DE1174770B - Verfahren zur Herstellung von Polyincarbonsaeuren und deren Estern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-21

Nummer: 1174 770

Aktenzeichen: H 36731IV b /12 ο

Anmeldetag: 24. Juni 1956

Auslegetag: 30. Juli 1964

Es ist aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S.2590, bekannt, daß sich l-Brom-2-octin mit dem Äthylenacetal von 9-Decin-1-al in einer Grignard-Reaktion in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid als Katalysator zum Äthylenacetal 5 des Octadeca-9,12-diin-l-als umsetzen läßt. Eine gleichartige Umsetzung desÄthylenacetals des 9-Decin-1-als mit l-Bromocta-2,5-diin zum Äthylenacetal des Octadeca-9,12,15-triin-l-als ist aus dem Journal of the Chemical Society, Bd. 1956, S. 4049, bekanntgeworden. Schließlich ist das l-Brom-2-octin auch schon mit der Grignard-Verbindung von l-Chlor-7-octinzum 1-Chlorhexadeca-7,10-diin umgesetzt worden (vgl. zum Beispiel Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 4601). ω-Acetylencarbonsäuren, wie etwa die dem vorstehend genannten 9-Decin-l-al entsprechende 9-Decin-l-säure, wurden bisher als Ausgangsstoff nicht in Betracht gezogen. So wird nach dem Journal of Chemical Society, Bd. 1956, S. 4049, die als Zwischenprodukt erhaltene 9-Decin-l-säure nicht etwa direkt mit dem l-Bromocta-2,5-diin umgesetzt, sondern die Säure wird zunächst in das Äthylenacetal des entsprechenden Aldehyds übergeführt und mit diesem dann die Umsetzung vorgenommen, worauf schließlich die Aldehydgruppe wieder in die Carboxylgruppe übergeführt wird.

Es wurde nun gefunden, daß sich auch Acetylencarbonsäuren von der Art der genannten 9-Decin-1-säure mit Propargylhalogeniden, wie dem l-Brom-2-octin, in der Form einer Grignard-Reaktion in Gegenwart von Kupfer als Katalysator glatt umsetzen lassen, wenn die Säuren in der Form ihrer Di-Grignard-Verbindungen umgesetzt werden. Als geeignet haben sich ferner auch die vom cis-l^^-Trihydroxycyclohexan abgeleiteten Orthoester erwiesen, die im folgenden als »2,8,9-Trioxaadamantylderivate« bezeichnet werden. Damit erübrigt sich der verlustreiche Umweg über die Acetale. Es entfällt auch die nachträgliche Einführung der Carboxylgruppe in die verhältnismäßig unbeständige polyacetylenische Kohlenstoff kette, wie dies nötig ist, wenn als Reaktionsteilnehmer ein ω-Acetylenhalogenid, z. B. nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 4601, beschriebenen Verfahren verwendet wird.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Polyincarbonsäuren der allgemeinen Formel

CH₃- (CH₂)₄ - (C = C - CH₂)_a - (CH₂)₆—COOH

in der α eine ganze Zahl von 2 bis 5 und b eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, und deren Estern von niedermolekularen aliphatischen Alkoholen.

Verfahren zur Herstellung von Polyincarbonsäuren und deren Estern

Anmelder:

F. Hoffman- La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. John Mervyn Osbond,

Dr. Peter George Philpott,

Welwyn Garden City, Herts,

James Charles Wickens, St. Albans, Herts (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 5. Juli 1958 (21 618),

vom 11. Dezember 1958 (39 940), vom 6. Februar 1959 (4206, 4207)

Nach dem Verfahren der Erfindung setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ - (CH₂), - (C = C - CH₂)_S - X

in der X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom, und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel

X-Mg-(C ξ c —CH₂)i —(CH₂)₆ —Y

in der b und X die angegebene Bedeutung haben, γ die — COOMg-X — oder den 2,4,10-Trioxa-3-adamantylrest, t eine ganze Zahl von 1 bis 5 und s und t zusammen eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, in Gegenwart von Kupfer oder Kupfersalzen, vorzugsweise Kupfer(I)-cyanid, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel um, spaltet den gegebenenfalls vorhandenen 2,4,10-Trioxa-3-adamantylrest in bekannter Weise, besonders mit wäßriger Schwefelsäure, verseifend ab und verestert die freie Säure in bekannter Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, besonders in Anwesenheit von Chlorwasserstoff. Die Umsetzung der Ausgangsstoffe erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Zur

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Gewinnung der als Ausgangsstoff verwendeten aus Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt

Di-Grignard-Verbindung sind mindestens 2 Mol Alkyl- werden. Für diese Herstellung wird Schutz nicht

magnesiumhalogenid notwendig. begehrt. Man kann das l-Brom-2-octin durch Erhitzen

Als Kupfersalz eignet sich z. B. Kupfer(I)-chlorid. von Pentylbromid mit einem Di-(magnesiumbromid)-

