DE1620596A1

DE1620596A1 - 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620596A1
Application number: DE19651620596
Authority: DE
Inventors: Youngdale Gilbert Arthur
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1964-05-13
Filing date: 1965-05-11
Publication date: 1970-04-30
Also published as: NL6506094A; US3331850A; ES312240A1; BE663902A

Description

DR. JUR. DfPUCHEM. WALTER BEIi ALFRED HCoPPENE* ^i

RECHTSANWA[

DR. JUR. LiPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUU. HANS CHR. BEIL .,.j

8ECHISANWAtTE ^fV

623 FRANKFURTf₁AM MAtM-HOCHSj

ADELONSIIASSESt "

Unsere Wr. 11 568

! 6. Aua, 1369

Tlie Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.'

und Vexfahrenzu ihrer

Die Erfindung "betrifft\5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione der allgemeinen Formel "<

OCH₂CH-

3" 5

-R¹

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethyl-, Kitro-, Phenyl- oder einen Styrylrest und R¹ WasserstOff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

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BAD ORiG'NAL

NeU3 Unterlagen (Art. ? § l Abs. 2 Nr. I Satz 3 d?s Änderunaueee. v. 4,9.196/1

Bedeuten R und R' beide niedere Alkylreste, so können sie gleich oder verschieden sein. Beispiele für niedere Alkylreste sind Methyl, A'thyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl sowie deren isomere Formen. Beispiele für niedere Alkoxy gruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen und deren isomere Formen. Beispiele für Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, können die erfin dungsgemäßen 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione auch durch andere Formeln als Formel I dargestellt werden. Dazu gehören:

SH

IA

OCH₂CH CH₂

Die durch die Formel IA dargestellte Substanz ist ein Tautomeres der Verbindungen von Formel I. Aus Zweck mäßigkeitsgründen wird hier nur auf Formel I Bezug genommen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R¹ Wasserstoff ist, auch Mischungen von tautomeren Formen sein können, deren Zusammen Setzungen von der Art von R und den vorliegenden Bedingungen abhängen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der For mel I sind geeignete Zwischenprodukte· Beispielsweise^ können die Verbindungen, bei denen R¹ Wasserstoff ist, mit Chlor unter .bildung von aktiven Chlorverbindungen umgesetzt werden, wobei der Wasserstoff in 3-Stellung durch Chlor ersetzt wird. Diese aktiven Chlorverbindungen sind geeignete Desinfektionsmittel, Bleichmittel und Antiseptika.

^ßAD ORIGINAL

009818/1836

Die neuen Verbindungen der Formel I sind, insbesondere wenn R¹ Wasserstoff ist, auch für photograph!sehe Zwecke geeignet. Beispielsweise rufen s.ie während der Ent^ wicklung von Silberchloridemulsionen mit verschiedenen HydrochinonentWicklern wertvolle Tönungs- und Beschleuni gun&seffekte hervor.

Weiterhin sind die neuen Verbindungen bei der Be handlung von topischen FungusInfektionen bei Säugetieren und anderen'Tieren, die durch Fungi wie z.B. l"iicrosporum canis, Trichophyton rubrum und Candida albicans verursacht werden, oder zur Beseitigung von derartigen Fungi von toten Gegens-tänden geeignet. Sie sind auch zur Behandlung von Pflanzeninfektionen geeignet, die durch Fungi wie z.B. Alternaria solani, Sclerotinia iructicola und Fusarium oxysporum var. cubense verursacht werden. Ferner verhindern diese Verbindungen das Wachstum einer großen Vielzahl von Bakterien, wie z.B. Aerobacter aerogenes, Bacillus sub tilis, Klebsiella pneumoniae, Proteus morganii, Pseudo -' monas fluorescens, Salmonella gallinarium, Salmonella schottmuelleri, Serratia marcescens, Staphylococcus al bus und Staphylococcus aureus. Die Verbindungen sind daher zur Hemmung des Wachstums dieser Organismen bei Tieren oder auf toten Gegenständen geeignet. Versuche bei Tieren haben ferner gezeigt, daß die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere wenn R¹ ein niederer Alkylrest ist, sedative Wirkungen haben, so daß die Verbindungen für solche Zwecke geeignet sind. Einige Verbindungen der Formel I, bei denen

01

z.B. R m-Trifluormethyl und R¹ Methyl bedeuten, hemmen das in vitro-Wachsturn des Coe-Virus.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthionen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Amino-3-aryloxy-2 propanol der allgemeinen Formel:

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OGH₂GHOHCH₂ImR¹ ^ II

in der R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung ha ben, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von starken Basen oder mit l_tl'-(lhiocarbonyl)-diimidazol umsetzt .

