DE1931061A1

DE1931061A1 - Pyrazolverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE1931061A1
Application number: DE19691931061
Authority: DE
Inventors: Masataka Fukumura; Kenji Hesaka; Hiroshi Nakatani; Shigeru Okanao; Kozo Shimago
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-08
Also published as: FR2011315A1; GB1244695A; US3666756A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE MDNCHEN 23 · SIEG ESSTRASSE 28 · TELEFON 34 60 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

TELEX 5 29

19, Juni 1969

u.Z.: E 441 POS-18424

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD. Osaka, Japan

"Pyrazolverbindungen, Verfahren zu. ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Priorität: 20. Juni 1968, Japan, Nr. 43081/68 und 43082/68 27. September 1968, Japan, Nr. 70339/68 4. Februar 1969, Japan, Nr. 6658/69

Die Erfindung betrifft neue Pyraeο!verbindungen, die al· Antidiabetilca wirksam sind. Ferner betrifft die Verbindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazolverbindungen· Schlieselich betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen Pyrazolverbindungen als Arzneimittel, insbesondere als Antidiabetika.

Die erf indungegemtlBsen Pyrazolverbindungen haben die allgemeine

Formel I

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H _ ^CH₂O - CO - R₁

(D

JQ:

CH,

in der R₁ eine Alky !gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Aralkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxyalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom als Heteroatom, wobei die Alkyl», Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-. oder Aralkenylgruppe oder die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, wie einem Chloroder Bromatom, mit einer niederen Alkylgruppe, wie einer Methyloder Äthylgruppe, mit einer Nitrogruppe, einer Acetylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe oder mit einer niederen Alkoxygruppe, wie einer Methoxy- oder Äthoxygruppe,substituiert sein kann, und R₂ ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel -CO-R₁, in der die genannte Bedeutung hat, bedeuten.

Als Antidiabetika waren bisher verschiedene Suifony!harnstoffverbindungen, wie z.B. Tolbutamid, sowie einige Biguanidverbindungen, wie z.B. Metformin, bekannt.

Es wurde gefunden, dass Pyranverbindungen der allgemeinen Formel I eine erhebliche blutzuckersenkende Wirkung und ausserdem eine sehr geringe Toxizität besitzen· Bezüglich der antidiabetischen Wirkung sind die neuen Verbindungen den SuIfony!harnstoffverbindungen aelbet dann überlegen, wenn keine Insulinproduktion

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oder "-zufuhr stattfindet. Gegenüber den Biguanidverbindungen sind die neuen Fyrazolverbindungen durch ihre geriagere Giftigkeit überlegen. Es wurde weiter gefunden, daes die erfindungsgemässen Pyrazolverbindungen gegenüber den bekannten Antidiabetika darin überlegen sind, dass sie in kleinerer Dosierung eine gute Wirkung auf Störungen des Pettstoffwechsels ausüben, die häufig Diabeteserkrankungen begleiten.

Die Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

X-CO-R₁ (III)

in der R₁ die genannte Bedeutung hat und X sin Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

- O - CO - R₁

in der R₁ die genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel - -

- 0 - CO - 0 - R^

in der R\ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, umsetzt und die erhaltene Diacylverbindung der allge.-meinen Formel II

CH₂O - CQ - R₁

(ID

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in der E-. die genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls entweder mit Wasser in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder mit einem primären oder sekundären organischen Amin oder mit Hydrazin partiell deacyliert.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Ityrazolverbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel, insbesondere als Antidiabetika. Hierzu wird eine wirksame Menge der Pyrazolverbindung zusammen mit einem Trägerstoff verwendet. Die Mittel sind in der Lage, bei der Verabreichung den Blutzuckergehalt zu senken.

Beispiele für die Aralkylgruppe R₁ in der allgemeinen Formel I sind die Benzyl- und die Hienyläthylgruppe. Die Aralkenylgruppe ist z.B. eine Styrylgruppe oder eine Cinnamylgruppe. Beispiele für die heterocyclische Gruppe H₁ sind die Ityridyl-, Thienyl- und Furylgruppe« Die Halogenatome X in der allgemeinen Formel III sind z.B. Chlor- oder Bromatome.

Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel X verwendete B-Hydroxymethyl-S-methylpyrazol ist eine totkannte Verbindung, die gemäss Journal of Organic Chemistry, Bd. 19, Seite 1428 (1954) durch Reduktion eines 3-Carboalkoxy-5-methylpyrazols mit z.B. Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden kann.

Vorzugsweise wird die Diacylierung von 3~Hydroxymethyl-5-methyl~ pyrazol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Dipxan oder Pyridin,durchgeführt. Insbesondere ist es hinsichtlich der Löslichkeit der Ausgangsmaterialien häufig noch vorteilhafter,

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ein tertiäres AMn, wie Pyridin oder Triäthylamin, als Lösungsmittel zu verwendet. Wenn das Acylierungsmittel ein Säurohalogenid der Bllgemtinen Forael III mit Z = Halogen ist« - ist die Verwendung eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bevorzugt. Die Acylierung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die der bei einer Kühlung des Reaktionsgemieches mit Eis herrschenden Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels entspricht und z.B. bei O bis 120⁰C liegt. Besonders dann, wenn als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder ein gemischtes

-O-CO-R·» oder Anhydrid der Formel III, in der X eine Gruppey-O-CO-O-Ro ist, verwendet wird, wird die Acylierung vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die Acylierung .ist gewöhnlich in 15 Minuten bis 2 Stunden beendet.