Durch die Verwendung von Kupfer(I)-cyanid kann 5 derivat des Propargylalkohol in Anwesenheit von

die Ausbeute jedoch noch erhöht werden. Wird Kupferchlorid und Bromieren des erhaltenen 2-Octin-

Kupferpulver angewendet, so liegen die Ausbeuten 1-ols mit Phosphortribromid herstellen. Das 1-Brom-

im selben Bereich wie bei der Verwendung von undeca-2,5-diin kann aus l-Brom-2-octin, das selbst

Kupfercyanid. Das Kupfer oder das Kupfersalz wird durch Umsetzung von Pentylbromid mit Propargyl-

zweckmäßig der Grignard-Verbindung dann zugesetzt, io alkohol erhalten wird, unter Verwendung eines

wenn man die Halogenverbindung zuführt. Di-(magnesiumbromid)-derivates des Propargylalko-

Falls eine Hydrolyse des Kondensationsproduktes hols, Kupferchlorid und Phosphortribromid in gleicher notwendig ist, wird sie zweckmäßig in Gegenwart Weise erhalten werden. Die höhermolekularen Halogenwäßriger Schwefelsäure durchgeführt. verbindungen können stufenweise aus den niedrig-

Die nach dem Verfahren der Erfindung als Ausgangs- 15 molekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser

stoffe verwendeten Halogenverbindungen können alle Reaktionsstufen aufgebaut werden.

Die folgenden Formelbilder zeigen den Weg zur Herstellung der Halogenverbindungen, die als Ausgangsstoffe verwendet werden.

CH₃ — (CHg)₄ — Br + BrMg — C = C — CH₂ — O — MgBr und Cu₂Cl₂

> CH₃- (CHs)₄- C = C-CH₂- OH + PBr₃

> CH₃ — (CH₂)₄ — C = C — CH₂ — Br + BrMg — C = C — CH₂ — O — MgBr und Cu₂Cl₂

> CH₃-(CHa)₄-(C = C-CHa)₂-OH + PBr₃

> CH₃ — (CH₂)₄ — (C = C — CH₂), — Br + BrMg — C = C-CH₂-O — MgBr und Cu₂Cl₂

> CH₃- (CH₂),- (CsC- CH₂)₃ — OH + PBr₃

> CH₈ — (CHa)₄ — (C = C — CH₂J₃ — Br + BrMg — CsC-CH₂-O — MgBr und Cu₂Cl₂

> CH₃-(CH₂),-(C = C-CH^₄-OH + PBr₃

> CH₃ — (CH₂)₄ -(C = C- CH₂), - Br

l-Brom-2-octin kann auch durch Umsetzung von sation einer Säure der allgemeinen Formel

Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, pj_j _ q q^ /^u \ COOH

Kondensation des entstandenen 1-Heptins mit Form- 35 ~~ ²

aldehyd in einer Grignard-Reaktion, Hydrolyse des in der b die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

entstandenen Magnesiumbromidderivates von 2-Octin- mit einem Propargylhalogenid, vorzugsweise Propargyl-

l-ol und Behandeln des gebildeten Alkohols mit bromid, in einer Grignard-Reaktion in Anwesenheit

Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin her- von Kupfer oder eines Kupfersalzes gewonnen werden, gestellt werden. 40 Um die gewünschte Kohlenstoff kettenlänge zu er-

Die Säuren, die als Ausgangsstoffe für das Ver- halten, kann diese Umsetzung in ähnlicher Weise fahren der Erfindung dienen und für deren Herstellung wiederholt werden. Die folgenden Formelbilder erSchutz nicht begehrt wird, können durch Konden- läutern diese Darstellungsweise.

= C-CH₂-(CH₂)S-COOH + 2 Alkyl — Mg — X > X-Mg-C = C-CH₂-(CHa)₆-COO-Mg-X + CH = C-CH₂-Br

+ Cu oder Cu⁺

> CH = C-CH₂-C = C-CH₂-(CHg)₆-COOH + 2 Alkyl — Mg — X

> X —Mg —C = C-CH₂-C = C-CH₂-(CH₂)₆ —COO —Mg —X + CH = C-CH₂-Br

+ Cu oder Cu⁺

> CH = C-CH₂-(C= C — CH₂)₂ —(CH₂)₆ —COOH + 2Alkyl —Mg —X

> X-Mg-CsC-CH₂-(C = C-CHa)₂-(CHa)₆-COO-Mg-X + CH = C-CH₂-Br

+ Cu oder Cu⁺

> CH = C-CH₂-(C=C-CHa)₃-(CHa)₆-COOH + 2 Alkyl — Mg — X

> X — Mg — C = C-CH₂-(C = C — CHa)₃-(CH₂)₆ — COO —Mg — X + CH = C-CH₂-Br

+ Cu oder Cu⁺ 3* CH = C — CH₂ — (C = C — CHa)₄ — CH₂);, — COOH

b und X haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Trioxaadamantylverbindungen, welche als in der b die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