Die l~iünino-3-aryloxy-2-propanole der Formel II, in der R⁹ Wasserstoff bedeutet, werden durch Mischen von Ammoniak mit l,2-Epoxy-3-aryloxypropanen der allgemeinen Formel erhalten:

OGH₂CHCH₂ III

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Ausgangsstoffe für die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R¹ Wasserstoff bedeutet, werden auch durch Mischen von Verbindungen der Formel III mit Succin imid unter Bildung von cyclischen Imiden der nachstehenden allgemeinen Formel erhalten, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat:

BAD ORIGINAL

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/ - ^0H2

■ OCH₀OHOHGH₀Ii , , ^XG — GE,

IV

Diese Imide werden dann_s vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure oder einer starken Base, zu den entsprechenden l-Amino^-aryloxy^-propanolen der Formel II hydrolysiert. Noch ein anderes Verfahren besteht im Mischen* eines l,2-Epoxy-3-aryloxypropans der Formel III mit Hexa methylentetramin und anschließendem Hydrolysieren des er haltenen Additionsproduktes. Vgl. z.B. Arch. Pharm. Bd. 292, S, 76-82 (1959). ' ■

l-Amino^-aryloxy-^-propanole der Formel II, "bei denen E¹ einen niederen Alkylrest bedeutet, werden durch Mischen eines l,2-Epoxy-3-aryloxypropans der Formel III mit einem H-niederen Alkylbenzylamin erhalten. Das erhaltene N-Benzylaminopropanol wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart .eines Hydrogenolysekatalysators gemischt. Die Verbindungen der Formel II können auch durch Mischen eines niederen Alkylamins mit einem Epoxyd der Formel III erhalten werden-.

l,2-Spoxy-3-aryloxypropane der Formel III sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren er halten werden, wie z.B. durch Reaktion von Epichlorhydrin und mit dem entsprechenden Phenol in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder einer katalytischen Menge Piperidin. Vgl. z.B. U.S.-Patentschrift 2.805.170; J. Org. Chem. Bd. 23, S. 1935-7 (1958); J. Pharm, Pharmacol Bd. 5, S. 359-69 (1953).

000818/1036 SAD ORIGINAL

Ein i-Amino-3-aryloxy-2-propanol der Formel II, in der R' Wasserstoff ist, wird durch Mischen eines Epoxyds der Formel III mit Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols, erhalten. Gasförmiges Ammoniak kann in dem Verdünnungsmittel entweder in Gegenwart des Epoxyds oder vor dem Mischen des letzteren mit dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Man kann auch eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung mit Epoxyd plus Verdünnungsmittel mischen. Zufriedenstellende Ergebnisse werden gewöhnlich erhalten, wenn eine Mischung von Epoxyd, Ammoniak und Verdünnungs mittel bei etwa 20⁰C bis 30⁰O 10 bis etwa 100 Std. gehalten wird. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Erhitzen der Mischung der Reaktionsteilnehmer, vorteilhafterweise auf etwa 50 bis etwa 100°, unter Rückfluß oder in einem geschlossenen Reaktionsgefäß beschleunigt werden. Obgleich zur Umwandlung eines jeden Mols Epoxyd in das Aminopropanol der Formel II nur ein Mol Ammoniak erforderlich ist, wird es vorgezogen, einen wesentlichen Ammoniaküberschuß zu verwenden, um die Bildung von sekundären und tertiären Aminen auf ein Minimum zu verringern. Vorteilhafterweise wird jedes Mol Epoxyd mit etwa 5 bis 50 oder mehr Molen Ammoniak in Berührung gebracht. Das gewünschte Aminopropanol der Formel II wird abgetrennt und nach üblichen Verfahren gereinigt, beispielsweise durch Abdampfen des Verdünnungs mittels und des überschüssigen Ammoniaks, anschließende fraktionierte Destillation des Rückstandes bei verringertem Druck und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder lösungsmittelgemisch. Das gewünschte Aminopropanol der Formel II kann auch durch Umwandlung in ein Säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochiorid, anschließende Umkristallisation des Salzes und Rückwandlung in die ur - _; sprüngliche freie Base gereinigt werden.