Die erhaltene Diacylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel II ist gewöhnlich ein Gemisch aus einem l-Acyl-S-acyloxymethyl-S-methylpyrazol der Formel II A und einem l-Acyl-3-methyl-5ⁱacyloxymethylpyrazol der Formel II B. Das Mischungsverhältnis der Verbindungen II A und II B zueinander hängt von dem verwendeten Acylierungemittel ab, selbst wenn die Reaktionsbedingungen gleich sind. Man kann durch entsprechende Auswahl des Acylie^ rungsmittels selektiv entweder die Verbindung II A oder die isomere Verbindung II B erhalten.

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CH₀O - CO - R₁ H —. . CH₉O - CO - H₁

CH₃ N ^CO - R₁

(II A) (II B)

Wenn die Diacylpyrazolverbindung als Isomerengemisch aus Verbindungen der Formeln II A und II B erhalten wird, kann das F Mischungsverhältnis analytisch,z.B. durch chromatographische Methoden oder durch Messung des Kernresonanzspektrums, bestimmt werden.

Erfindungsgemäss können beispielsweise die folgenden Diacylpyrazolverbindungen erhalten werden:

l-Acetyl-3(oder 5)-acetoxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol l-Chloracetyl-3(oder 5)-chloraeetoxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol

κ l-Butyryl-3(oder 5)-butyryloxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol l-Idnolyl-3(oder 5)-linolyloxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol l-Puroyl-3(oder 5 )-^Puroyloxyme thyl-5 (oder 3 )-methylpyraaol l-Anisoyl-3(oder 5)-anisoyloxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol l-Thienylacetyl-3(oder 5)-thienylaoetoxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol

l-Nicotinoyl-3(oder 5)-nitotinoyloxymethyl-5(oder 3)-«ethylpyrezol

l-Caproyl-3(oder 5)-caproyloxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol l-Benzoyl-3(oder 5)-benzoyloxymethyl-5(oder 3)-ffisthylpyraaol

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l-(m-Toluoyl)-3(oder 5)-(m»toluoyloxymethyl)-5{od.6r 3)-methylpyrazol,

l-(p-Chlorbenzoyl)~3(oder 5)- (p-chlorbenzoyloxymethyl)-5(oder 3)-' methylpyrazol,

l-Cinnamoyl-3(oder 5 )--cinnamoyloxymetliyl-5(oder 3 )-methylpyrazor, l-(ß-Naphthoyl)-3(oder 5)-(ß-naphthoyloxyraethyl)-5(oder 3)-methylpyrazol,

l-^-IsopropylbenzoylJTS (oder 5 )-^p-( isopropylbenzoyloxymethylJT-* 5(oder 3)-n»ethylpyrazol,

l-Phenylacetyl-3(oder 5)-plienylacetyloxymethyl-5(oder 3)-methylpyrazol,

l-(3*,4'_>5^I-Trimethoxybenzoyl)~3(oder 5)-(3',4',S'-trimethoxybenzoyloxymethyl)-5(oder 3)-methylpyrazol, l-(p-Nitrobenzoyl)-3(oder 5)-(p-nitrobenzoyloxyraethyl)-5(oder 3)-methylpyrazol und

l-(p-Chlorphenoxyisobutyryl)-3(oaer 5)-(p-chlorphenoxyisobutyryloxymethyl)-5(oder 3)-methylpyrazol.

ErfindxHigsgemäss kann die diacylierte Pyrazolverbindung der allgemeinen Formel II in eine Pyrazolverbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom ist, durch partielle Deacylierung überführt werden, indem die Diacylpyrazolverbindung

der Formel " · ·

II entweder mit Wasser in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. von 20 bis 100⁰C^ hydrolysiert oder mit einem primären oder sekundären Amin, wie Äthylamin, Anilin, Diäthylamin oder Piperidin, oder mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Äthylacetat oder einem Alkohol

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unter EiskUhlung oder bei

Kormaltemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. 0 bis 120⁰C, aminoIysiert wird. Die Hydrolyse wird wegen der Lösliohkeitsverhältnisse der Diacylpyrazolverbindungen der Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol, Aceton oder Dioxan, durchgeführt. Das primäre oder sekundäre organische Amin oder Hydrazin wird vorzugsweise in ä^uimolarer Menge, bezogen auf das Diacylpyrazol, verwendet.

Durch die Hydrolyse oder Aminolyse wird nur die Acylgruppe selektiv abgespalten, die sich an einem Stickstoffatom des Pyrazolringes befindet.

