DE2738016C3 - Verfahren zur Herstellung von α-Keto-carbonsäuren und Keto-carbonsäureamiden als dafür geeignete Zwischenprodukte - Google Patents

Description

Das Patent 22 08 568 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kleines Alpha-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

R - CO - COOH

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamid der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, mit einem anorganischen Oxidationsmittel zu einem kleines Alpha-Ketocarbonsäureamid der allgemeinen Formel V

(V)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oxidiert und das kleines Alpha-Ketocarbonsäureamid in saurem Medium hydrolysiert.

Gegenstand dieses Patents sind weiterhin die bei dem Verfahren eingesetzten Carbonsäureamide der vorstehenden allgemeinen Formel V.

Diese neuen Carbonsäureamide sind in dem Hauptpatent dahingehend beschrieben, daß man sie aus einer Erweiterung der nach Ritter bezeichneten Reaktion erhält, wozu man sekundäre oder tertiäre Alkohole mit Cyanhydrinen in saurem Medium kondensiert und dadurch kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamide erhält, die leicht durch Oxidation in kleines Alpha-Ketocarbonsäureamide umgewandelt werden können. Wenn man die in dieser Weise leicht, wirtschaftlich und in technischem Umfang nach der erweiterten Reaktion nach Ritter herstellbaren Carboxamide, die darüber hinaus chemisch stabil sind, bei dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung als

Ausgangsmaterialien einsetzt, so erhält man durch einfache Hydrolyse kleines Alpha-Ketocarbonsäuren und dies in außerordentlich wirtschaftlicher Weise im Vergleich zu früheren Verfahren, die ebenfalls in dem Hauptpatent erwähnt sind.

Die vorliegende Erfindung stellt nun eine weitere Ausgestaltung bzw. Verbesserung der Erfindung gemäß Patent 22 08 568 dar.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von kleines Alpha-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel I

R - CO - COOH

(I)

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, durch Oxidation eines kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamids der allgemeinen Formel II

(II)

worin R die angegebenen Bedeutungen besitzt und die Gruppe der Formel für einen von einem Alkohol ableitbaren Rest, der ein Kohlenstoffkation zu bilden vermag, steht, mit einem anorganischen Oxidationsmittel und Hydrolyse des erhaltenen kleines Alpha-Ketocarbonsäureamids in saurem Medium gemäß Patent 22 08 568, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamid der obigen allgemeinen Formel II, worin die Gruppe der Formel eine tert.-Pentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit einem anorganischen Oxidationsmittel zu einem kleines Alpha-Ketocarbonsäureamid der allgemeinen Formel III

(III)

worin R und die Gruppe der Formel die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxidiert.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die kleines Alpha-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel III

(III)

worin R eine sek.-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe oder eine Undecylgruppe bedeutet und die Gruppe der Formel die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäßen kleines Alpha-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel III auf Grund ihrer Struktur in der Aminkomponente sich in besonders günstiger Weise für die Bildung der kleines Alpha-Ketocarbonsäuren eignen und damit zu äußerst vorteilhaften Ausbeuten und glatten Verfahrensabläufen Anlaß geben. Dieses günstige Verhalten konnte auch bei Kenntnis der Lehre des Hauptpatents nicht erwartet werden, da dort lediglich die eine tert.-Butylgruppe in der Aminkomponente aufweisenden kleines Alpha-Ketocarbonsäureamide angesprochen werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Herstellungsbeispiele

Die folgenden Herstellungsbeispiele A, B und C verdeutlichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III.

A) N-tert.-Pentyl-4-methyl-2-osopentanamid

a) N-tert.-Pentyl-2-hydroxy-4-methylpentanamid

Zu 33,95 g (0,3 Mol) 2-Hydroxy-4-methylpentannitril und 39,66 g (0,45 Mol) 2-Methyl-2-butanol, die man unter Rühren hält, gibt man tropfenweise im Verlauf von 15 bis 20 Minuten 30 g (0,3 Mol) Schwefelsäure (66° Be) so zu, daß man die Temperatur bei etwa 50°C hält. Man erhitzt dann eine Stunde bei 50 bis 60°C und gießt über 225 ml Wasser. Es bildet sich an der Oberfläche ein Öl, das man in Isopropyläther (3 x 50 ml) extrahiert, dann mit Wasser (4 x 25 ml) wäscht und unter Vakuum nach Entfernen des Lösungsmittels destilliert.