Ausgangsstoffe nach dem Verfahren der Erfindung 65 durch Behandlung mit der berechneten Menge

verwendbar sind, können erhalten werden, indem man Äthanol und Chlorwasserstoff bei niederer Temperatur

ein Nitril der allgemeinen Formel in das Iminoätherhydrochlorid umwandelt, dieses mit

CH = C CH₂ (CHa)₆ CN trockenem Äthanol bei etwa 20⁰C oder mit Äthanol

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und Äther unter Rückflußtemperatur reagieren läßt, eines braunen Öles erhalten. Dieser rohen Octadecawodurch man den entsprechenden Äjthylorthoester 9,12-diin-l-säure werden 100 ml einer Mischung aus erhält, diesen Äthylorthoester in Äthanol oder wasserfreiem Äthanol und 5 ml konzentrierter Methanol in Anwesenheit von ßortrifluoridätherat Schwefelsäure bei 0⁰C zugesetzt. Die Lösung wird oder von Chlorwasserstoff mit cis-l,3,5-Trihydroxy- 5 hierauf 45 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickcyclohexan zum sterisch gehinderten Orthoester um- stoff stehengelassen. Die äthanolische Lösung des setzt und, falls ein sterisch gehinderter Orthoester mit entstandenen Esters wird in Wasser gegossen und weiteren Acetylengruppen gewünscht wird, den ent- dreimal mit Petroläther, Siedebereich 40 bis 6O⁰C, standenen Orthoester in einer Grignard-Reaktion mit extrahiert, zweimal mit wäßriger 2n-Natriumcarbonat-Propargylhalogenid umsetzt und diese Umsetzung so io lösung und dreimal mit Wasser gewaschen und hierauf oft wiederholt, bis die gewünschte Kettenlänge er- über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verreicht ist. dampfen des Äthers und der Destillation des Rück-

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Standes werden 7,23 g Octadeca-9,12-diin-l-säure-

Polyincarbonsäuren und deren Ester besitzen Bedeu- äthylester vom Siedepunkt 124 bis 126 ⁰C bei 0,00014 mm tung als Vorläufer der entsprechenden Polyencarbon- 15 Quecksilbersäule in 47,5°/₀iger Ausbeute erhalten,

säuren, in die sie durch Teilhydrierung mit Wasserstoff Nach einer weiteren Destillation liegt der Siedepunkt

auf bekannte Art, z. B. in Gegenwart eines Katalysa- bei 106 bis 108⁰C bei 0,00021 mm Quecksilbersäule;

tors nach Li η dl ar, leicht übergeführt werden n*8 — 1,4692.

können. Sie sind damit wertvolle Zwischenprodukte, Durch Hydrierung des Esters mit Wasserstoff in

besonders auf Grund ihres kristallinen Zustandes, für 20 Gegenwart eines Katalysators nach L i η d 1 a r ent-

die Gewinnung der lebensnotwendigen (»essentiellen«) steht bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck

Fettsäuren und deren Estern, wie der Linolsäure, Linolsäureäthylester in 84,8%iger Ausbeute; Kp.₀₍₀₅

Homolinolsäure, y-Linolensäure oder der Arachidon- = 150 bis 154° C; n" = 1,4582; der beim Verseifen

säure. Daneben besitzen sie selbst physiologische mit wäßrigem äthanolischem Natriumhydroxyd bei

Bedeutung; sie senken nämlich den Cholesterinspiegel 25 Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre Linol-

des Blutes. Sie sind in dieser Wirkung den ent- säure liefert; Schmelzpunkt —10 bis —8°C. Die

sprechenden äthylenisch ungesättigten Fettsäuren zum Destillation der ersten Menge dieser Linolsäure liefert

Teil erheblich überlegen. Dies gilt besonders für die ein öl mit Kp._o,_OOn = 148 bis 152°C; «f = 1,4660.

Eicosa-5,8,ll,14-tetrain-l-säure im Vergleich zur . .

Arachidonsäure. Gegenüber den entsprechenden Poly- 30 B e 1 s ρ 1 e 1 2

encarbonsäuren zeichnen sich die nach dem Verfahren 80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran

der Erfindung erhältlichen Polyincarbonsäuren ferner werden unter Rühren zu 75 ml (0,11 Mol) einer

auch dadurch aus, daß sie im Gegensatz etwa zur 1,928 normalen ätherischen Äthylmagnesiumbromid-

Arachidonsäure, y-Linolensäure oder Linolsäure, lösung gegeben; die größte Menge des Äthers wird

welche als Nährboden (Substrate) für das Enzym 35 abdestilliert. Die Lösung wird hierauf gekühlt und

Lipoxidase dienen können, eine Hemmwirkung gegen von Feststoffen befreit. Dann setzt man 9,1g (0,05 Mol)

dieses Enzym ausüben. 10-Undecin-l-säure in 20 ml Tetrahydrofuran tropfen-

Die Beispiele erläutern das Verfahren der Er- weise innerhalb einer halben Stunde bei 0°C zu.