Die 3-Acyloxymethyl~5-methylpyrazolverbindungen der Formel I können auch als Salz einer organischen oder anorganischen Säure erhalten werden.

Erfindungsgemäs8 können z.B. folgende Pyrazolverbindungen der Formel I_r in der R₂ ein Wasserstoff atom ist, hergestellt,'werden:

3-Butyryloxymethyl-5-methylpyrazol 3-I»inolyloxymethyl-5-methylpyrazol
3-Furoyloxymethyl-5-methylpyrazol
3-Thienylacetyloxymethyl-5-methylpyrazol 3-Nicotinoyloxymethyl-5-methylpyrazol
3~Chloracetyloxymethyl-5H?![ethylpyrazoi
3-Caproyloxymethyl-5-methylpyrazol
3-AniBoyloxymethyl-5-methylpyrazol
3τBenzoyloxymethyl-5-methylpyrazol.-3-(p-Chlorbenzoyloxymethyl)-5-metfiylpyrazol

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3-Ciniiamoyloxymethyl-5-methylpyrazol

3-( p-Ni trobenzoyloxymethyl )-5-me thy Ipyrazol 3-(m-Toluoyloxymethyl )-5-methylpyrazol 3-(ß-Napathoylöxymethylⁱ}-5-methylpyrazol 3-(o-Acetylaminobenzoyloxymethyl )-5-methylpyrazol 3-(p-Isopropylbenzoyloxymethyl )-5-methylpyrazol 3-(3',4' 15'-Trimethoxybenzoyloxymethyl)-5-methylpyrazol und 3-(p-Ciilorphenoxyiaobutyryloxymethyl )-5-metbylpyrazol.

Die erfindungsgeraäsaen Pyrazolverbindungen der Formel I sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben wurden· Sie haben eine kräftige blutzuckersenkende Wirkung und eine kräftige Wirkung, den plasmafreien Fettsäurespiegel zu senken. Dabei sind sie sehr wenig toxisch. Sie sind daher als Antidiabetika sowie als Antihyperlipemika sehr brauchbare Arzneimittel. Ihre Brauchbarkeit als Antidiabetika wird durch die folgenden vergleichenden Untersuchungen aufgezeigt.

Es wurde die blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss J,Pharmacol, exp. Therap. Bd. 150, Seite 491 (1965) an fastenden gesunden Ratten, die eine Glucoseinjektion erhalten hatten;geprüft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Bei den Versuchen wurden 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht der aufgeführten Pyrazolverbindungen oral verabreicht. Das zum Vergleich geprüfte Tolbutamid zeigte kaum eine Wirkung auf die Senkung des Blutzuckerspiegels bei IO mg/kg. und eine geringe Wirkung auf die Senkung des Blutzuckerspiegels b«i 40 Qg/ig. Andererseits s@igt@n alle aufgefilsptefö Pyraaol-

-zuckerverbißdvngeQ ein» blufpenkenda Wirkung in einer Dosierung von

1-5 mg/kg. . 9098827 1759

Tabelle I
Antidiabetische Wirkung

Verbindungen Dosis Blutzucker-

(mg/kg) Senkung (%)

1-Acetyl-3(5)-acetyloxymethyl-5(3)-

methylpyrazol 1,0 21,2

l-Butyryl-3(5)-butyryloxymethyl-

5(3)-methylpyrazol 1,0 24,2

l-Linolyl-3 (5 )-linolyloxyme thyl-

5(3)-me thylpyrazol 5,0 15,5

l-Benzoyl-3(5)-benzoyloxymetnyl-5(3)-

methylpyrazol 1,0 9,0

1-(p-Chlorbenzoyl)-3-(p~öfalorbenzoyloxymetlayl>-5-methylpyrazol 1,0 11,4

1-Ni ο οtinoyl-3-methyl-5-nicotinoy1-

oxyme thylpyrazol 1,0 14,4

l~Cinnamoyl-3(5)-cinnamoyloxymethyl-

5(3)-methylpyrazol 1,0 19,7

l-(p-Nitrobenzoyl)-3-methyl-5-(p~nitrobenzoyloxymethyl)-pyrazol 5,0 25,6 l-(p-Chlorphenoxyisobutyryl)-i,,,

(prohlorphenoxyieobutyryloxyme thyl)

5U)-methylpyrazol 1,0 15,2

3~Aoetyloxymethyl-5~methylpyra20l 1,0 28,4 3-Linolyloxymethyl-5-methylpyrasol 5,0 20,0 3-Benzoyloxymethyl-5-methylpyrazol 1,0 18,3 3-(p-Chlorbanzoyloxymethyl)-5-methyl-

pyrazol 1,0 6,3

3-Cinnamoyloxyme thyl-5-me thylpyrazol 1,0 26,2 3-(p-Nitrobenzoyloxya«ethyl)-5-methyl-

pyrazol 1,0 23,5

3-Butyryloxymethyl-5-methylpyrazol 1,0 4,4

.3-Nicotinoyloxyine thyl-5-me thylpyrazol 1,0 15,0

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Fortsetzung Tabelle I

Antidiabetische Wirkung

Verbindungen Dosis Blutzucker-

(mg/kg) Senkung (%)