Kp = 166-167°C/20 mbar. Man erhält 49,89 g (Ausbeute = 82,6%) eines Öls, das nach dem Abkühlen kristallisiert. Schmelzpunkt 39-40°C (Kapillare).

Analyse für C[tief]11H[tief]23NO[tief]2 M = 201,3:

Ber.: C 65,63, H 11,51, N 6,96%;

gef.: C 65,75, H 11,36, N 6,86%.

Infrarotspektrum (Film):

Banden bei 3250-3360 cm[hoch]-1 (OH und NH) und

1640-1650 cm[hoch]-1 (CONH). b) N-tert.-Pentyl-4-methyl-2-oxopentanamid

Zu einer Lösung von 49,89 g (0,2478 Mol) N-tert.-Pentyl-2-hydroxy-4-methylpentanamid in 180 mI Essigsäure, die man bei etwa 50°C mit Hilfe eines Kühlbades hält, gibt man im Verlauf von 25 Minuten eine Lösung von 20,65 g (1,25 Äquivalente) Chromsäureanhydrid in 20,65 ml Wasser.

Man hält dann das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 60°C, läßt abkühlen, gibt 250 ml Wasser zu und extrahiert die organische Phase mit Isopropyläther (3 x 50 ml), wäscht mit Wasser (4 x 50 ml) und trocknet über Natriumsulfat.

Nach Entfernen des Lösungsmittels destilliert man:

Kp = 110-110,5°C/8,7 mbar.

Man erhält 29,37 g, Ausbeute = 59,48%.

Analyse für C[tief]11H[tief]21NO[tief]2 M = 199,297:

Ber.: C 66,29, H 10,62, H 7,03%;

gef.: C 66,45, H 10,72, H 7,14%.

Infrarotspektrum (Film):

Banden bei 3400 cm[hoch]-1 (NH), 1725 cm[hoch]-1 (CO),

1695 cm[hoch]-1 (CONH), 1530 cm[hoch]-1 (CONH).

2,4-Dinitrophenylhydrazon:

Schmelzpunkt 122°C (Methanol-Wasser).

Analyse für C[tief]17H[tief]25N[tief]5O[tief]5 M = 381,433:

Ber.: C 53,53, H 7,13, N 18,36%;

gef.: C 53,60, H 6,98, N 18,33%.

B) N-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxopentanamid

a) N-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-methyIpentanamid

Zu 11,3 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-3-methylpentannitril und 15 g (0,15 Mol) Cyclohexanol gibt man tropfenweise während 15 Minuten 20 ml (0,16 MoI) Bortrifluoridätherat zu und erhitzt dann 2 Stunden auf 75 bis 80°C.

Man gießt danach über 200 ml kaltes Wasser, dekantiert ein Öl ab, das man mit Isopropyläther extrahiert, wodurch ein Feststoff ausfällt, den man abquetscht, mit etwas Isopropyläther wäscht und trocknet. Man erhält 6,2 g Kristalle; Schmelzpunkt = 120°C.

Durch Verdampfen des Isopropyläthers erhält man ein Öl, das nach dem Digerieren in Petroläther eine zweite Fraktion von 2,3 g liefert; Schmelzpunkt = 115-120°C. Gesamtausbeute = 40%.

Dieses Produkt kann in vier Volumenteilen eines Äthanol/Wasser-Gemisches (1/1) umkristallisiert werden; Schmelzpunkt = 120°C.

Analyse für C[tief]12H[tief]23NO[tief]2 M = 213,323:

Ber.: C 67,56, H 10,87, N 6,56%;

gef.: C 67,55, H 10,85, N 6,66%.