findung. Die Mischung wird 3 Stunden bei ^Raumtemperatur

Beispiel 1 ⁴° S^erunrt5 ^nacn dieser Zeit dürfte die Äthanentwicklung

abgeschlossen sein. Man setzt 0,7 g Kupferchlorid

Zu 116,6 ml (0,11 Mol) einer 0,9435normalen zu und läßt die Mischung eine Viertelstunde stehen, ätherischen Lösung von Äthylmagnesiumbromid wer- Hierauf setzt man 9,45 g (0,05 Mol) l-Brom-2-octin den 80 ml trockenes, peroxydfreies Tetrahydrofuran in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb gegeben. Man destilliert den Äther ab, bis die Tempe- 45 20 Minuten zu und rührt die Mischung noch Va Stunde ratur 46°C erreicht. Die Mischung wird auf O⁰C bei Raumtemperatur. Die Mischung wird hierauf abgekühlt, und im Verlauf einer halben Stunde unter Stickstoff und unter Rückfluß 60 Stunden erwerden 8,4 g (0,05 Mol) 9-Decin-l-säure in Tetra- hitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0,3 g hydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird bei Raum- Kupferchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur 3 Stunden gerührt, bis die Äthan- 50 mischung gießt man in eine Mischung aus Eis und entwicklung beendet erscheint. Man setzt 0,7 g Schwefelsäure und extrahiert sie dreimal mit Äther. Kupferchlorid zu und rührt die Mischung noch Die Ätherlösung wird viermal mit wäßrigem 2n-Na-V₂ Stunde. Dann werden 9,45 g (0,05 Mol) 1-Brom- triumcarbonat extrahiert, die wäßrige Lösung mit 2-octin tropfenweise innerhalb einer halben Stunde konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit zugesetzt, die Mischung wird bei Raumtemperatur 55 Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser 2 Stunden gerührt und hierauf in Stickstoffatmosphäre gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Z4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man setzt zusatz- dem Verdampfen des Äthers werden 12,18 g eines lieh 0,3 g Kupferchlorid zu und erhitzt die Mischung braunen Sirups erhalten. Dieser Sirup wird bei 0⁰C unter Rückfluß noch 16 Stunden. Die Reaktions- in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 5 ml konmischung wird hierauf in eine Mischung aus Eis und 60 zentrierter Schwefelsäure gelöst und 48 Stunden in verdünnter Salzsäure gegossen und dreimal mit Äther einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur extrahiert. Die Ätherlösungen werden viermal mit stehengelassen. Die erhaltene äthanolische Esterwäßriger 2n-Kaliumcarbonatlösung extrahiert und lösung wird in Eis gegossen und dreimal mit Petroldie wäßrigen Extrakte mit einer Mischung aus konzen- äther, Siedebereich 40 bis 6O⁰C, extrahiert, der inerter Salzsäure und Eis angesäuert und zweimal mit 65 Petrolätherextrakt zweimal mit wäßriger 2n-Natrium-Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit carbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen Wasser gewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Man Nach dem Verdampfen des Äthers werden 12,34 g verdampft den Petroläther und destilliert den Rück-

stand, wodurch 6,41 g Nonadeca-10,13-diin-l-säureäthylester in 40%iger Ausbeute vom Siedepunkt 130 bis 150⁰C bei 0,0028 mm Quecksilbersäule erhalten werden; ri*§ = 1,4682; 1,4675 nach erneuter Destillation. Eine in ähnlicher Weise hergestellte rohe Säure ist nach der Destillation eine farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 165 bis 184° C bei 0,0001 mm Quecksilbersäule und vom Schmelzpunkt 33,5 bis 37,5° C. Nach der Umkristallisation aus Petroläther,

Siedepunkt 130 bis 140⁰C (Bad) bei 0,003 mm Quecksilbersäule; nV = 1,4720.

Beispiel 4

117,6 ml (0,2037 Mol) einer l,732normalen ätherischen Lösung von Äthylmagnesiumbromid werden durch Abdampfen von 75 ml Äther eingeengt. Der gekühlten Lösung werden dann 80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Hierauf fügt

Siedebereich 40 bis 60°C, bei O⁰C hat eine Probe den io man 12,18 g 5-Hexin-l-säure in 15 ml Tetrahydro-Schmelzpunkt von 38 bis 39⁰C. furan tropfenweise bei O⁰C innerhalb einer Stunde zu.

