AT211818B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von
Aryloxyessigsäuren mit wertvollen pharmakolo- gischen Eigenschaften. 



  Es wurde gefunden, dass substituierte Aryloxy- essigsäureamide der allgemeinen Formel : 
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 worin   R.   einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest,   R2   Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest,   Rg   einen Alkylrest,   R4   einen niedermolekularen Alkylrest und X die 
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 sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, narkotische und anästhetische Wirksamkeit besitzen. 



   Man stellt die oben definierten Verbindungen erfindungsgemäss her, indem man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der allgemeinen Formel : 
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 worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert. Als Reduktionsmittel eignet sich insbesondere eine Lösung von Aluminiumisopropylat in Isopropanol, d. h. die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf. Die Reduktion kann auch sehr gut mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedermolekularen Alkan-   ol   wie absolutem Methanol ausgeführt werden. 



   Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) seien das Methylamid, Äthylamid, Allylamid, Cyclohexylamid, Benzylamid, Anilid,   o-Toluidid,   
 EMI1.4 
 Diallylamid, N-Methyl-benzylamid, Dibenzylamid, N-Methylanilid, N-Äthyl-anilid, N-n-Pro- 
 EMI1.5 
 Morpholid der 2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure,   2- Methoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure,   2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure, 2 - Me- 
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 ryl-phenoxyessigsäure genannt. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
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 isopropylat in absolutem Isopropylalkohol unter Rückfluss gekocht, wobei man durch entsprechende Kühlung das entstehende Aceton abdestillieren lässt, während der Isopropylalkohol wieder in das Reaktionsgefäss zurückfliesst, bis im Destillat kein Aceton mehr nachweisbar ist. Man destilliert nun den überschüssigen Isopropylalkohol im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Eiskühlung mit verdünnter Schwefelsäure. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wiederholt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. 



  Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man ein bei 150-160  0, 002 mm siedendes Öl, das allmählich erstarrt. Daraus gewinnt man durch Kristallisation aus n-Heptan 2-Methoxy-4-   (l'-hydroxy-n-propyl)-phenoxy-     essigsäure-N, N-diäthylamid   vom Fp.   65-66 .   

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   Reduziert man 32, 1 Teile 2-Methoxy-4-nvaleroylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid unter den oben beschriebenen Bedingungen, so erhält man ein bei 170-175 /0, 0004mm siedendes Öl, 
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 äthylamid in 150 Teilen absolutem Methanol trägt man bei 0-5  unter Rühren im Verlaufe von mehreren Stunden 3 Teile Natriumborhydrid in kleinen Anteilen ein und rührt dann noch zirka 12 Stunden in der Kälte. Nach dieser Zeit lässt sich mit Dinitrophenylhydrazin-Reagens kein Keton mehr nachweisen. Durch Einleitung von Kohlendioxyd wird das überschüssige Natriumborhydrid zersetzt und gleichzeitig die gebildete Hydroxyverbindung in Freiheit gesetzt. Man destilliert das Methanol auf dem Wasserbad ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das Reaktionsprodukt in Chloroform auf.

   Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der allmählich kristallin erstarrende Rückstand wird aus Benzol-Petroläther kristallisiert und stellt das bei   74-750 schmelzende   2-Methoxy (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig-   säure-N, N-diäthylamid   dar. 



   Reduziert man 33, 5 Teile   2-Methoxy-4-n-   caproyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid unter den oben beschriebenen Bedingungen, so 
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 bis 52  (aus Hexan). 



   Analog erhält man aus 31 Teilen 2-Methoxy- 4- (3'-oxo-n-butyl)-phenoxyessigsäure-N,N-di- äthylamid 2-Methoxy-4- (3'-hydroxy-n-butyl)phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, ein bei 151 bis 154 /0, 0001   mm Hg siedendes Öl.   



   In analoger Weise erhält man : 
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 amid, Kp.   159-160 /0,     0005 mm   Hg, sowie ausgehend von 30, 5 Teilen   2-Methoxy-4-[3'-oxo-n-   buten- (1')-yl]-phenoxyessigsäure -N,N-diäthyl- 
 EMI2.4 
 [3'-hydroxy-n-buten- (l')-siedet. 



   Ausgehend von 32 Teilen 2-Methoxy-4-acetyl-   phenoxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid   
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 bei   216-218  siedet.   



   Ausgehend von 29 Teilen   2-Methoxy-4-acetyl-   phenoxyessigsäure-piperidid erhält man in gleicher Weise 2-Methoxy-4-(1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessigsäure-piperidid, ein bei 208-211  /0, 002 mm siedendes Öl. 



   Ausgehend von 29 Teilen 2-Methoxy-4-acethylphenoxyessigsäure-morpholid erhält man in gleicher Weise   2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phen-   oxyessigsäure-morpholid als Öl, das bei   191-192  /   0, 03 mm siedet. 



   Beispiel 3 : 3, 7 Teile   2-Methoxy-4-n-caproyl-   phenoxyessigsäure-p-toluidid werden in 80 Teilen absolutem Methanol suspendiert und unter Rühren bei 0-5  überschüssiges Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben, bis sich kein Keton mehr nachweisen lässt, wozu etwa 1 Teil NaBH4 benötigt wird. Die Dauer der Reduktion beträgt etwa 5-6 Stunden. Die erhaltene klare Lösung wird mit verdünnter Essigsäure schwach angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus verdünntem Methylalkohol kristallisiert erhält man 2-Methoxy-4-(1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-p-toluidid vom Fp. 106 . 



   In gleicher Weise lässt sich 2-Methoxy-4-ncarproyl-phenoxyessigsäure-p-anisidid zu 2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-panisidid vom Fp. 118   (aus verdünntem Methanol kristallisiert) reduzieren. 



   Nach dem gleichen Verfahren wird aus dem entsprechenden Keton   2-Methoxy-4- (l'-hydroxy-   
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   213-2199 /0,0008mm),sowie2-Methoxy-4- (l'hydroxy-   n-hexyl)-phenoxyessigsäure-N-benzylamid,   das bei 183-186  /0, 0007 mm siedet und zu Kristallen : vom Fp.   860 erstarrt,   hergestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden der allgemeinen Formel : EMI2.7 worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy- gruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen <Desc/Clms Page number 3> Alkyl- oder Alkenylrest, Rg einen Alkylrest, R4 einen niedermolekularen Alkylrest und X die direkte Bindung oder eine Äthylen- oder Vinylengruppe (-CH2-CH2- bzw. -CH=CHbedeuten, wobei Alkylreste Ri und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der allgemeinen Formel :

   EMI3.1 worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.