Infrarotspektrum (KBr-Preßling):

Banden bei 3300 cm[hoch]-1 (OH und NH)

1635 cm[hoch]-1 (CONH).

b) N-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxopentanamid

Zu einem Gemisch aus 32 g (0,15 Mol) N-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-methylpentanamid und 60 ml Essigsäure gibt man im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 12,6 g (1,25 Äquivalente) Chromsäureanhydrid in 12 ml Wasser. Die Temperatur erhöht sich von 15 auf 45°C. Man erhitzt danach 4 Stunden auf 60°C und gießt dann über 300 ml kaltes Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag, der nach Abquetschen, Waschen mit Wasser und Trocknen 31,3 g wiegt, entsprechend einer Rohausbeute von 99%; Schmelzpunkt = 76-77°C.

Man kristallisiert dieses Produkt aus 3 Volumen eines Methanol/Wasser-Gemisches (80/20) um mit einer Umkristallisationsausbeute von 38%. Schmelzpunkt = 79-80°C.

Analyse für C[tief]12H[tief]21NO[tief]2 M = 211,295:

Ber.: C 68,21, H 10,02, N 6,63%;

gef.: C 68,17, H 9,90, N 6,70%.

Infrarotspektrum (KBr-Preßling):

Banden bei 3300 cm[hoch]-1 (NH),

1720 cm[hoch]-1 (CO), 1660-1680 cm[hoch]-1 (CONH),

1540 cm[hoch]-1 (CONH).

C) N-Benzyl-4-methyl-2-oxopentanamid

a) N-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanamid

Zu 17 g (0,15 Mol) 2-Hydroxy-4-methylpentannitril und 24 ml (0,225 MoI) Benzylalkohol, die man im Ölbad auf 80°C erhitzt, gibt man im Verlauf von 45 Minuten 30 ml (0,24 MoI) Bortrifluoridätherat. Es erhöht sich die Temperatur des Gemisches auf 100°C.

Man erhitzt danach zwei Stunden bei 100°C, kühlt dann ab und gießt über 100 ml Wasser. Es bildet sich ein Öl, das man mit Isopropyläther extrahiert. Die Isopropylätherlösung wäscht man nacheinander mit 2 n-Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 30,9 g eines öligen Produkts, das in Gegenwart von Hexan teilweise auskristallisiert. Nach dem Filtrieren kristallisiert man die Kristalle in 3 bis 4 Volumen Isopropyläther um. Man erhält 4,8 g; Ausbeute = 14,5%; Schmelzpunkt 95°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]19NO[tief]2 M = 221,297:

Ber.: C 70,55, H 8,65, 6,33%;

gef.: C 70,17, H 8,67, N 5,95%.

Infrarotspektrum (KBr-Preßling):

Banden bei 3300-3350 cm[hoch]-1 (OH und NH),

1645 cm[hoch]-1 (CO), 1540 cm[hoch]-1 (CONH).

b) N-Benzyl-4-methyl-2-oxopentanamid

Zu einer Lösung von 6,63 g (0,03 Mol) N-Benzyl-2-hydroxy-4-methylpentanamid gibt man langsam eine Lösung von 2,5 g (1,25 Äquivalente) Chromsäureanhydrid, in der gleichen Gewichtsmenge Wasser. Es erhöht sich die Temperatur auf 60°C und man hält diese Temperatur während der Dauer der Zugabe bei. Man erhitzt danach 4 Stunden im Wasserbad bei 60°C. Nach Abkühlen gibt man 60 ml Wasser zu; es bildet sich ein Niederschlag, den man abquetscht, mit Wasser wäscht und im Trockner trocknet. Man erhält 5,2 g eines fetten Produkts.

Dieses Produkt nimmt man in 50 ml Isopropyläther auf (der es ermöglicht, etwa 0,5 g unlösliches Produkt abzutrennen) und entfärbt mit Tierkohle. Nach Verdampfen zur Trockne verbleiben 3,0 g Öl, das auskristallisiert; Schmelzpunkt = etwa 50 bis 60°C; Rohausbeute: 45,6%.

