. Die Waschabläufe wurden dann mit dem Hauptfiltrat kombinierte Eindampfen der Lösung ergab ein braunes öl (300 g)·* und dieses wurde in 5$ Salzsäure gelöst und die wässrige Lösung mit Diäthyl äther extrahierte Die saure Losung wurde mit verdünnter N^triumhydrozEydlosung basisch gemacht _y mit Chloroform extrahiert und die Chloroforsalösimg mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl (261_y,5 S₉ 81,5 ~/° der the«» oretischen Ausbeute) eingedampft, welches li,IT-Diäthyl-*2«

war«

Das Produkt wurde charakterisiert als das Citratsalz» Schmelzpunkt 123»5 - 125,5° C_n

Analyse:

Gefunden: C 57,45; H 6,97; N 1»91 # für C₂₀H₃₀ClHO₂₀C₆H₈O₇ erforderlich: c 57»43; H 6,99; κ 2,57 %

(B) Das Produkt von (A) als freie Base uurde zu dem Carbinol Ii,N~Diäthyl-2-/3-chlo:rv2- ( 2-cyclohezyl~1-hydroicj'athyl )~ phenox3[7-äthylamin nach der llethode analog derjenigen, wie in Beispiel 7 (D) beschrieben, reduziert und das Carbinolprodukt in die Vinylverbindung K,N-Diäthyl-2-i?t-'Chlor-2-(2»cyclohe3cylvinyl)-phenO3qs[7äthylamini durch die Dehydrationsiaethode gleich der in Beispiel 5 (B) beschriebenen übergeführte Das Endprodukt wurde als Eydrochloridsalz₄ Schmelzpunkt 158 - 159° C charakterisierte

Analyse:

Gefunden: C 64-,4O; H 8,42; IT 3,49; Cl 10,70 ;o

für C_OAH_xnCllT0oH01 erfor-

«ä⁰^⁰ derlich: C 64,50;,H 8,39i N 3,76; Cl 9_?52 ^c/o

BAD ORIGINAL
, 1 0 9 8 U 8 / 2 0 0 0

Die erf indungsgemässen Verbindungen existieren alle als Cis· xmä. ir-ansformen In Besmg auf die Äthylendoppelbindiißg, und die Iö?findung schliesst die getrennten Cis·— und Sraneformen ebenso wie die Gemische der Isomeren eiau Bei allen beschrie benen Verfahren wird das Produkt: üblicherweise in der stabileren Eransfonrt erhalten.,

Erfindungsgeiaässe Verbindungen, welche ein asymmetrisches Zentrum enthalten_g das sind solche, worin E oder Y ein asysanetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren auch in den D~ und L- optisch aktiven isomeren formen und die Erfindung umfasst auch diese Formen ebenso wie ihre race· misehen Gemische.? In üen im Torhergehenden beschriebenen Yerf~.hren werden Produkte, welche ein asymmetrisches Zentrum enthalten, als racemisch^ Gemische erhalten, wenn nicht ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet wird_e Das Produkt von Beispiel 4 beispielsweise» worin das 2-Eohlenstoffatom der Piperidinylgruppe asjnsuaetrisch ist, ist eine Uischung aus D» und L-Pormen»

Die erfindungsgemässen Produkte wurden als hochwirksame Hg-Antagonistea befunden, d«,ß_e als Blockierer der Wirkung von Histamin auf H^ Eezeptorstell©n_e Die3 τ/urde in Prüfungen gezeigt, worin ihre inhibierende .Tirlning auf durch Histamin, beeinträchtigte Ilagensäuresekretioa bei !Tierversuchen gemessen wurde„ Bei einer dieser Prüfungen werden anästhetislerte Satten durch intravenöse Injektion von Garbachol (Carbamoylcholinchlorid) ßensibilisiert und dann wird ihnen intravenös eine Standarddosis von Histamin injiziert und das pH des LIageninh~lts wird während einer kurzen Periode gemessen, bis es sich stabilisierte Die Testverbindung wird dann nuch intravenös verabreicht, und das pH des Kageninh-lts wird eine weitere Zeit gemessen, bis die inhi-

BAD OftKäfNAL 109848/2000

bierende wirkung der Verbindung nicht langer feststellbar ista Eine 50 %-ige Inhibierung der V/irkung von Histamin auf das pH in einer Dosis von 10 mg/kg wurde für viele der erfindungegemassen Verbindungen gefunden, während die stärksten mindestens 100 # inhibierende 'wirkung bei einer Dosis von 2,5 mg/kg oder sogar weniger entfalten,» Die stärkeren Verbindungen sind auch wirksam über eine Zeit von 3 - 4-Stunden nach der Injektion» Bei einer ähnlichen Prüfung mit anästhetisierten Katzen wird Histamin stetig vor und während der Verabreichung der Testverbindung durch Infusion zugeführt.