Cyclische Imide der Formel IV werden durch Mischen des l,2-Epoxy-3-aryloxypropans der Formel III mit etwa 1 Moläquivalent Succinimid, vorzugsweise in Gegenwart eines

BAD ORiQiNAL

009818/1836

basischen Katalysators und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen etwa 50 bis 250 C, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Ver dünnungsmittels, erhalten. Besonders bevorzugte basische Katalysatoren sind heterocyclische tertiäre Amine, z.B. Pyridin, die Pikoline, Lutidine, Chinolin, Isochinolin, Chinaldin, Lepidin und dergleichen. Gewöhnlich ist es von Vorteil, etwa 0,5 bis 5 g des Katalysators pro hol des Bpoxyds zu verwenden. Alkanole sind besonders geeignete Verdünnungsmittel und vorzugsweise verwendet man ein Verdünnungsmittel, dessen Siedepunkt etwa gleich der gewünschten maximalen Reaktionstemperatur ist. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B. von der Reaktionstemperatur, der Natur des Ver dünnung emittels, falls ein solches verwendet wird, sowie von der Natur des als Reaktionsteilnehmer verwendeten besonderen Bpoxyds. Gewöhnlich ist eine Reaktionszeit von etwa 5 bis 20 Std. angemessen, wenn Äthanol das Verdünnungsmittel ist und die Reaktionsmischung unter Rück fluß erhitzt wird. Die Menge des Verdünnungsmittels ist nicht kritisch, sie soll jedoch ausreichen, um bei der gewünschten Reaktionstemperatur eine homogene Reaktionsmischung zu ergeben. Das gewünschte cyclische Imid wird nach übrichen Verfahren, z.B. durch Zusetzen von kaltem Wasser zu der Reaktionsmischung und anschließendes Filtrieren oder Extrahieren des Imidproduktes mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, abgetrennt. Das Imid der For mel IV kann.dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Das cyclische Imid der Formel IV wird durch Hydrolyse in das l-Amino-3-aryloxy-2-propanol der Formel II umgewandelt. Vorzugsweise wird diese Hydrolyse in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salzsäure, oder einer starken Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder quaternär em Ammoniuinhydroxyd, durchgeführt. Beispiele für Alkali hydroxyde sind Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd . Beispiele

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für quaternäre Ammoniumhydroxyde sind Tetramethyl ammoniumhydroxyd und Benzyl trim ethyl ammoniumhydroxyd. Beispielsweise ist es im Fall einer durch Säure be schleunigten Hydrolyse gewöhnlich von Vorteil, etwa 3 bis 8 ecm konzentrierte Salzsäure pro Gramm des cydi sehen Imids der Formel IV zu verwenden und die Mischung etwa 5 bis 10 Std. unter Rückfluß zu erhitzen. Diese Säurehydrolyse wird oft durch das Vorliegen eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Verdünnurgs mittels, z.B. Äthanol, beschleunigt. Im Fall einer durch eine Base beschleunigten Hydrolyse ist es gewöhnlich vorteilhaft, etwa 5 bis 10 g Natriumhydroxyd und etwa 50 bis 120 ecm Äthanol pro Grramm des cyclischen Imids der Formel IV zu mischen und die Mischung etwa 10 bis 25 Std. unter Rückfluß zu erhitzen. Das gewünschte Aminopropanol der Formel II wird aus der sauren oder basischen Hydrolysereaktionsmischung üblicher Weise abgetrennt. Bei. einer sauren Hydrolyse ist es gewöhnlich vorteilhaft, die fertige Reaktionsmischung mit kaltem Wasser zu verdünnen und dann die verdünnte Mischung zu neutralisieren und das gewünschte Aminopropanol mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, zu extrahieren. Nach Abdampfen des Extrakt!onslösungsnittels erhält man dann das Aminopropanol. Bei der basischen Hydrolyse ist es gewöhnlich vorteilhaft, das Lösungs mittel aus der fertigen Reaktionsmischung bei verringer tem Druck abzudampfen und dann das gewünschte Aminopropanol aus dem Rückstand mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Diäthyläther, zu extrahieren. Das nach einem dieser Verfahren erhaltene Aminopropanol kann dann entweder durch Destillation bei verringertem Druck und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungs mittel oder Losungsmittelgemisch gereinigt werden.

Um ein l-ümino-3-aryloxy-2-propanol der Formel II zu erhalten, in der R¹ einen niederen Alkylrest bedeutet, wird das entsprechende Epoxyd der Formel III zuerst mit

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etwa einer äquivalenten Menge des entsprechenden H-Alkylbenzylamins mit niederem Alkylrest, vorteilhafterweise zwischen etwa 100°G bis 150⁰C etwa 2 bis 10 Std. lang erhitzt. Das erhaltene If-Benzylaminopropanol wird-dann abgetrennt und in üblicher Weise, z.B. durch fraktionier te Destillation, anschließende ümkristallisation der freien Base oder eines entsprechenden Säureadditions salzes aus einem geeigneten lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gereinigt. Das N-Benzylaminopropanol wird dann mit-Wasserstoffgas in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators, vorzugsweise Palladium, gemischt. Gewöhnlich ist es von Vorteil, ein inertes flüssiges Verdünnungs mittel, das vorzugsweise eine mäßige Polarität hat, wie z.B. ein niederes Alkanol, zuzusetzen und das Gemisch mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis etwa 7,05 kg/cm² und_#etwa 2O⁰C bis 50⁰C zu rühren, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Entfernung des Katalysators und Lösungsmittels nach üblichen Ver fahren führt zu dem gewünschten U-Alkylaminopropanol, das durch Destillation und Ümkristallisation gereinigt werden kann.

