Verfahren zur Herstellung von Estern ungesättigter aliphatischer Carbonsäuren
Gegenstand des Schweiz. Patentes Nr. 383 354 ist ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren der Formel
CH3- (CH2) 4- (C C-CHa)..- (CH2) b-COOH 1 worin a eine ganze Zahl von 2-5 und b eine ganze Zahl von 0-8 bedeutet, durch Kondensation einer Halogenverbindung der Formel
CHs- (CH2) 4-(CC-CH2) S-X mit einer Organomagnesiumhalogenidverbindung einer Säure der Formel
CH=C-CH2-(C-C-CH2) t- (CH2)b-Y worin s und t je eine ganze Zahl von 0-4 und zusammen eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten, b für eine ganze Zahl von 0-8 steht, X ein Halogenatom und Y eine Carboxylgruppe bedeutet, in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Estern von Säuren der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man eine Säure der Formel I mit elinem niederen Atkanol verestert. Aus den Säuren der Formel I erhaltene acetylenisch ungesättigte Ester können danach erwünschtenfalls durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen in entsprechende äthylenisch ungesättigte Ester überführt werden.
Die Veresterung der genannten Säuren kann z. B. durch Erhitzen der Säure mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, vorgenommen werden.
Die allfällige Umwandlung von Verbindungen mit Acetylenbindungen in solche mit Athylenbindungen kann durch Partialhydrierung der acetylenisch unge- sättigten Verbindungen in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators durchgeführt werden, welcher selek- tiv die Reduktion der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen katalysiert. Solche Katalysatoren sind z. B. die als Lindlarkatalysatoren bekannten bleivergifteten Palladiumkatalysatoren.
Die Verfahrensprodukte können al ! s biologisch aktive Verbindungen und/oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen, insbesondere von essen tiellen Fettsäuren, verwendet werden.
Beispiel I
Zu 116,6 ml (0, 11 Mol) einer 0, 9435 n ätheri- schen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid vierdlen 80 ml trockenes, peroxydfreies Tetrahydro- furan zugesetzt. Man destilliert den Ather ab, bis die Temperatur 46 erreicht. Die Mischung wird auf 0 abgekiihlt, und im Verlaufe einer halben Stunde werden 8,4 g (0,05 Mol) Decyn- (9)-säure- (l) in Tetra hydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, bis die Athanentwicklung beendet erscheint.
Man setzt 0,7 g Kupferchlorid zu und rührt die Mischung weiter während einer halben Stunde. 9,45 g (0,05 Mol) l-Brom octyn- (2) werden tropfenweise während einer 1/2 Stunde zugesetzt, die Mischung bei Raumeemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf in Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man setzt zusätzlich 0,3 g Kupferchlorid zu und erhitzt weiter am Rückfluss während 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird hierauf in eine Mischung von Eis und verdiinnter Salzsäure gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die itherlösungen werden viermal mit 2 n Kal, iumcarbonatlösung extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konz.
Salzsäure/Eis an gesäuert und zweimal mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers werden 12,34 g eines braunen Öls erhalten.
Zu dieser rohen Ootadecadiyn-9, 12)-säune- (l) werden 100 ml einer Mischung von absolutem Ätha nol ; und'5 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0 zugesetzt. Die Lösung wird hierauf während 45 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Die äthanolische Lösung des Esters wird in Wasser gegossen und dreimal mit Petroläther (Siedebereich 40-60 ) extrahiert, zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers und Destillation des Rück- standes werden 7,23 g (47,5 %) Octadecadiyn-(9, 12)säure- äthylester vom Siedepunkt 124-126 / 0,00014 mm erhalten.
Nach einer weiteren Destina- tion liegt der Siedepunkt bei 106-108 /0, 00021 mm ; n2r, = 1, 4692.
6,29 g des erhaltenen Produktes werden in 100 ml Benzin (Siedebereich 40-60 ; gereinigt) gelöst. 0,5 g Lindlarkatalysator wird zugesetzt und der Ester bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nachzulassen beginnt. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Benzin und destilliert den Rückstand, worauf 4,5 g (84,8S) ÄthylUnoIeat vom Siedepunkt 150-154 /0, 05 mm erhalten werden (n20 = 1,4582). Das so erhaltene Äthyllinoleat kann mit wässrigem äthanolischem Natriumhydroxyd zur Linolsäure verseift werden.