3- (p-Chlorphenoxyisobutyryloxyffie thyl )-5-

methylpyrazol 1,0 10,5

Tolbutamid 10 4,0

^ 40 15,0

Die Erfindung wird durch dis folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 6,5 g 3-Hydroxymethyi-5-methylpyrazol und 40 ml Pyridin wurden 9,1 g Acetylchlorid tropfenweise unter Kühlung zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückflusa erhitst und anschliessend abgekühlt. Das ausgefallene Pyridinhydroehlorid wurde abfiltriert. Dae Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 9,3 g eines Gemisches aus l-Acetyl-3-acetoxymethyl~5-methylpyrazol und l~Acetyl-3-methyl-5-acetoxymethylpyrazol beim Kp. 146 bis 148°C/16 mmHg als farbloses, durchsichtiges Öl erhalten. Das Verhältnis der beiden Verbindungen betrug 33 : 67 #.

Elementaranalyse:

Berechnet : C 55,10 H 6,12 H 14,29 $ Gefunden: C 55,22 K '6,30 K 14,39 ^

Kernresonanzspektrum (in echwerem Chloroform):

2,12j 2,25; 2,56j 2,63i 5,O7j 5.40 und 6,21 ppm (S -Wert). . 909882/1759

Beispiel 2 Es wurden 3 g 3-Hydroxymethyl-5-raethylpyrazol mit 5,1 g Butyrylchlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der Rückstand wurde

unter vermindertem Druck destilliert. Bs wurden 5,5 g eines

Gemisches von l-Butyryl-O-butyryloxymethyl-S-methylpyrazol und

l-Butyryl-3-methyl-5-butyryloxymethylpyrazol im Verhältnis 53 s 47 # beim Kp. 123 bis 127°C/7 mmHg erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet : C 61,90 H 7,94 N 11,11 # Gefunden : C 62,18 H 8,06 N 11,31 #

Kernresonanz Spektrum (in schwerem Chloroform): 2,25; 2,57; 5_t08; 5,43 und 6,20 ppm (S -Wert).

Beispiel 3 Es wurden 2 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyraaol mit 10,7 g Linoloylohlofid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene Öl

wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 10,4 g einee Gemisches von l-Linolyl-3~linolyloxymethyl-5~methylpyrazol und l-Idnolyl-3~methyl-5-linolyloxymethylpyrasol im Verhältnis 22 ϊ 78 $ alsÖl erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet : 0 77,31 H 10,76 N 4,40 f> Gefunden: C 77,58 H 11,01 N 4,28 % Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

0,89f 1,33s ■ 2,04i 2,25i 2,57; 2,77; 3,10} 5,O8j 5,28j 5,34; 5,43 und 6,17 ppm (&-Wert)/

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Beispiel 4

Es wurden 5 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol mit 6,6 g Benzoylchlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der Rückstand wurde durch . Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 13,3 g eines Gemisches von l-Benzoyl-3-benzoyloxymethyl-5-methylpyrazol und 1-Benzoyl-3-methyl-5-bensoyloxymethylpyrazol im Mengenverhältnis 52 : 48 $S erhalten. Elementaranalyse:

Berechnet: C 71,24 H 5,03 N 8,75 t Gefunden: C 71,54 H 4,84 N 8,47 £

Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,26; 2,63; 5,38; 5,86; 6,42; 7,33-7,68 und 7,98-8,35 ppm (i-Wert).

Beispiel {5 Es wurden 3 g 3-Hydroxymathyl-5-methylpyrazol mit 9,5 g

p-Chlorbenzoylchlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert· Es wurden 9,8 g l-(p-Chlor benzoyl)-3-(p-ohlorbenzoyloxyinethyl)-5-mothylpyrazol als farblose, nadelartige Kristalle vom F. 103 bis 105⁰C erhalten.

Elementaranalyse; Berechnet: C 58,61 H 3,60 N 7,20 £ Gefunden: C 58,53 H 3_f39 K 6_r98 f> Kernresonansspektrum (in schwerem Chloroform):

2,67; 5,34; 6,37; 7,36-7,50 und 7,87-8,13 ppm (S -Wert).

Beispiel 6 Es wurden 3 g 3-Rydroxymethyl-5-methvlpyrazol mit 9,6 g Nicotinoylohlorid-hydrochlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der

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erhaltene Rückstand wurde aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert·

Ee wurden 6,2 g l-Niootinoyl-3~methyl-5-nicotinoyloxymethyl-

pyrazol als hellgelbe prismatische Kristalle vom F. 112 bis 114,5⁰C erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet C 63,35 H 4,38 N 17,38 $ Gefunden: C 63,57 H 4,17 N 17,29 f> Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,31? 5,85; 6,48; 7,30-7,58; 8,25-8,60 und 9,32 ppm (S -Wert).