Die Umwandlung eines l-Amino-3-aryloxy~2-propanols der Formel II in das gewünschte 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthion der Formel I wird durch Mischen der ersteren Verbindung mit Schwefelkohlenstoff und einer starken Base erzielt. Obgleich Alkalihydroxyde, z.B. Natrium hydroxyd oder Kaliumhydroxyd, für diesen Zweck bevorzugt werden, können auch andere Basen, z.B. Alkalicarbonate und guaternäre Ammoniumhydroxyde, verwendet werden. Gewohnlich ist es vorteilhaft, das Aminopropanol mit einem wässrigen Schwefelkohlenstoffüberschuß, vorzugsweise im Verhältnis von etwa 1,1 bis 3 Mol pro Mol Aminopropanol, zu mischen und eine kalte Lösung der starken Base in einem inerten, mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel zuzu setzen. Die erhaltene Mischung wird dann bei etwa 50°0 bis 15O⁰C, vorteilhafterweise etwa 1 bis 24 Std. unter Bückfluß erhitzt. Vorzugsweise wird etwa die gleiche An-

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zahl Äquivalente der Base und des Kohlenstoffdisulfide verwendet. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind niedere Älkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol; cyclische Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl formamid und dergleichen. Die gewünschte Umsetzung wird häufig beschleunigt, wenn das Verdünnungsmittel eine kleine Menge Wasser, vorzugsweise etwa 5 bis 15 Gew.-#, bezogen auf das Gewicht des organischen Verdünnungsmittels, enthält. Das gewünschte Oxazolidinthion wird nach üblichen Verfahren, z.B. durch Abdampfen des organischen Verdünnungsmittels, Zusatz von Wasser und Salzsäure zu dem Bückstand und Filtrieren oder Extrahieren des Oxazolidinthions erhalten. Es wird gewöhnlich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch vollständig gereinigt.

Die l-Amino-3-aryloxy-2-propanole der Formel II werden auch durch Behandlung mit l,l'-(Thiocarbonyl)-diimidazol in 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthion der Formel I umgewandelt. Der letztere Reaktionsteilnehmer ist bekannt, vgl. z.B. Anm. Chem. 646, S. 96-100 (1961). Bei der Durchführung dieser Umwandlung werden im wesentlichen äquivalente Mengen eines jeden Reaktionsteilnehmers gemischt und erhitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, und vorzugsweise bei etwa 50⁰C bis 150⁰C etwa 1 bis 24 Std. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan und dergleichen. Das als Nebenprodukt erhaltene Imidazol wird von dem als Produkt erhaltenen Oxazolidinthion durch Extraktion mit wässriger Säure abgetrennt. Das Produkt der Formel I wird dann abgetrennt und nach üblichen, oben beschriebenen Verfanren gereinigt.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei spie len erläutert.

SAD ORiQiNAL

009913/183S

Beispiel 1: 5-(Phenoxymethyl )-2-oxazolidinthion.

"Eine kalte Lösung von Kaliumhydroxyd (19,6 g; 0,35 Mol) in einer Mischung von 400 ecm Äthanol und 40 ecm Wasser wurde zu einer Mischung von l-Amino-3-phenoxy-2-propanol (38,6 g; 0,23 fool) und Sehwefelkohlenstoff (21 ecm; 0,35 WoI) zugesetzt. Die erhaltene Mischung, wurde β dtu-nden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck abdestilliert und der organische Bückstand mit 200 ecm Wasser verdünnt, äußer lieh mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in drei Liter Diäthyläther gelöst. Diese Ätherlösung wurde mit 200 ecm Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der feste Kickstand wurde aus einer Mischung von Aceton und Hexan um kristallisiert und 21 g 5-(Phenoxymethyl)-2-oxazolidin - · äthion in Porai von elfenbeingefärbten Platten erhalten. Schmelzpunkt: 105⁰C bis 106°C (gesintert bei 103°C). Die Umkristallisation wurde wiederholt, um das gleiche Produkt in js'Ona von farblosen Platten zu erhalten; Schmelzpunkt: 105 bis 106⁰G.

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₁₁NO₂S: C = 57,3b; H= 5,30; S= 15,32 ;

gefunden: C = 57,42; H « 4,90; S= 15,48.