Der Nonadeca-10,13-diin-1 -säureäthylester gibt beim Hydrieren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators nach L i η d 1 a r Homolinolsäureäthylester

Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit dürfte die Äthanentwicklung

vom Siedepunkt 115 bis 116⁰C bei 0,003 mm Queck- 15 beendet sein. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, silbersäule in 81%iger Ausbeute; n%° = 1,4580. mit 0,98 g Kupferchlorid versetzt und Vs Stunde ge-

. -ίο rührt. Hierauf gibt man 18 g rohes 1-Brom-tetradeca-

Beispiel 3 2,5,8-triin in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem gerührten

Zu 56,98 ml (0,1 Mol + 10% Überschuß) einer 5-Hexinylmagnesiumbromid im Laufe einer halben 1,928 normalen ätherischen Lösung von Äthylmagne- ^a° Stunde. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß siumbromid wird eine Lösung von 6,93 g (0,03 Mol insgesamt 60 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei + 10% Überschuß) 6-Heptin-l-säure in 15 ml Äther nach den ersten 24 Stunden weitere 0,4 g Kupferbei O⁰C innerhalb einer halben Stunde gegeben. chlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur an- wird auf 0⁰C abgekühlt und in eine Mischung aus steigen und rührt die Mischung noch weitere 4 Stunden, ^a5 eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Äther gegossen bis die Äthanentwicklung abgeschlossen erscheint. und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte Man setzt 50 ml Tetrahydrofuran zu und destilliert werden dreimal mit wäßriger 2n-Natriumcarbonat-30 ml Äther ab. Dann werden weitere 50 ml Tetra- lösung gewaschen, die alkalischen Extrakte mit konhydrofuran zugesetzt und 20 ml Äther abdestilliert. zentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther Die Lösung wird abgekühlt, und hierauf werden 0,5 g 30 extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge-Kupferchlorid zugesetzt. Nach weiterem Vastündigem waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rühren setzt man 11,35 g (0,05 Mol) 1-Bromundeca- Äther wird unter Stickstoff verdampft, wodurch 23,5 g 2,5-diin tropfenweise innerhalb Va Stunde zu und er- eines braunen Sirups erhalten werden, welcher mit hitzt die Mischung am Rückflußkühler unter Stickstoff Petroläther, Siedebereich 40 bis 6O⁰C, unter Äther 16 Stunden. Dann setzt man weitere 0,39 g Kupfer- 35 behandelt und auf 0⁰C abgekühlt wird. Es bildet sich chlorid zu und erhitzt weitere 32 Stunden unter ein Kristallbrei, der abfiltriert und mit kaltem Petrol-Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird hierauf ab- äther gewaschen wird. Nach dem Trocknen der gekühlt und in eine Mischung aus Eis und über- Kristalle im Exsikkator erhält man 7,28 g (36%) schüssiger Schwefelsäure gegossen. Die Mischung rohe Eicosa-5,8,ll,14-tetrain-l-säure vom Schmelzwird dreimal mit Äther extrahiert, und die Extrakte 40 punkt 69 bis 71⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus werden mit Wasser gewaschen. Dieser Ätherextrakt a) einer Mischung aus Petroläther, Siedebereich 40 bis wird viermal mit wäßriger 2n-Natriumcarbonatlösung 6O⁰C, und Äther hat die Säure den Schmelzpunkt extrahiert, die Ätherlösung über Natriumsulfat ge- 81 bis 82°C. Durch Hydrierung mit Wasserstoff enttrocknet. Die zum Ausziehen verwendete wäßrige steht aus der Eicosa-S^.l^H-tetrain-l-säureinGegen-Carbonatlösung wird mit Salzsäure angesäuert und 45 wart eines Katalysators nach Lindlar bei 21,5⁰C mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt b) wird hierauf und Atmosphärendruck die Eicosa-5,8,ll,14-tetraenmit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge- 1-säure (Arachidonsäure) in 95%iger Ausbeute, die trocknet. Die Eindampfung des Extraktes b) liefert mit 10%iger methanolischer Salzsäure unter Stickstoff 9,61 g einer sauren Fraktion. Die Eindampfung des den Arachidonsäuremethylester vom Siedepunkt 124 Extraktes a) liefert 7,1g einer neutralen Fraktion. 50 bis 136°C bei 0,0036 mm Quecksilbersäule liefert; Der saure Anteil wird zu einer Mischung aus 100 ml
Methanol und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure bei
0°C gegeben und unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die methanolische Lösung des Esters wird in 200 ml Wasser 55 werden 13,67 g Äthylbromid in 30 ml Tetrahydrogegossen und die wäßrige Lösung vom ausgeschiedenen furan tropfenweise innerhalb ¹J₂ Stunde bei O⁰C geTeer abgegossen. Die wäßrige Lösung wird dann geben. Nach 2V₂stündigem Rühren der Mischung viermal mit Petroläther, Siedebereich 40 bis 6O⁰C, bei 2O⁰C fügt man 6,4 g 4-Pentin-l-säure in 50 ml extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat ge- Tetrahydrofuran innerhalb 1 Stunde bei 0°C zu und trocknet. Nach dem Verdampfen des Petroläthers 60 rührt sie hierauf bei 20° C noch 2 Stunden. Man verwird der Rückstand destilliert, wobei 3,34 g Octadeca- setzt die Mischung mit 0,5 g Kupfercyanid und hier-6,9,12-triin-l-säuremethylester vom Siedepunkt 140 auf mit 6,6 g l-Bromheptadeca-2,5,8,ll-tetrain in bis 156⁰C bei 0,0035 bis 0,005 mm Quecksilbersäule 50 ml Tetrahydrofuran, worauf man sie unter Stickin 23%iger Ausbeute erhalten werden; «f = 1,4883. stoff 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung Dieser Ester gibt beim Hydrieren mit Wasserstoff 65 wird eingeengt, in eine Mischung aus Eis und wäßriger in Gegenwart eines Katalysators nach Lindlar 2n-Schwefelsäure gegossen und dreimal mit Diäthylbei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in äther extrahiert. Die saure ätherische Lösung wird 93%iger Ausbeute y-Linolensäuremethylester vom dreimal mit wäßriger 2n-Ammoniaklösung extrahiert,