Beispiel 7

Es wurden 2 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol mit 6 g Zimtsäurechlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert· Es wurden 6,0 g eines Gemisches von l-Ciimamoyl^-cinnamoyloxymethyl^-methylpyrazol und l-Cinnaraoyl-3-inethyl-5-cinnamoyloxymethylpyrazol im Verhältnis 38 : 62 $ als farblose Kristallnadeln vom F. 93»5 bis 128⁰C erhalten. Elementaranalyee:

Berechnet: C 74,17 H 5,41 N 7,52 $ Gefunden: C74,12 H 5,33 N 7,59 £

Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,32; 2,68; 5,28; 5,70; 6,33; 6,65 und 7,27-8,02 ppm (i-Wert).

Beispiel 8

Es wurden 2 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol mit 6,2 g p-Mtrobenzoylchlorid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Her erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert· Eb wurden

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BAD ORIGINAL

4,4 g l-(p-Hitrobenzoyl)-3-methyl-5-(p-nitrobeiizoyloxymethyl)-pyrazol ale farblose nadelartige Kristalle vom F. 170 bis 171⁰C erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 54,55 H 3,35 W 13,31 $ Gefunden: ' C 54,86 H 3,51 N 13,11 £

Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform): 2,32; 5,88; 6,42 und 8,28 ppm (S -Wert).

Beispiel 9

Zu einem Gemisch von 10 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol und 150 ml Pyridin wurden 41,5 g p-Chlorphenoxyisobutyzylohlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt und ansohliessend abgekühlt. Das ausgefallene lyridinhydroshlorid wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 42,0 g eines Gemisches von l-(p-ChlorphenoxyisobutyryJL )-3-(p-chlorphenoxyisobutyryloxymethyl)-5-methylpyrazol und l-(p-Chlorphenoxyisobutyryl)-3" methyl-5-(p-chlorphenoxyi'8obutyryloxymethyl)-pyrazol im Verhältnis 60 : 40 i* gemäss dem Kernresonansspektrum erhalten, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Brechungsindex x?\ = 1,5518.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 60,48 H 5,24 N 5,65 % Gefunden: C 60,32 H 5,16 N 5,88 %

Kernresonansspektrum (in schwerem Chloroform):

1,57; 1,81; 2,19; 2,51; 5,06; 5,43? 5,86; 6,50-6,87 und ^_f95-7,32 ppm (S-Wert).

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— Io —

Beispiel 10

Zu einem Gemisch von 20,Og 3-Bydroxymethyl~5-iaethylpyrazol und 20,0 ml Essigsäure wurden 43,6 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Oemisoh wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 31,3 g eines Gemisches von l-Acetyl-B-acetyloxymethyl-lj-methylpyrazol und l~Acetyl~3Haethyl~5~acetyloxymethylpyrazol im Ver- W hältnis 36 : 64 $ als farblose, durchsichtige ölige Substanz bei einem Kp₀ 116 bis ll8°C/5,5 mmHg erhalten. KLementaranalyse:

Berechnet: C35,1O H 6,12 N 14,29 # Gefunden: C 53,28 H 6,33 N 14,46 #

Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,12; 2,25? 2,56; 2,63; 5,07; 5,40 und 6,21 ppm {ί -Wert).

Beispiel 11

Zu einem Gemisch aus 12,1 g Nicotinsäure, 60 ml Benzol und 10 g Pyridin wurden 10,7 g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 1 Stunde fortwährend gerührt.

Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 30 ml einer Lösung von 5 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol in fyridin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Baumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert· Der Rückstand wurde nit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaso&asu , Das Benzol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 7,6 g

909882/1759 BAD ORIGINAL

l-Nicotinoyl-S-methyl-S-nicotinoyloxymethylpyraaol erbalten. Das

Produkt wurde aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert, F. 112 bis

114,5⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet- s 063,35 H 4,38 N 17,38 Jt Gefunden: C 63,44 H 4,09. N 17,22 % Kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,31; 5,85; 6,46; 7,30-7,58; 8,25-8,60 und 9,32 ppm (X -Wert).

Beispiel 12 Zu einem Gemisch von 10,9 g Benzoesäure und 150 ml Pyridin wurden

9,6 g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Das

Gemisch wurde gemäss Beispiel 11 weiterbehandelt· Anschliessend

wurden 30 ml einer Lösung von 5 g 3-Hydroxymethyl~5-methylpyrazol in Pyridin tropfenweise zugegeben. Naoh dem Weiterarbeiten wie gemäss Beispiel 11 wurden 8,1 g eines Gemisches von l-Benzoyl-3- benzoyloxymethyl-5-methylpyrazol und l-Benzoyl-3-methyl-5-benzoyl- oxymethylpyrazol im Verhältnis 55 : 45^in halbkristalliner Porm erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet: C 71,24 H 5,03 N 8,75 ί* Gefunden: C 71,42 H 5,28 N 8,62 £

KernreBonanzspektrum (in schwerem Chloroform): 2,26; 2,63; 5,38; 5,86; 6,42; 7,33-7,68 und 7,98-8,35 ppm -Wert).