Beispiel 2:

Teil At N-/~ 3- (m-^f£olyl oxy) -2-hy droxyp ro pyl _/ -succinimid,

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(m-tolyloxy)-propan (164,2 g; 1 wol), Succinimid (99,1 g; 1 Mol), 1 ecm Pyridin und BOO ecm Äthanol wurde 16 Std. unter Rückfluß

009818/1836 bad

erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 1 Wasser ver 'dünnt und äußerlich mit Eis gekühlt. Der sich abtrennende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um N-/~3-(m-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl J-succinimid in Form von farblosen Platten zu ergeben; Schmelzpunkt: 99 bis 102°C, (gesintert bei 95°<3). Durch Um kristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan wurde das gleiche Produkt in Form von farblosen Platten er halten; Schmelzpunkt: 104,5 bis 105,5 C) (gesintert bei

Analyse:

berechnet für C₁₄H₁₇NO₄J 0=63,86; H=6,51; N=5,32; gefunden : 0=64,05; H=6,5O; N=5,42.

Teil B: l-Amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/~3-(m-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl_7-succinimid (138,6 g) und 600 ecm konzentrierter Salzsäure wurde unter Bückfluß 7 Std. erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 300 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit 50-prozentiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit 800 ecm Diäthyl äther extrahiert. Während dieser Extraktion entstanden drei Schichten. Die wässrige Bodenschicht wurde erneut mit 800 ecm Diäthylather extrahiert. Dieser A*therextrakt wurde mit dem ersten Ätherextrakt vereinigt und beide Extrakte dann mit 100 ecm Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand mit der bei der ersten Extraktion erhaltenen mittleren Schicht vereinigt. Das vereinigte Material wurde bei verringertem Druck destilliert, um ein gelbes öl zu ergeben; Siedepunkt: 166 C bis 172⁰C bei 1,25 mm. Dieses gelbe ölige Destillat er starrte und wurde aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert, um 38,2 g l-Amino-3-(mtolyloxy)-2-propanol in Form von farbigen Kristallen er halten. Schmelzpunkt: 71°C bis 75°C (gesintert bei 6l°C). Eine gleiche Umkristallisation führte zu dem gleichen Pro-

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BAD ORiGJNAL

dukt in Foxm von farblosen !fädeln; Schmelzpunkt: 78 bis 79°C (gesintert' bei 72⁰O).

Analyse:

berechnet für C₁₀H₁₅NO₂: 0=66,27; H=8,34? E=7,73; gefunden i 0=66,40; H=8,52; N=7,92;

Teil 0: 5-/~ (m-Tolyloxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

Eine kalte lösung von Kaliumhydroxyd (18,5 g) in einer Mischung von 300 ecm Äthanol und 30 ecm Wasser wurde zu einer Mischung von l-Amino-3-(m-tolylQxy)-2-pro panol (30,0 g; 0,165 Mol) mit Schwefelkohlenstoff (25,1 g; 0,33 Mol) gesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 8 Std, unter Büekfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck abdestilliert und der Bückstand mit 400 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der abgetrennte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser feewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert, um 19 g 5-/"(m-Tolyloxy)-methyl J -2-oxazolidinthion in iOim von elfenbeinfarbigen Kristallen zu erhalten. Schmelzpunkt bis 111⁰C. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan führte zu dem gleichen Produkt in Foim von farblosen Platten; Schmelzpunkt? 110°C bis 111°C.

Analyse·:

berechnet für O₁₁H₁₃IJO₂Si 0=59,15; H=5,87; S=14,36;

gefunden: 0=59,10; H=6,07; S=14,32.

Beispiel 3:

geil A: 1,2-Epoxy-3-(m-tert.-butylphenoxy)-propan,

Epichlorhydrin (66,0 ecm) und m-tert.-Butylphenol (30,0 g) wurden unter äußerlichem Kühlen mit Eis gemischt

009818/1838

BAD

Piperidin (. 6 Tropfen) wurde, zugesetzt und die Mischung 5 Std. auf etwa 100⁰C erhitzt. Überschüssiges Epichlor hydrin wurde dann bei verringertem Druck abdestilliert und das rückständige Öl in 100 ecm Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde mit 108 ecm 15—ρrozentiger wässriger Natron-' lauge gemischt und die Mischung dann etwa 15 Std. bei etwa 25 C geschüttelt. Aus dem erhaltenen Gemisch wurde Aceton bei verringertem Druck entfernt und zu dem Rückstand 500 ecm Dichlormethan zugesetzt. Nach Schütteln wurde die wässrige Schicht abgetrennt und mit weiteren 100 ecm Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden ver einigt und dreimal mit 100 ecm Portionen Wasser und ein mal mit 100 ecm gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Alle wässrigen Fraktionen wurden vereinigt und einmal mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt und die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und bei verringertem Druck eingedampft. Das rückständige Öl wurde bei verringertem Druck destilliert, um 34,2 g l,2-Epoxy-3-(m-tert.-butylphenoxy)-propan in Form einer klaren Flüssigkeit zu ergeben; Siedepunkt: 97°G bis 102°C bei 0,2 bis 0,25 mm.

