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E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY
IN WILMINGTON (U. S. A.)
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen
Angemeldet am 22. Juli 1964 (A 10645/66) ; Priorität der Anmeldung in den Vereinigten Staaten von Amerika vom 18. Juni 1964 (Ser. No. 376259) beansprucht.
Beginn der Patentdauer : IS. Juli 1968.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen. basischen, tricyclischen Verbindun- gen und von deren Salzen, nämlich von substituierten Adamantanen und Tricyclo[4,3,1,13,8]undeca- nen, in denen eine ax-Alkyl-aminomethylgruppe an ein tertiäres Brückenkopf-Ringkohlenstoffatom ge- bunden ist.
5 Es wurde gefunden, dass diese Klasse neuer Verbindungen pharmazeutische Anwendungsmöglichkei- ten hat und wirksame Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen darstellt. Sie haben die Fähigkeit,
Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern.
Die erfindungsgemäss herstellbaren tricyclischen Verbindungen haben die allgemeine Formel R
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Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Adamantane sind, entsprechen sie somit der 15 Formel
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und wenn sie Tiicyclo [4, 3, 1, 1 ' undecane sind, entsprechen sie der Formel wobei Reine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt.
5 Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) bilden leicht Salze, und die Herstellung dieser Salze, die ein nicht-toxisches Anion enthalten, fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate,
Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Hie- von werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt, da diese Salze vom leben- 10 den Organismus am besten vertragen werden. Die Cyclohexylsulfamate haben einen angenehmen Ge- schmack und sind daher besonders vorteilhaft für die Herstellung von Sirupen oder nicht-überzogenen
Tabletten für orale Applikation. Im allgemeinen steigern die vorstehend genannten Salze den Nutzen der verhältnismässig unlöslichen Amine bei pharmazeutischen Anwendungen.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden die folgenden Verbindungen und ihre 15 Hydrochloridsalze für die pharmazeutische Anwendung am meisten bevorzugt : < x-Methyl-l-adamantylmethylamin, Fp. des Hydrochlorids 373 bis 375 C,
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Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf je- 20 de Weise verabfolgt werden, z. B. parenteral, d. h. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperi- toneal. Als Alternative oder gleichzeitig kann die Behandlung oral erfolgen. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis der aktiven Verbindung ungefähr 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, wenn auch kleinere
Mengen wie 0,5 mg/kg oder grössere Mengen verwendet werden können. Gewöhnlich werden mit Men- gen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt ge- 25 geben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Das erfindungsgem sse Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen ist dadurch ge- kennzeichnet, dass man Alkylketoxime der allgemeinen Formeln
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worin Z und R die obige Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze überführt.
Die ct-Alkyl-1-adamantylmethylamine und ct -Alkyl-3-tricyclo[ 4, 3, 1, 13, 8]undecylmethylamine
5 werden somit durch Reduktion von Adamantyl- (1)-alkylketoximen bzw. Tricyclo [4, 3, 1, 13, undecyl- - (3)-alkylketoximen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Ketone, von denen diese Oxime ab- geleitet sind, werden zweckmässig durch Umsetzung des entsprechenden Dialkylcadmiums mit 1-Ada- mantancarbonsäurechlorid oder 3-Tricyclo[4,3,1,13,8]undecancarbonsäurechlorid hergestellt.
In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht, wenn nichts ande-
10 res angegeben ist.
Beispiel 1 : a) Ein Gemisch aus 3,6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jodkristall, 11 cm3 wasserfreiem Ben- zol und 1 cm3 absolutem Äthanol wird erhitzt, bis eine Reaktion einsetzt. Dann wird das Erhitzen ab- gebrochen und ein Gemisch aus 24,0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 30 cm Benzol
15 tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass Rückfluss des Reaktionsgemisches bewirkt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist.
Das überschüssige Äthanol wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zu der erhaltenen Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmalonat wird eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantan- carbonsäurechlorid in 30 cm3 wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von 50 min gegeben.
Das Re-
20 aktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflusskühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt.
Zum kalten Gemisch werden 50 g Eis und anschliessend so viel lO%ige Schwefelsäure gegeben, dass sich zwei klare Schichten bilden. Die Schichten werden getrennt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit je 25 cm3 Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cm3
Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter
25 vermindertem Druck bei 40 C entfernt. Nach Zugabe einer Lösung von 64 cm3 Eisessig, 39 ems Wasser und 7 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zum Rückstand (32 g) wird das Gemisch 7 h am Rückflusskühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und in 350 cm3 Wasser gegossen.
Der sich abscheidende Feststoff wird fil- triert und getrocknet und dann aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 13,4 g wei- sses, kristallines Adamantyl- (l)-methylketon vom Fp. 53,5 bis 550C erhalten werden.
30 Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, 65 cm wasserfreiem Pyridin und 65 cm wasser- freiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Zu dieser Lö- sung werden 13, 4 g Adamantyl- (1) -methylketon gegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückflusskühler er- hitzt und dann gekühlt. Es wird unter vermindertem Druck bei 700C zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird in 150 cm3 Wasser suspendiert und gut gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrock- 35 net, wobei 14, 2 g Adamantyl- (l)-methylketoxim als weisse, kristalline Verbindung vom Fp. 180,5 bis
1820C erhalten wird.
