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Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Aryloxyessigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass substituierte Aryloxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 einen Alkylrest, R4 einen niedermolekularen Alkylrest und X die direkte Bindung oder eine Äthylen- oder Vinylengruppe (-CH,--CH,--bzw.-CH=CH-) bedeuten, wobei Alkylreste Ri und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, narkotische und anästhetische Wirksamkeit besitzen.
Man stellt die oben definierten Verbindungen erfindungsgemäss her, indem man ein Halogenacetamid der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet und Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel
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worin Rg und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem Salz eines solchen Phenols, insbesondere einem Alkalisalz, umsetzt.
Zur Umsetzung geeignete Amide sind beispielsweise das Chloressigsäure- und Bromessigsäure-
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oder N-Alkenyl-arylamide wie Chloressigsäureund Bromessigsäure-N-methyl-,-N-äthyl-,-N-n-
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-N-isopropyl, -N-n-butyl-, -N-isobutyl-,findungsgemäss verwendbarer Phenole der allgemeinen Formel (III) seien das 2-Methoxy-4acetyl-phenol (Acetovanillon), 2-Methoxy-4-propionyl-phenol, 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenol, 2Methoxy-4-isobutyryl-phenol, 2-Methoxy-4-valeryl-phenol, 2-Methoxy-4-isovaleryl-phenol, 2-
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valeryl-phenol genannt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
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Teile bedeuten darin Gew.-Teile, welche sich zu VoL-Teilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : In einer aus 4 Teilen Natriumhydroxyd, 5 Teilen Wasser und 100 Vol. - Teilen Äthanol bereiteten alkoholischen Natronlauge löst man 16, 6 Teile Acetovanillon (2-Methoxy-4acetyl-phenol) und erwärmt die Lösung zum
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amid eintropfen und kocht das Ganze nach beendigtem Zutropfen weitere 5-6 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Äthanol möglichst weitgehend abdestilliert, der erkaltete Rückstand mit Wasser versetzt und die organische Substanz in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird wiederholt mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad eingedampft.
Der erstarrte Rückstand wird durch Kristallisation aus einem Benzol-Benzingemisch gereinigt, wobei man das 2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure-N, N-di- äthylamid vom Fp. 97-98'erhält.
In analoger Weise gelangt man unter Ver-
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(aus n-Hexan) ; ausgehend von 19, 4 Teilen 2-Methoxy-4butyryl-phenol zum 2-Methoxy-4-butyryl-phen- oxyessigsäure-N,N-diäthylamid vom Fp. 68-70 (aus n-Heptan) ; ausgehend von 20, 8 Teilen 2-Methoxy-4valeroyl-phenol zum 2-Methoxy-4-valeroyl-phen- oxyessigsäure-N,N-diäthylamid vom Fp. 77-78 (aus Benzin) ;
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(aus n-Heptan) ; ausgehend von 23, 6 Teilen 2-Methoxy-4- önanthyl-phenol zum 2-Methoxy-4-önanthyl- phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid vom Fp. 70 bis 73 (aus n-Heptan) ;
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4acetylphenol und erwärmt die Lösung zum Sieden.
In die siedende Lösung lässt man 20 Teile Chloressigsäure-N,N-diallylamid in 50 Teilen Äthanol eintropfen und kocht das Ganze nach beendigtem Zutropfen weitere 5-6 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Äthanol möglichst weitgehend abdestilliert, der erkaltete Rückstand mit Wasser versetzt und die organische Substanz in Benzol aufgenommen. Die benzoli-
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Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad eingedampft.
Man erhält 2-
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ausgehend von 19 Teilen Chloressigsäure-Nmethyl-cyclohexylamid erhält man 2-Methoxy-4acetyl-phenoxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid, ein bei 222-2240/0, 25 mm siedendes Öl, das nach Kristallisation aus Benzol/Benzin
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sation aus Alkohol 2-Methoxy-4-n-caproyl-phen- oxyessigsäure-N-benzylamid vom Fp. 116 .
Bei Verwendung von 25 Teilen Chloressig- säure-N-äthyl-N-p-chlorbenzylamid erhält man ir. gleicher Weise 2-Methoxy-4-n-caproyl-phen- oxyessigsäure-N-äthyl-N-p-chlorbenzylamid als viskoses gelbliches Öl vom Kp. 208-21201
0, 003 mm.
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wird eine alkoholische Natronlauge bereitet, in welcher man 19, 2 Teile Vanillylidenaceton [2-Methoxy-4- (A , -buten-3'-onyl)-phenol] löst und hierauf bei Siedetemperatur unter Rückfluss 17 Teile Chloressigsäure-N,N-diäthylamid eintropfen lässt. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluss, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt die organische Substanz in Benzol auf.
Nach Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die Benzollösung auf dem Wasserbad eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von
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phenol das 2-Methoxy-4- (butan-3'-onyl)-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, welches ein bei 150-1550/0, 005 mm siedendes Öl darstellt.