Analyse:

berechnet für C₁₅H₁₈O₂: C=75,69; H=8,80; gefunden : 0=74,83; Ifc8,89.

!Teil B: N¹-/" 3-(m-tert.-Butylphenoxy)-2-hydroxypropyl J-suceinimid.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(m-tert.-butylphenoxy)-propan (34,2 g), Sucoinimid (16,9 g), 10 Tropf en Eyri din ' und 530 ecm absolutem Äthanol wurde 15 Std. unter Euckfluß erhitzt. Äthanol wurde dann bei verringertem Druck ab destilliert und 600 ecm Wasser zu dem Rückstand zugesetzt. Diese Mischung wurde viermal mit jeweils 150 ecm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther extrakt e wurden ein-

009818/1836 bad

mal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Äther wurde dann abgedampft und der kristalline Rückstand einmal aus Cyclohexan und einmal aus einer Mischung von Hexan und Di chi ormethan umkristallisiert, um 38,0 g N-£" 3-(m-tert.-Butylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-auccinimid zu erhalten. Schmelzpunkt: 88-92⁰G; nach Umkristallisation aus Hexan lag der Schmelzpunkt bei 89,5 bis 91i5°C).

Analyses

berechnet für C₁₇H₂₅NO₄: 0=66,86; H=7,59; gefunden : C»66,68; H=7,72.

leil G: l-Amino-3-(m-tert.-butylphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/~"3-(m-tert.-butylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7 -succinimid (37,5 g), Natriumhydroxyd (330 g) und 2000 ecm Äthanol wurde 20 Std. unter Kick fluß erhitzt. Äthanol wurde aus der erhaltenen Mischung bei verringertem Druck abdestilliert und 900 ecm Wasser zu dem Rückstand zugesetzt. Dann wurde die Mischung wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthyläther extrakte wurden vereinigt, dreimal mit 100 ecm Portionen Wasser und einmal mit 100 ecm gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Diäthyläther wurde abgedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, um 24,0 g 1-Amino-3-(m-tert.-butylphenoxy)-2-propanol zu erhalten. Schmelzpunkt: 67,5 bis 70°C.

Analyse:

berechnet für C₁₅H₂₁NO₂: 0=69,92; H=9,48; gefunden : (3=69,57; H=7,99.

0 0 9 818/1836 ^^AD o^R1Q1NAL

Teil D: 5-/" (m-tert. -Butylphenoxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(m-tert.-butylphenoxy)-2-propanol (23,0 g) Schwefelkohlenstoff (10,6*ecm), Kaliumhydroxyd (9,1 g) und 270 ecm absolutem Äthanol wurde 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Äthanol wurde dann bei verringertem Druck abdestilliert und 150 ecm Wasser zu der verbleibenden öligen gummiartigen Masse zugegeben. Diese Mischung wurde mit Salzsäure stark angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert, um 12,9 g 5-/~(m-tert. Butylphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion zu erhalten. Schmelzpunkts 129 bis 130,5°.

Analyse;

berechnet für G₁₄H₁₉NO₂Ss 0=63,36; H=7,22; S=12,08; gefunden : 0=63,41,- H=6,87; S=12,45.

Beispiel 4:

Teil A: l-Amino-3-(m-methoxyphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(m-methoxyphenoxy)-propan (266,5 g). 800 ecm Äthanol und 800 ecm konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung wurde etwa 30 Minuten bei etwa 25°C gerührt und dann 48 Stunden bei etwa 25°C stehen gelassen. Äthanol wurde aus der erhaltenen Mischung bei verringertem Druck destilliert und der Rückstand zweimal mit 800 ccm-portionen Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert und man erhielt 102,5 g einer farblosen Flüssigkeit. Die Flüssigkeit erstarrte und wurde aus einer Mischung

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von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert. Man er hielt 94 g l-Amino-3-(m-methoxyphenOxy)-2-propanol in Form farbloser Nadeln; Schmelzpunkt: 86,5-87,5 0 (gesintert bei 82⁰C). Nach Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgeiaiseh erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 87,5-88,5°C (gesintert bei 83°C).

Analyse? Berechnet für C₁QE, ,-NO-:

C= 60,89; H=7,67; N=7,10; gefunden: C=60,94; B=7,73; N=6,70.

^B;

5-/"(m-Methoxyphenoxy)-methyl"7 -2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-Amino-3- (m-methoxyphenoxy)-2-propanol (50,0 g 0,25 Mol), Schwefelkohlenstoff (29,5 g; 0,39MoI), Kaliumhydroxyd (21,7 g; 0,39 Mol), 400 ecm Äthanol und 40 ecm Wasser wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aus der erhaltenen Mischung wurde das Äthanol unter verringertem Druck entfernt und das rückständige Material mit 400 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert und man erhielt 28 g 5-,/~(m-Methoxyphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion in Form farbloser Nadeln; Schmelzpunkt: 128⁰C -130°C (gesintert bei 126 C).