Beispiel 13 Zu einem Gemisch von 13,0 g Zimtsäure und 100 ml Pyridin wurden

tropfenweise 9,6 g Chlorameisensäuremthylester gegeben. Das

y υ

Gemisch, wurde gemäss Beispiel 1 weiterbehandelt. Ansohliessend .wurden dem Gemisch tropfenweise 5 g. 3~Hyäroxymethyl-5-jnethyl~ pyrazol in 30 ml einer Lösung in ltyridin sugesetzt. Nach dem Aufarbeiten gemäee Beispiel 11 wurden 9,8 g eines Gemisches aus l-CinnamoyloB-cinnamoyloxymethyl-S-methylpyrasBol und 1-Cinnamoyl-3-niethyl-5-cinnamoyloxymethylpyrazol im Verhältnis 41 : 59 ^ erhalten« Das Gemisch hatte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen P. 93,5 bis 123⁰O. Elementaranalyse ·

Berechnet: C 74,17 H 5,41 N 7,52 % Gefunden: 0 74,33 H 5,27 H 7,67 t

Kernresonanzepektrum (in schwerem Chloroform):

2,32j 2,68j 5,28} 5,7Oj 6,33? 6,65 und 7,27-8,02 ppm U -Wert).

Beispiel 14

Es wurden 10 g p-Nitrobenzoesäure mit 5,7 g Chlorameisensäuremethyleeter gemäas Beispiel 11 umgesetzt. Dem Gemisch wurden 3t5 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol in 20 ml einer Löaung in Pyridin tropfenweise zugesetzt. Nach dem Aufarbeiten gemäee Beispiel U wurden 6,1 g l-(p-NitrobenBoyl)-3-methyl-5-(p-nitrobensoyloxymethyl)-pyrasol erhalten. F. 170 bis 171⁰C nach dem ümkristalleieren aus Xthylacetat. Kl βΡβη tfiTfWfl Ί y ff β : '

Berechnet: C 54,55 H 3,35 H 13,31 * Gefunden: C 54,74 H 3,52 3 13,16 *

KernresonaniSpektrum (in schwerem Chloroform)» 2,32; 5,8Öi 6,42 und 8,28 ppm (^ -Wert).

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Beispiel 15

Ea wurden 10 g p-Chlorbenzo@eäure mit 7 β Chlorsaaaisensäureäthylester gemäss Beispiel 11 umgesetzt und dem Gemisch 3,6 g 3~Hydroxymethyl-5-methylpyrazol in 20 ml jfyridialusung tropfenweise zugesetzt. Nach dem Auf arbeiten gemäss Beispiel U wurden 6,6 g 1- (p-Qhlorbenzoyl )-3-(' p-ohlorbenzoyloacymethyl )«5-methylpyrazol erhalten. F. 103 bis 105»5°C nach dem Umkrietallisieren aus Ethanol. -

Elementaranalyse:

Berechnet: C 58,61 H 3,60 N 7,20 f Gefunden: C 58,83 H 3,72 N 6,91 £

kernresonanzspektrum (in schwerem Chloroform):

2,67; 5,34; 6,37; 7,36-7,50 und 7,87-8,13 ppm (i-Wert).

Beisjaiel, 16

10. g Linolsäure wurden mit 4,6 g Chlorkohlensäureäthylester gemäss Beispiel 11 umgesetzt. Dem Gemisch wurden 4 g 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol in 20 ml Pyridinlöeung tropfenweise zugesetzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 11 wurden 9,5 S eines Gemisches aus l-Linolyloxymethyl-5-Bethylpyrazol und 1-Linolyl-3-methyl-5-linolyloxymethylpyraaol im Verhältnis 27 s 73 ^ als ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse:

Berechnet: 0 77,31 H 10,76 N 4,40 $ Gefunden: C 77,63 H 10,98 H 4,22 $

0,89; 1,33; 2,04; 2,25; 2,57; 2,77; 3,10; 5,08$ 5,28; 5,34; 5,43 und 6,17 ppm (£ -Wert).

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■ ■ - 20 -

Beispiel 17 Es wurden 9f3 g eines genäse Beispiel 10 erhaltenen Gemisches aus

l-Acetyl~3-acetyloxyoiethyl~5HBethylpyrasol und l-Acetyl-3-methyl- 5-aeetyloxymethylpyra«ol in 60 nl Bensol gelöst und su der Löeung 4,3 £ Piperidin sugefUgt· Das Gemisch wurde 3 Stunden am EUok flu&s erwärmt und anechliessend mit 10 £iger Salssäure extrahiert.

Oer Extrakt wurde mit 10 £iger wässriger Natriuahydroxidlusung

neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurden 5,4 g 3-Acetyloxyaiethyl-5-aethylpyraeol beim

Kp. 178 bis l80°C/21 maHg aus dem Rückstand abdestllliert. Die Verbindung war ein farbloses, durchsichtiges öl vom

ng⁴ «1,4902.