Beispiel 5
Zu 3,18 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran

9 10

der ammoniakalische Auszug mit Äther gewaschen, 1-säure als cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und viermal 47 bis 51⁰C in 73%iger Ausbeute erhalten werden,
mit Äther extrahiert; die Ätherauszüge werden hierauf . .

über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung Beispiel 8

des Äthers wird die rohe Docosa-4,7,10,13,16-pentain- 5 Man bereitet in üblicher Weise eine Lösung von 1-säure erhalten, welche, aus 70 ml Methanol um- Äthylmagnesiumbromid in 100 ml trockenem Tetrakristallisiert, 3,48 g farblose Nadeln vom Schmelz- hydrofuran aus 4,22 g (0,176 Mol) Magnesium und punkt 98 bis 101⁰C in 50%iger Ausbeute liefert. 19,2 g (0,176 Mol) Äthylbromid bei einer Temperatur Die reine Säure schmilzt bei 100 bis 101,5⁰C. unter 30°C. Man gießt die Lösung von nicht um-

Durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart io gesetztem Magnesium ab und kühlt sie in einem Bad eines Katalysators nach Li η dl ar bei 2O⁰C unter aus Eis und Wasser. Eine Lösung von 8,96 g (0,08 Mol) Atmosphärendruck entsteht Docosa-4,7,10,13,16-pen- 5-Hexin-1-säure in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran taen-1-säureäthylester mit dem Siedepunkt 147 bis wird tropfenweise der gerührten abgekühlten Lösung 152° C bei 0,01mm Quecksilbersäule als schwach- im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt und die erhaltene gelbliches Öl; rfg = 1,4841. 15 Lösung im Verlauf von 2 bis 3 Stunden auf etwa

2O⁰C erwärmt. Man leitet einen langsamen Strom

B e i s ρ i e 1 6 trockenen Stickstoffs über die Reaktionsmischung und

versetzt die gerührte Aufschlämmung mit 0,5 g

_ 84,7 ml (0,16 Mol) einer 1,889 normalen ätherischen trockenem Kupfercyanid und hierauf mit einer Lösung Äthylmagnesiumbromidlösung werden unter vermin- ao von 6,63 g (0,025 Mol) l-Bromtetradeca-2,5,8-triin in dertem Druck vom Äther befreit. Man setzt dem er- 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt die haltenen Sirup unter Rühren bei 0⁰C 100 ml Tetra- Mischung und erhitzt sie 60 Stunden unter Rückfluß, hydrofuran und hierauf im Verlauf von 30 Minuten kühlt sie hierauf ab und gießt sie in eine Mischung bei 5°C eine Lösung von 10,08 g (0,08 Mol) 6-Heptin- aus Eis und 100 ml 2normaler wäßriger Schwefelsäure 1-säure in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die 25 und extrahiert diese hierauf mit Diäthyläther. Die Lösung 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C und hierauf 3 Stunden Ätherextrakte werden vereinigt und dreimal mit bei etwa 20⁰C. 0,5 g Kupferpulver und 11,35 g 50 ml und zweimal mit 25 ml wäßrigem 2 n-Ammo-(0,05 Mol) l-Bromundeca-2,5-diin in 20 ml Tetra- niumhydroxyd extrahiert. Die ammoniakalischen Exhydrofuran werden der Mischung zugesetzt, und diese trakte werden mit 6n-Schwefelsäure auf Kongorot Mischung wird bei etwa 20° C 4V2 Tage unter Stickstoff- 30 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Diäthyläther atmosphäre gerührt. Man filtriert die Lösung und extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und der Äther gießt sie in mit Eis gekühlte verdünnte wäßrige verdampft, wodurch 13,07 g Kristalle erhalten werden. Schwefelsäure und extrahiert die Mischung mit Diese werden in 150 ml siedendem Petroläther, Siede-Diäthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte bereich 60 bis 8O⁰C, gelöst; die Lösung wird in einem werden dreimal mit 30 ml 2normaler wäßriger 35 Bad aus Eis und Salz abgekühlt, wodurch Eicosa-Ammoniaklösung extrahiert. Die alkalischen Ex- 5,8,11,14-tetrain-1-säure ausfällt, die nach dem Abtrakte werden angesäuert und mit Äther extrahiert. filtrieren mit etwas kaltem Petroläther, Siedebereich Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und 40 bis 6O⁰C, gewaschen und im Vakuum getrocknet trocknet ihn über Natriumsulfat. Nach dem Ab- wird. Man erhält 6,37 g Eicosa-S^lljH-tetraindestillieren des Äthers wird die gesamte rohe Säure- 40 1-säure vom Schmelzpunkt 75 bis 79 ⁰C in 86,1°/_Oiger fraktion von 15,78 g in 150 ml Petroläther, Siede- Ausbeute. Die Säure soll unmittelbar vor der Verbereich 40 bis 6O⁰C, gelöst. Die Lösung wird von Wendung umkristallisiert und bei 0⁰C unter Stickstoff einer geringen Menge eines gummiartigen Produktes aufbewahrt werden. Durch Destillation der Mutterabgegossen und auf —5°C abgekühlt. Man erhält laugen werden 4,29 g 5-Hexin-1-säure wiedergewonnen. 9,23 g kristallisierte Octadeca-6,9,12-triin-l-säure, wel- 45