Diese Verbindung kann ohne Beeinflussung des Schmelzpunktes aus einem Dioxan-
Wasser-Gemisch umkristallisiert werden. b) 8,3 g Adamantyl- (l)-methylketoxim werden zu einem Gemisch von 3,3 g Lithiumaluminium- hydrid in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 3 h am Rück- 40 flusskühler erhitzt. Nach Kühlung in einem Eisbad wird der Überschuss des Lithiumaluminiumhydrids mit einem Wasser- Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört. Einige cms einer 10% igen Natriumhydroxydiosung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen. Die Feststoffe werden abfil- triert, mit 50 cm3 Chloroform gewaschen und verworfen.
Das Filtrat, das die Tetrahydrofuranlösung und die Chloroformiosung umfaBt, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermin- 45 dertem Druck bei 50 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm3 10'igem Natriumhydroxyd und 300 cm3 Äther geschüttelt. Die
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- 4- Nr. 269835 wässerige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird bis zur vollständigen Ausfällung trockener Chlorwasserstoff geleitet. Das sich bildende
Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Dieses rohe Salz wird in Wasser gelöst, mit 50'figer
Natriumhydroxydlösung im Überschuss behandelt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Der 5 Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständi- gen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,6 g weisses, kri- stallines cx-Methyl-l-adamantylmethylaminhydrochlorid vom Fp. 373 bis 375 C (verschlossenes Rohr) erhalten werden.
Analyse : C H N 10 berechnet für C 12H 2Z NCI : 66,82 10,20 6,49 gefunden : 66,52 10, 13 6,38
Die antivirale Dosis dieser Verbindung beträgt 1, 4. Die antivirale Dosis ist jene Menge pro kg Kör- pergewicht, die bei Mäusen eine scheinbare, 3,2fache Abnahme der Infektivität einer Standarddosis entsprechend der 20fachen LD.-Dosis von Influenza virus A (Stamm S. 15) bewirkt.
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cylmethylaminhydrochlorid erhalten.
20 Fp. 282 bis 283 C. Antivirale Dosis 5, 0.
Beispiel 3 : a) Eine Lösung von Diäthylcadmium in Benzol wird hergestellt, indem 19,6 g pulverförmiges was- serfreies Cadmiumchlorid innerhalb von 5 min bei Eisbadtemperatur zu 0, 2 Mol Äthylmagnesiumbromid in 100 ems wasserfreiem Äther gegeben werden. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 30 min am 25 Rückflusskühler erhitzt. Dann wird der Äther durch Destillation auf dem Dampfbad entfernt, worauf
65 cm3 Benzol zu dem fast trockenen, braunen, pastösen Rückstand gegeben werden. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Dampftemperatur des Destillats 61 C erreicht. Nach Zugabe weiterer 100 cm8
Benzol zur Diäthylcadmiumlösung wird die Lösung erneut auf die Rückflusstemperatur gebracht.
Nach
Abbruch des Erhitzens wird kräftig gerührt und hiebei eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantancarbonsäure- 30 chlorid so schnell zugegeben, wie es die exotherme Reaktion erlaubt. Das Gemisch wird weitere 45 min unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und zuerst mit 200 g Wasser und Eis und dann mit 150 cm 20% iger Schwefelsaure versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit 75 cms Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden ver- einigt und mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck 35 bei 500C entfernt. wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt.
Dieser Rückstand kristallisiert bei Abkühlung und ergibt 21,6 g Adamantyl- (l)-athylketon vom Fp. 30,5 bis 32, 5 C.
Ein Gemisch von 75 ems wasserfreiem Äthanol, 75 cms wasserfreiem Pyridin, 16 g Hydroxylamin- hydrochlorid und 16,0 g Adamantyl- (l)-athylketon wird 2h unter demRückflusskühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 800C zur Halbtrockne eingedampft. Nach Zugabe von 200 cm'Wasser 40 wird das Gemisch erneut zur Halbtrockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser suspen- diert und der Feststoff abfiltriert. Der Schmelzpunkt dieses rohen Materials beträgt 175 bis 177 C.
Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Dioxan und Acetonitril werden 10,3 g weisses, kristallines Adamantyl- (l)-athylketoxim vom Fp. 177 bis 1790C erhalten. b) Zu einem Gemisch von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 cm3 wasserfreiem Diäthylen- 45 glykoldimethyläther werden 7,7 g Adamantyl- (l)-âthylketoxim gegeben. Das Gemisch wird 3 h unter
Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Es wird mit einem Eisbad auf 100C gekühlt. Das überschüssige Li- thiumaluminiumhydrid wird mit feuchtem Diäthylenglykoldimethyläther zerstört. Zur Koagulierung des
Feststoffes werden 5 cm3 10%oignes Natriumhydroxyd zugegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 50 cm3 Äther gewaschen und verworfen.
Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und bis zur 50 vollständigen Ausfällung unter vermindertem Druck eingeengt. Das konzentrierte Filtrat wird gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Salz wird in 150 cm
Wasser gelöst. Die Lösung wird mit überschüssigem 50% igem Natriumhydroxyd behandelt und zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat ge- trocknet und bis zur vollständigen Ausfällung mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt.
Die Fällung
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- 5 - Nr. 269835 wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5, kristallines α-Äthyl-1-adamantylmethylaminhy- drochlorid vom Fp. 278 bis 2820C (geschlossenes Rohr) erhalten werden.
Analyse C H N berechnetfürC13H24NCl ;67,9910,456,10 5 gefunden : 68, 55 10,48 6, 14
Antivirale Dosis 4,2.