Elementaranalyse: Berechnet: C 54,35 H 6,49 N 18,18 £ Gefunden: C 54,61 H 6,71 N 17,92 t

Beiepiel 18

Bs wurden 10,4 g eines Gemisches von l-Linolyl-3-linolyloxymethyl-5-methylpyra2ol und l-Mnolyl-3*-methyl-5'-linolyloxymethylpyrasol, das gemäss Beispiel 3 erhalten worden war, in 50 ml Xylol gelöst und zur IASsung 1,8 g Diäthylamin gegeben. Das Ge-

misch wurde 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde ansohliessend mit 10 £iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 £iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde aus dem Extrakt abdestilliert «Der erhaltene BUokstand wurde durch SHulenchromatographie gereinigt. So wurden 5>1 g 3-Linolyloxymethyl-5'-methylpyrasol als farbloses, durchsichtiges öl erhalten.

9098 8 2/17 5 9. ^ OniQi_NAL

1,4788

Elementaranalyse:	C	73	,75	H	10	,23	H	7	,48
Berechnet:	C	73	,92	H	10	,55	ΪΪ	7	.31
Gefunden:
Beispiel 19

Es wurden 13,3 g eines Gemisches aus l-Benzoyl~3-henzoyloxymethyl-5-methylpyrazol und l-Benzoyl~3-methyl~5~benzoyloxymethyl pyrazol, das gemäss Beispiel 4 erhalten worden war, in 50 ml Toluol gelöst» Zur Lösung wurden 3,1 S Diäthylamin gegeben· Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und mit 10 fiiger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Durch Umkristallisieren des Rückstandes bus Äthylaoetat wurden 7,4 g 3-Benzoyloxymethyl-5°-methylpyrazol hydrochlorid vom F. 137 bis 138,5⁰C erhalten. Elementaranalyse:

Berechnet: C 57,03 H 5,15 N 11,09 # Gefunden: C 57,23 H 5,33 N 11,13 £

Beispiel 20

Es wurden 9,8 g l-(p-Chlorbenzoyl)-3-(p-chlorbenzoyloxymethyl)-· 5-methylpyrazol, das gemäss Beispiel 5 erhalten worden war, gemäss Beispiel 18 weiterverarbeitet. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylaoetat wurden 4,8 g 3-(p-Chlorbenzoyloxymethyl)-5-methylpyrazol-hydrochlorid vom F. 147 bis 149°C erhalten. -

Bl lflBHltm*ll3fltt Ii ΥΒΦ t Berechnet: C 50,17 H 4,18 N 9,76 Si Gefunden/ C 49,12 H 3,88 N 9,51 £

909882/1759 ,

BeJBPiel 21 Ee wurden 6,0 g eines Gemisches von l-CinxiamGyl-3-cinnamoyloxymethyl-5-methylpyraüsol und l-Cinnamoyl^-metfyl-^cinnamoyloxy* methylpyrazol, das gemäss Beispiel 7 erhalten worden war, in 100 ml Äthanol gelöst. Es wurden 15 ml 10 £iger Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Die Wasserschioht wurde unter vermindertem Brück zur Trockne verdampft· Der erhaltene RUok-

-Äthanol stand wurde aus Äthylacetat/umkristallisiert. Es wurden 1,9 g

S-Cinnamoyloxymethyl^S-methylpyrazol-hydrochlorid vom F. 168,5

bis 170,5⁰C erhalten,	•	C	60,	22	H	5	,38	N	10	,04	*
Elementaranalyse:		C	60,	27	H	5	,38	21	9	,57	*
Berechnet:
Gefunden:
Beispiel 22

Es wurden 4,4 g l-(p-Nitrobenaoyl)-3-methyl-5-(p-nitrobenzoyloxymethyl)-pyrazol, das gemäss Beispiel 8 erhalten worden war, in 70 al Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden 10 ml In Natriumhydroxidlösung zugegeben. Bas Gemisch wurde 1 Stunde auf 4O⁰C erwärmt und anschliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit In Salzsäure angesäuert. Die Wasserschicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 1,8 g 3-(p-Nitrobenzoyloxymethyl )-5-methylpyrazol-hydrochlorid von ?. 206 bis 206,5⁰C (Zersetzung) erhalten.

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Elementaranalyses Berechnet: C 48,32 Ή 4,03 H 14,09 t Gefunden: C 48,50 H 4,25 H 13,76 £ Beispiel 23

Es wurden 5,5 g eines Gemisches von l-Butyryl-3-butyryloxymethyl-5-methylpyrazol und l-Butyryl-3-me1&yl-5-butyryloxyme.thylpyrazol , das gemäss Beispiel 2 erhalten worden war, in 50 ml Benzol gelöst. Zur Lösung wurden 2 g Diäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend mit 10 #iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 #iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurden 3,6 g 3-Butyryloxymethyl-5-methylpyrazol aus dem Rückstand beim Kp. 115 bis 118°G/l mmHg destilliert. Die Verbindung war ein farbloses durchsichtiges Öl vom n^ « 1,4849· Elementaranalyse:

Berechnetϊ C 59,32 H 7,74 N 15,37 f Gefunden; C 59,16. H 7,51 ' N 15,11 $

Beispiel 24

Es wurden 6,2 g l-Nicotinoyl~3-methyl-5-nicotinoyloxymethyl« pyrazol, das gemäss Beispiel 6 erhalten worden war, in 50 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 1,6 g Anilin zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene Gemisch aus 3-Nicotinoyloxymethylpyrazol und Nicotinsäureanilid durch Säulenchromatographie getrennt. Ee wurden 3,5 g eines Öls erhalten, das mit In Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne

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eingedampft würde· Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurden 3,9 g ß-Mcotinoyloxymethyl-S-methylpyrazol dihydrochlorid vom P, 194⁰C (Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet: C 45,52 H 4,48 N 14,48 g Gefunden: C 43,23 H 4,55 N 14,10 £ Beispiel 25

Es wurden 30 g der gemäss Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 100 ml Toluol gelöst und zur Lösung 6,2 g Piperidin zugefügt· Das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und abgekühlt· Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 %iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers und Reinigen des Rückstandes durch Säulenohromatographie wurden 16,4. g 3-(p-Chlorphenoxyisobutyryloxymethyl)-5~methylpyrazol vom n^ * 1,5250 erhalten. Elementaranalyse:

. Berechnet: C 58,25 H 5,50 N 9,,06 £ Gefunden: C 58,44 H 5,36 N 9,00 f.

Beispiel 26

Es wurden 20 g der gemäss Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch von 50 ml 10 #iger Salzsäure und 30. ml Äthanol gelöst· Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren auf 5O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter , vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Zum Rückstand 100 ml Wasser zugefügt. Das Unlösliche wurde durch Extraktion mit Äther entfernt.

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Die Wasserschicht wurde mit 10 #iger wässriger Natriumhydroxid* lösung neutralisiert. Nach dem Einengen der Äthersohicht und Aufarbeiten gemäss Beispiel 18 wurden 5,5g 3-(p-Chlorphenoxy- ■ isobutyryloxyisethyl )»5-methylpyrazol erhalten.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche 1. Pyrazolverbinduagen der allgemeinen Formel I

CH₂O- CO -

^R2

in der R₁ eine Alky !gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralky !gruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen, eine Äralkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxyalky!gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom als Heteroatom, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Äralkenylgruppe oder die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alky!gruppen, Nitrogruppen, Acetylaminogruppen, Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, und R₂ ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel -CO-R₁, in der R₁ die genannte Bedeutung hat, bedeuten.

2. fyrazolverbindungen nach Anspruch I₉ in deren Formel I R₁ eine Alky !gruppe, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder Bu ty !gruppe, eine Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine p-Nitrophenylgruppe, eine Aryloxyalkylgruppe, wie die p-Chlorphenoxyisopropylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie die Bensylgruppe oder eine Arallcenylgruppe, wie die Styrylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe, wie die 3-fyridylgruppe, bedeutet.

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. - 27 -

3· Verfahren zur Herstellung der Eyraaolvsrbin&ungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxymethyl-5-methylpyrazol mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

X-CO-H₁ (III)

in der R₁ die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen -Formel

- 0 - 00 - E₁

in der R₁ die genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel

- 0 - CO - O - R₃

in der R^ eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet» umsetzt und die erhaltene Biaoylverbindung der meinen Formel II

CH₂O - CO -

(II)

in der R₁ die genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls entweder mit Wasser in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder mit einem primären oder sekundären organischen Amin oder mit Hydrazin partiell deacyliert.

4· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g β k e η η ζ eich η β t, dass man die Deaoylierung hydrolytisch in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder !Phosphorsäure durchführt.

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5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man die Seacylierung hydrolytisch in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Seacylierung aminolytisch in Gegenwart von Äthylamin oder Anilin als primärem Amin oder von Siäthylamin, Piperidin oder N-Methylanilin als sekundärem Amin durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Seacylierung in Gegenwart von Wasser, Alkohol, Aceton oder Dioxan oder die aminoly tische Seacylierung in Gegenwart von Benzol, Dioxan, Äthylacetat oder einem Alkohol als Lösungsmittel durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Seacylierung bei einer Temperatur von O bis 12O⁰C durchführt.

9* Verfahren nach Anspruch 3 bis 3, dadurch* g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man die Acylierung des 3-*Hydroxymethyl-5-methylpyrazols mit dem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel . III, in der X ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylarain durchführt. ,

10. Verfahren nach Anspruch 3 bis 9, dadurch g e k e η η —; z e i c h η e t„ dass man die Acylierung des 3-Hydroxymethyl-5-methy!pyrazole mit dem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel Illin Gegenwart von Benzol, Dioxan oder Pyridin als Lösungsmittel durchführt. \

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11. Verwendung der Ityrasolverbinduagen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als lrsneimittel, insbesondere als Antidiabetika.

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