ehe nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 6,68 g ,■ B e i s ρ i e 1 9

der Säure mit dem Schmelzpunkt 51 bis 53⁰C liefert; ;

die Ausbeute beträgt 49%· Eine ätherische Lösung von 0,08 Mol Äthyl-

Dieselbe Reaktion, durchgeführt mit Kupferpulver magnesiumbromid wird unter vermindertem Druck

als Katalysator und 48 stündigem Erhitzen unter 50 eingeengt und der Äther durch 70 ml trockenes Rückfluß, liefert in 21%ige^r Ausbeute dieselbe Tetrahydrofuran bei 0°C ersetzt. Zu dieser Lösung

Säure. gibt man eine Lösung von 8,96 g (0,08 Mol) Hexin-

B ei s -el η 1-säure in trockenem Tetrahydrofuran bei O⁰C und

arbeitet die Mischung hierauf wie im Beispiel 8 auf,

Zu einer Aufschlämmung von 4,81 g (0,198 Mol) 55 wobei an Stelle von Kupfercyanid 0,5 g Kupferpulver Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei verwendet werden, und die Erhitzungszeit wird auf 0⁰C 23,98 g (0,22 Mol) Äthylbromid in 50 ml Tetra- 36 Stunden vermindert. Man gibt zur Mischung 36 g hydrofuran im Verlauf von 35 Minuten gegeben. Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser bei 0°C und Die Lösung wird hierauf bei etwa 2O⁰C 1 Stunde extrahiert sie mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte gerührt, und ihr werden hierauf bei O⁰C im Verlauf 60 werden mit wäßrigem Ammoniak wie im Beispiel 8 von 20 Minuten 11,34 g (0,09 Mol) 6-Heptin-1-säure extrahiert, die ammoniakalischen Extrakte angesäuert in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt dann und mit Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden die Lösung bei etwa 2O⁰C 3 Stunden, setzt 0,5 g getrocknet, und der Äther wird verdampft, wodurch Kupfercyanid und 11,35 g Bromundeca-2,5-diin zu 5,83 g rohe Eicosa-5,8,ll,14-tetrain-l-säure erhalten und rührt und erhitzt die Mischung unter Rückfluß 65 werden, welche nach dem Kristallisieren aus 150 ml unter Stickstoff 36 Stunden. Man arbeitet die Mischung Petroläther, Siedebereich 60 bis 8O⁰C, 3,2 g Säure wie im Beispiel 6 auf, wobei nach dem Umkristalli- vom Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C in 41,6°/oiger Ausbeute sieren aus Petroläther 9,97 g Octadeca-6,9,12-triin- liefern.

Beispiel 10

Zu einer Aufschlämmung von 1,95 g (0,08 Mol) Magnesium in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 9,59 g (0,088 Mol) Äthylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb ³/₄ Stunden gegeben. Nach der Ingangsetzung der Reaktion wird die weitere Zugabe bei 0⁰C durchgeführt. Nach der Vervollständigung der Zugabe wird die Lösung bei etwa 20^QC 2 Stunden gerührt. Hierauf setzt man bei — 5° C in einer Stunde 5,99 g (0,04 Mol) Nona-5,8-diin-1-säure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zu und rührt die Mischung bei etwa 20° C 2 Stunden. Dann setzt man 0,5 g Kupfercyanid und 15 Minuten später 4,54 g (0,02 Mol) l-Bromundeca-2,5-diin in 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zu. Die Lösung wird hierauf unter Rückfluß 17 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt, hierauf gekühlt und mit einem Überschuß von wäßriger Schwefelsäure und Eis versetzt. Die Mischung wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand mit Isopropyläther ausgezogen. Aus dem filtrierten Auszug kristallisiert bei 0⁰C die Eicosa-5,8,11,14-tetrain-1-säure als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73 bis 8O⁰C; die Ausbeute beträgt 1,27 g. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,87 g reine Säure vom Schmelzpunkt 83 bis 84° C als farblose Blättchen in 15%iger Ausbeute. Der Misch-Schmelzpunkt mit einer auf andere Weise gewonnenen Säure zeigt keine Erniedrigung.