Analyse: - Berechnet für

X. j

20i H=5,47; S=13,40; gefunden : 0=55,22; H=5,27; S=13,46.

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 werden 1,2-Epoxy-3-(p-butoxyphenoxy)-propan und 1,2-Epoxy-3-(m-äthoxyphenoxy)-propan zuerst zu l-Amino-3-(p-butoxyphenoxy)-2-

009818/1 836 bad obig^al

propanol bzw. l-Amino-3-(ni-äthoxyphenoxy)-2-propanol und dann zu 5-/~(p-Butoxyphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidin _ thion bzw. 5-/" (m-Äthoxyphenoxy)-methyl J -2-oxazolidin thion umgewandelt.

Beispiel 5t

Teil A: N-^3-(p-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl J-

succinimid.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(p-methoxyphenox.y-)-propan (247,2 g; 1,37 Mol), Suceinimid (136 g; 1,37 Mol), 1 ecm Pyridin und 750 ecm Tetrahydrofuran wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene orangefarbene Lösung wurde mit 2 1 Wasser verdünnt. Der sich abtrennende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und man erhielt 178,5 g eines blaßgelben kristallinen Feststoffs. Dieses Material wurde zweimal aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert und man erhielt N-/~3-(p-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl_7 -succinimid in Form von elfenbeinfarbenen Platten; Schmelzpunkt: 139,5 - 140,5⁰C.

Analyse: Berechnet für

0=60,20; H=6,14; N=5,02; gefunden: 0=60,50; H= 6,32; N=4,83.

Teil B: l-Amino-3-(p-methoxyphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/"3-(p-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl_/-succinimid (153 g) und 600 ecm konzentrierter Salzsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 500 ecm Wasser verdünnt und die Mischung aus einer kleinen Menge Öl dekantiert. Die Lösung

009818/1836 bad original

wurde dann äußerlich mit Eis gekühlt und mit 50 #-iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit zwei 800 ccm-Portionen'Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 200 ecm Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Dichloräthans und Destillation des Bück standee bei verringertem Druck erhielt man 8,7 g einer farblosen Flüssigkeit, die erstarrte; Siedepunkt: 164-178°C bei.0,25 mm. Nach Kristallisation des Feststoffs aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhielt man 8,4 g l-Amino-3-(p-methoxyphenoxy)-2-propanol in Form farbloser Kristalle; Schmelzpunkt: 98⁰C - 99°C (gesintert bei 96⁰C).

Analyse; Berechnet für

0*60,89; H*=7,67; N=7,10; gefunden ί C*60,97; Hp7,ö8; N=7,12.

Teil Q: 5-jT (P-Methoxyphenoxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

Bine Mischung von l-Amino-3-(p-methoxyphenoxy)-2-propanol (7,5 g; 0,038 Mol), Schwefelkohlenstoff (7,6 g; 0,10 hol), Kaliumhydroxyd (5,6 g; 0,10 Mol), 150 ecm Äthanol und 15 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dae Äthanol wurde unter verringertem Druck ab destilliert und der Rückstand mit 300 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auε einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert und man erhielt 5·8 g 5-/"" (p-Methoxyphenoxy)· methyl J -2-oxazolidinthion in Foim von farblosen Platten; Schmelzpunkt* 153-154°0.

BAD

009818/1836

Analyse: Berechnet für

0=55,20; Ifc5,47; S=13,40; gefunden: 0=55,36; H=5,3O; 3=13,54.

Beispiel 6:

Teil A: l,2-Epoxy-3-(m-fluorphenoxy)-propan.

Epichlorhydrln (14,5 ccan) und m-Fluorphenol (10,0 g) wurden unter äußerlichem Kühlen mit Eis gemischt. Piperidin (0,09 ecm) wurde zugesetzt und die Mischung unter Rühren 5 Stunden hei 95°C - 100°C erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wurde dann bei verringertem Druck abdestilliert und das rückständige Öl 6 Stunden mit 45 ecm 15 %-iger wässriger Natronlauge geschüttelt. Die erhaltene Mischung wurde mit drei 100 ccm-Portionen Dichloimethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, mit drei 20 ccm-Portionen Wasser und einer 20 ccm-Portion gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und bei verringertem Druck verdampft. Das rückständige Öl wurde bei 0,8-0,95 mm destilliert und man erhielt 11,0 g l,2-Epoxy-3-(m-fluorphenoxy)-propan; Siedepunkt: 76 -78°C.