Beispiel 2
80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 75 ml (0,11 Mol) einer 1,928 n ätherischen Athylmagnesiumbromidlbsung zugesetzt, und die grösste Menge des Äthers wird abdestilliert. Die Lösung wird hierauf gekühlt und von Feststoffen befreit. Hierauf setzt man 9,1 g (0, 05 Mol) Undecyn- (10)-säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer halben Stunde bei 0 zu.
Die Mischung wird während 3 Stunden beev Raum- temperatur gerührt, nach welcher Zeit die Äthanent- wicklung abgeschlossen erscheint. Man setzt 0,7 g Kupferchlorid zu und lässt während einer Viertelstund'e stehen. Hierauf setzt man 9,45 g (0,05 Mol,) 1-Brom octyn- (2) in 25 mt Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 Minuten zu und rührt während einer halben Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird hierauf unter Stickstoff am Rückfluss während 60 Stunden erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0,3 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Die Reaktionsmischung giesst man in Bis und Schwe felsäure und extrahiert dreimal mit Ather. Die Ätherlösung wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert.
Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Athers werden 12,18 g rohe Nonadecadiyn- (10,13)-säure- (l) in Form eines braunen Sirups erhalten.
Diese rohe Saure wird bei 0 in einer Mischung von 100 ml Athanol und 5 ml konzentrierter Schwe felsäure gelöst und während 48 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene äthanolische Esterlösung wird in Eis gegossen und dreimal mit Benzin (Siedebereich 40-60 ) extrahiert, zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und hier- auf über Natriumsulfat getrocknet.
Man verdampft das Benzin und destilliert den Rückstand, wobei 6,41 g (40%) Nonadecadiyn-(10, 13)-säure-(1)-äthyl- ester vom Siedepunkt 130-150 /0, 0028 mm erhalten werden ; nD = 1, 4682 (1, 4675 nach neuerlicher Destillation). Eine in ähnlicher Weise hergestellte rohe Säure liefert nach Destillation eine farblose Flüssig- keit vom Siedepunkt 165-184 /0. 0001 mm und vom Schmelzpunkt 33,5-37,5 . Nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-60 ) bei 0 weist eine Probe einen Schmelzpunkt von 38-39 auf.
3,45 g Nonadecadiyn- (10, 13)-säure- (1)-äthylester werden in 10 ml Benzin (Siedebereich 60-80 ; gereinigt) mit einem Zusatz von 1,4 g Lindlarkatalysator gelost. Die Mischung wird bei 23 bei Atmosphären druck hydriert. Die Hydriemng wird unterbrochen, sobald die Wasserstoffaufnahme eine deutliche Abschwächung zeigt, worauf der Katalysator abfiltriert und das Benzin abgedampft wird. Der Rückstand liefert nach Destillation 2,83 g (81 %) Athylhomo- linoleatvom Siedepunkt 115-116 /0, 003 mm ; n 2D = 1,4580.
Beispiel 3
Zu 56,98 ml (0,1 Mol + 10%) einer 1,928 n ätherischen Standardlbsung von Athylmagnesium- bromid wird eine Lösung von 6,93 g (0, 03 Mol + '10S) Heptyn- (6)-säure-(1) in 15 ml ither bei 0 während einer halben Stunde zugesetzt. Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt die Mischung während weiteren 4 Stunden, bis die Athanentwicklung abgeschlossen erscheint. Man setzt 50 ml Tetrahydrofuran zu und destilliert 30 ml Ather ab. Weitere 50 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und 20 ml Äther abdestilliert, sobald sich der grösste Teil des Komplexes in Lösung befindet. Die Lösung wird abgekühlt und hierauf 0,5 g Kupferchlorid zugesetzt.
Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde setzt man 11,35 g (0,05 Mol) 1-Brom-undecadiyn- (2,5) tropfenweise während einer halben Stunde zu und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 16 Stunden. Man setzt weitere 0,39 g Kupferchlorid zu und erhitzt während weiteren 32 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird hierauf abgekühlt und in Eis und einen Überschuss von Schwefelsäure gegossen. Die Mischung wird drei- mal mit Ather extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen. Der Atherextrakt (I) wird viermal'mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die ätherische Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet. Der Carbonatextrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert.
Der Atherextrakt (II) wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die Verdampfung des Extraktes (II) liefert 9,61 g einer sauren, Octadecatriyn- (6, 9,12)-säure- (l) enthaltenden Fraktion.