Als die am stärksten wirksamen Verbindungen wurden diejeni»

SI

gen gefunden, welche die Pormel (I) haben, worin H eine n-Pentyl-_s n-Hexyl·» oder Cyclohexylgruppe, R ein V/asserstoff- oder Chloratom und Y eine Gruppe der Formel -AIk-KR R^ oder -G^lg^ojf^ß (wie zuvor definiert) sind,, welche enthält?

(1) ein einzelnes tertiärös Stickstoffatom, getrennt von dem Sauerstoffatom durch eine Kette von nur zwei Kohlenstoffatomen,

(2) insgesamt etwa 6 bis 9 Kohlenstoffatome und

(3) eine an das Sauerstoffatom gebundene Methylengruppe«

Infolge ihrer Hg-blockierenden Aktivität sind die erfin· dungsgemässen Verbindungen wertvoll zum Verringern der LIagenüberSäuerung und daher für die Behandlung von peptisehen Geschwüren und anderen Zuständen, verursacht oder verschärft durch Hagenüberaäuerungο Sie sind auch brauchbar für die Linderung anderer Zustände hervorgerufen durch Einwirkung von Histamin auf Έλ Rezeptoretelleno

BAD ORiGlNAi.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Λ_Β Verbindungen der Formel

   0-Y

   worin R einen gesättigten aliphatischen oder alieyclisclien Kohlenwasserstoff rest mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 hiß θ Kohlenstoffatomen, bedeutet ₉ Y entweder (A) eine Aminoalkylgruppe der Formel -AXk-HHTr bedeutet,

   worin R und R* ^e eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden« und Alk eine zweiwertige gesättigte aliphatisch« Kohlenwasserstoff gruppe mit Z bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen gelegen sind, '

   oder (B) eine aminocyclische Gruppe der Formel bedeutet, worin η 0 bis 3 und Z eine zweiwertige Gruppe bedeuten, welche einen gesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom und mindestens 4- Kohlenstoffatomen vervollständigt, wobei jedes solches Stickstoffatom von dem Sauerstoffatom, an welches die aminocyclische Gruppe gebunden ist, durch eine Kette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen getrennt ist, und B ein Wasser stoff atom, Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkosygruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch zulässigen Süureadditlonsealzeo

   109848/20 0 0

   β Verbindungen nach Anspruch 1, worin E eine n-Pentyl- oder n-Heapylgruppe ißt»

   ο Verbindungen nach Anspruch 1, worin E eine Cycloheaylgruppe ist-,

   4* Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R ein Yfasserstoff- oder Chloratom isto

   5ο Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y eine Gruppe ist, welche enthält:

   (1) ein einzelnes tertiäres Stickstoffatom, getrennt von dem Sauerstoffatom, an welches Y gebunden ist, durch eine Sette von nur 2 Kohlenstoffatomen,

   (2) insgesamt etwa 6 bis 9 Kohlenstoffatome und

   (3) eine an das Sauerstoffatom gebundene Methylengruppe-,

   ο Verbindungen nach Anspruch 5 9 worin Y eine 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Iyrrolidinoäthyl-j 2-Piperidinoäthyl- oder 2-liethylpiperidinyljnethylgruppe ist*

   7* K ,N-Diäthyl-2-/2*-(2-cycloheatylvinyl)phenoai2/'äthylamin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionsealse«

   8· N_sN-Diäthyl-2-/?Uchlor-2-.(2-cyclohexylvinyl)pheno3ta7äthylamin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze,

   1-/2-(2-Cyclohexylvinyl)phenox2/''-2-pyrrolidinoäthan und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzeο

   10ο 1»^4-Chlor-2-(2-cyclohexylvinyl Jphenox^^-pyrrolidinoäthan und seine pharnazeutisch zulässigen Säureadditionssalzeo

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