Durch Reduktion der Eicosa-5,8,11,14-tetrain-1-säure mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Diäthyläther entsteht Eicosa-5,8,11,14-tetrain-l-ol, das aus Petroläther, Siedebereich 40 bis 6O⁰C, in cremefarbigen Blättchen vom Schmelzpunkt 50,5 bis 51,5 ⁰C kristallisiert.

Beispiel U

Zu einer Aufschlämmung von 1,27 g Magnesium in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,99 g Äthylbromid in 25 ml Tetrahydrofuran zuerst bei etwa 20⁰C und, sobald die Reaktion eingesetzt hat, bei 5°C gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und hierauf mit einer Lösung von 10,41 g 5-(2',4', 10'-Trioxa-3-adamantyl)-l-pentin in 20 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 20 Minuten bei 0°C versetzt. Nach dem 3stündigen Rühren der Lösung bei etwa 2O⁰C gibt man 0,5 g Kupfercyanid und hierauf 6,63 g l-Bromtetradeca-2,5,8-triin in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückflußkühler unter Stickstoff erhitzt, abgekühlt zu einer eiskalten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Diäthyläther extrahiert; der Ätherauszug wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Diäthyläthers erhält man das Rohprodukt, das mit 40 ml wäßriger 2n-Schwefelsäure, 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol auf 90⁰C erhitzt wird, wodurch die Cyclohexan-l,3,5-trioxygruppe entfernt wird. Die Abtrennung des sauren Anteils liefert farblose Kristalle der Eicosa-5,8,11,14-tetrain-1-säure, die aus Methanol umkristallisiert wird; der Schmelzpunkt beträgt 80 bis 8I⁰C. Der Mischschmelzpunkt mit einer auf andere Weise gewonnenen Säure zeigt keine Erniedrigung.

Beispiel 12

Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wird die Grignard-Verbindung von 6-(2',4',10'-Trioxa-3-adamantyl)-l-hexin hergestellt und mit 1-Bromundeca-2,5-diin in Tetrahydrofuran und Kupferchlorid als Katalysator umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wird abgetrennt und destilliert; Siedepunkt 16O⁰C bei 0,005 mm Quecksilbersäule; die Ausbeute beträgt 24%· Die Hydrolyse dieses Produktes mit Säure wird wie im Beispiel 11 durchgeführt, wodurch kristallisierte Octadeca-6,9,12-triin-1-säure erhalten wird, welche nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 52,5 bis 53,5⁰C schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Polyincarbonsäuren der allgemeinen Formel

   CH₃ - (CHJ₄ — (C = C — CH₂)^ - (CH₂),, — COOH

   in der α eine ganze Zahl von 2 bis 5 und b eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, und deren Estern von niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₃ - (CHa)₄ - (C es C - CH₂), - X

   in der X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom, und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel

   χ _ Mg — (C = C — CH₂), — (CHJ₆ — Y

   in der b und X die angegebene Bedeutung haben, Y die — COOMg — X — oder den 2,4,10-Trioxa-3-adamantylrest, t eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und s und t zusammen eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, in Gegenwart von Kupfer oder Kupfersalzen, vorzugsweise Kupfer(I)-cyanid, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umsetzt, den gegebenenfalls vorhandenen 2,4,10-Trioxa-3-adamantylrest in bekannter Weise, besonders mit wäßriger Schwefelsäure, verseifend abspaltet und die freie Säure in bekannter Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, besonders in Anwesenheit von Chlorwasserstoff, verestert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Journal of the American Chemical Society, Bd. 58, 1936, S. 611/612; Bd. 73, 1951, S. 2590 bis 2594 und 4601 bis 4604;

   Journal of the Chemical Society (London), Bd. 1956, S. 4049 bis 4054;

   Chemistry and Industry, Bd. 1955, S. 1555;

   Journal of Biological Chemistry, Bd. 86, 1930, S. 586 bis 621;

   Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 57, 1924, S. 1690 bis 1692;

   Helvetica Chimica Acta, Bd. 35, 1952, S. 446;

   H. M. S i η c 1 a i r, Essential Fatty Acids, 1958, S. 66/67 und 221 bis 223;

   Chemische Berichte, Bd. 85, 1952, S. 453; Bd. 86, 1953, S. 790; Bd. 87, 1954, S. 205.

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