Diese saure Fraktion wird zu einer Mischung von 100 ml Methanol und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0 zugesetzt und unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die methanolische Lösung des Esters wird in 200 ml Wasser gegossen und von ausgeschiedenem Teer abdekan- tiert. Die wässerige Lösung wird viermal mit Petrol äther (Siedebereich 40-60 ) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Benzins wird der Rückstand destilliert, wobei 3,34 g (23 %) Octadecatriyn- (6, 9,12)-säure- (1)-methylester vom Siedepunkt 140-156 C/0, 0035-0,005 mm erhalten werden ; n 22 = 1,4883.
1,17 g dieses Esters werden in 30 ml Benzin (Siedebereich 60-80 ; gereinigt) mit einem Zusatz von Lindlarkatalysator gelost. Man hydriert hierauf den Ester bai Raumtemperatur und Atmosphären- druck. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Benzins wird der Rückstand destilliert, wobei 1,1 g (93%) Methyl--linolenat vom Siedepunkt 130-140 (Bad)/0, 003 mm erhalten werden ; nD = 1,4720.
Beispiel 4 l 17, 6 ml (0,2037 Mol) einer 1,732 n ätherischen Standardijösung von Athylmagnesiumbromid werden durch Abdampfen von 75 ml Ather konzentriert. Die Lösung wird gekühlt und 80 ml trockenes peroxyd- freies Tetrahydrofuran zugesetzt. Hierauf fügt man 12,18 g Hexyn- (5)-säure- (l) in 15 ml Tetrahydro- furan tropfenweise bei 0 während einer Stunde zu.
Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine Stunde am Rück- fluss erhitzt, nach welcher Zeit die Athanentwicklung vollständig erscheint. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 0,98 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man 18 g rohes 1-Brom-tetradecatriyn-(2, 5,8) in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem gerührten Hexyn- (5)- yl-magnesiumbromid im Laufe einer halben Stunde.
Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss wäh- rend insgesamt 60 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0,4 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird auf 0 abgekühlt und zu einer Mischung von eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Ather gegossen und zweimal mit Ather extrahiert.
Die Atherextrakte werden dreimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, die alkalischen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. D & T Ather wird unter Stickstoff verdampft, wobei 23,5 g eines braunen Sirups erhalten werden, welcher mit Benzin (40-60 ) unter Ather behandelt wird und auf 0 abgekühlt wird. Es bildet sich ein Kristallisat, das abfiltriert und mit kaltem Benzin gewaschen wird.
Nach Trocknen im Exsiccator erhält man 7,28 g (36 5t) rohe Eicosatetrayn-(5, 8,11,14)säure- (l) vom Schmelzpunkt 69-71 . Nach Umkristallisation aus Petroläther (40-60 )/Ather zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 81-82 .
Beispiel 5
Zu 3,18 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden 13,67 g Athylbromid in 30 mt Tetrahydro- furan tropfenweise während einer halben Stunde bei 0 zugesetzt. Nach Rühren während 21/ < Stunden bei 20 fügt man 6,4 g Pentyn- (4)-säure- (l) in 50 ml Tetrahydrofuran während 1 Stunde bei 0 zu und rührt hierauf bei 20 während 2 Stunden. Man versetzt mit 0,5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6,6 g 1-Brom-heptadecatetrayn-(2, 5,8,11) in 50 ml Tetrahydrofuran, worauf man unter Stickstoff wäh- rend 20 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird konzentriert, auf Eis/2 n Schwefelsäure ge- gossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Das saure Material wird dreimal mit 2 n Ammoniaklösung extrahiert, mit Ather gewaschen, mit konzen trierter Salzsäure angesäuert und viermal mit Ather extrahiert und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Athers wird rohe Docosapenta yn- (4, 7,10,13,16)-säure- (l) erhalten, welche aus 70ml Methanol kristallisiert 3,48 g (50%) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98-101 liefert. Eine analytische Probe schmilzt bei 100-101,5 .
PATENTANSPRtYCHE
I. Verfahren zur Herstellung von Estern unge sättigter aliphatischer Carbonsäuren, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Säure der Formel CH3- (CH2) 4- (C=C-CH2) a- (CH2) b-COOH I worin a eine ganze Zahl von 2-5 und b Null oder eine ganze Zahl von 1-8 bedeutet, mit einem niederen Alkanol verestert.