Dieses Produkt reinigt man durch Sublimation bei 100°C unter 17,3 mbar und kristallisiert es schließlich aus Petroläther um; Schmelzpunkt = 68 bis 69°C. Dieser Schmelzpunkt erniedrigt sich auf 61°C, wenn man das Produkt mit dem im Beispiel 7 erhaltenen Produkt mischt.

Chromatographie mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: CHCl[tief]3 zu MeOH 90 : 10): Das Produkt bildet einen einzigen Flecken (Rf = 0,8). Bei den gleichen Bedingungen erhält man für das Produkt von Beispiel 7 Rf = 0,375.

Analyse für C[tief]13H[tief]17NO[tief]2 M = 219,237:

Ber.: N 6,39%;

gef.: N 6,32%.

Infrarotspektrum (KBr-Preßling):

Banden bei 3260 cm[hoch]-1 (NH), 1720 cm[hoch]-1 (CO),

1670 cm[hoch]-1 (CONH), 1535 cm[hoch]-1 (CONH).

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

4-Methyl-2-oxopentansäure

(Ketoleucin)

Man hält 13,95 g (0,07 Mol) N-tert.-Pentyl-4-methyl-2-oxopentanamid, 55,8 ml einer 6 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und 14 ml Essigsäure während 48 Stunden am Rückfluß. Nach Abkühlen extrahiert man mit Isopropyläther und destilliert, nachdem man das Lösungsmittel entfernt hat. Kp = 85-92°C/20 mbar. Man erhält 3,97 g, Ausbeute = 44%.

Infrarotspektrum (Film): Banden bei 3220 cm[hoch]-1 (OH), 1720 cm[hoch]-1 (CO).

Semicarbazon = Schmelzpunkt etwa 205°C (Wasser); der Schmelzpunkt wird nicht gesenkt durch Vermischen mit der autentischen Säure.

Beispiel 2

3-MethyI-2-oxopentansäure

(Ketoisoleucin)

Man hält 10,55 g (0,05 Mol) N-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxopentanamid, 40 ml einer 6 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und 10 ml Essigsäure während 24 Stunden am Rückfluß. Das Gemisch, das am Anfang heterogen ist, wird homogen.

Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, verdampft das Lösungsmittel und destilliert unter Vakuum mit einer Wasserfalle. Kp = 82-86°C/21,3 mbar.

Man erhält 3 g (Ausbeute = 46,10%) eines Öls, das auskristallisiert; Schmelzpunkt = 38-40°C.

Infrarotspektrum (Film): Banden bei 1730 cm[hoch]-1 (COOH).

2,4-DinitrophenyIhydrazon: Schmelzpunkt = 172°C (Essigsäure), dessen Schmelzpunkt sich nicht durch Mischen mit der autentischen Säure senkt.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von kleines Alpha-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

R - CO - COOH

(I)

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, durch Oxidation eines kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamids der allgemeinen Formel II

(II)

worin R die angegebenen Bedeutungen besitzt und die Gruppe der Formel für einen von einem Alkohol ableitbaren Rest, der ein Kohlenstoffkation zu bilden vermag, steht, mit einem anorganischen Oxidationsmittel und Hydrolyse des erhaltenen kleines Alpha-Ketocarbonsäureamids in saurem Medium gemäß Patent 22 08 568, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kleines Alpha-Hydroxycarbonsäureamid der vorstehenden allgemeinen Formel II, worin die Gruppe der Formel eine tert.-Pentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit einem anorganischen Oxidationsmittel zu einem kleines Alpha-Ketocarbonsäureamid der allgemeinen Formel III

(III)

worin R und die Gruppe der Formel die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oxidiert.

2. Kleines Alpha-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel III

(III)

worin R eine sek.-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe oder eine Undecylgruppe bedeutet und die Gruppe der Formel die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.