Analyse: Berechnet für

C = 64,28; H = 5,39 ; gefunden: C = 64,63; H = 5,94.

Teil B: N-/~3-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl _7-succinimid.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(m-fluorphenoxy)-propan (10,97 g), Succinimid (6,77 g), drei Tropfen Pyridin und ecm absolutem Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde mit 250 ecm Wasser

BAD OBiQiNAL

009818/1836

von etwa O⁰C verdünnt und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Man erhielt 75 g N-/"3-(m-Fluorphenoxy)--2-hydroxypropyl_7-succinimid; Schmelzpunkt: 120,5 -122 C. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Wasser erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt 117-12O⁰C.

Analyse; Berechnet für C-j^H-j^FNO^ :

0=58,42; H=5,28; ^

gefunden: - 0 = 58,43; H = 5,13.

Teil Q: l-Amino-3-(m-fluorphenoxy)-2-propanoli

Eine Mischung von N-£ 3-(m-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl_7 -succinimid (5,0 g), Natriumhydroxyd (51,5 g) und 500 cm Äthanol wurde 18 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, der erhaltene halbfeste Rückstand mit 100 ecm Dichlormethan aufgeschlämmt, filtriert, erneut mit 50 ecm Dichlormethan aufgeschlämmt und nochmals filtriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und die Lösung dreimal mit kleinen Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichiormethanextrakte und die Dichlormethanfilträte wurden vereinigt, mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und bei verringertem Druck verdampft. Man erhielt einen Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 2,84 g l-Amino-3-(m-fluorphenoxy)-2-propanol; Schmelzpunkt: 80-83⁰O. Nach einer zweiten Umkristallisation aua Hexan erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 84-85,5°C.

Analyse: Berechnet für CqH₁₂FNO₂!

0=58,36; H= 6,53; N=7,56; gefunden: C = 59,08; H= 6,57; NW.7,69... .

00 9 818/1836 _BAd

Teil D: 5-/~(m-Fluorphenoxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(m-fluorphenoxy)-2-pro-.panol (2,55 g), Schwefelkohlenstoff (1,4 g), Kalium hydroxyd (1,22 g), 33 ecm absolutem Äthanol und 3»3 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und das rückständige Material in 25 ecm Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2,19 g 5-/(m-Pluorphenoxy)-methyl J^r-2-oxazolidinthion; Schmelzpunkt: 112 C 114,5⁰C. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 113,5- 115,5 C.

Analyse: Berechnet für C₁QH₁₀PNO₂S:

C= 52,85; B=4,44; S=14,ll; gefunden: C= 52,99; B=4,45; S=14.,14.

Beispiel 7:

Teil A: N-/"3-(m-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-succinimid.

Eine Mischung von 1,2-Epoxy-3-(m-chlorphenoxy)-propan (8,81 g; 0,048 Mol), Succinimid (5,00 g; 0,05 Mol), zwei Tropfen Pyridin und 40 ecm absolutem Äthanol wurde 17,5 Stunden unter Blickfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde gekühlt und mit 200 ecm Wasser von etwa 0° verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert, so daß man .9» 6 g fl-£* (m-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl_7_ succinimid erhielt; Schmelzpunkt: 102⁰C - 105⁰C. Nach einer weiteren Umkristallisation aus Benzol erhielt man das

BAD ORIGINAL

009818/1836

gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 101-104°C. Analyse; Berechnet für C₁₅H₁₄OlNO₂S'

C-55,03; H-4,97; 01*12.50; gefunden: C«=55,12; H«5,Q4; 01*12,51. .

Teil Bi l-Amino-3-(m-chlorphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/~3-(m-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl.j^-succinimid (8,59 g), Natriumhydroxyd (50,3 g) und 1.000 ecm absolutem Äthanol wurde 17,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene trockene Material wurde in 600 ecm Wasser gelöst und die erhaltene Lösung fünfmal mit Dichlormethan (Gesamtextraktvolumen: 850 ecm) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Diehlom ethane erhielt man l-Amino-3-(mchlorphenoxy)-2-propanol in Form eines Öls (5,72 g).

Das Pikrat von l-ABiino-3-(m-ohlorphenoxy)-2-propanol wurde dadurch hergestellt, daß man Pikrinsäure zu einer Äthanollösung von Aminopropanol (5,7 g) gab. Man erhielt 9 g des Pikrats; Schmelzpunkt: 183-186 C. Beim Um kristallisieren aus Äthanol erhielt man das gleiche Produkt. Schmelzpunkt: 187-190⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁CH₁CClN₄Og:

C* 41,82; H= 3,51; N= 13,01; gefunden: C* 42,02; H= 3,33; N= 13,17.

009818/1836

Teil C: 5-/(m-Chlorphenoxy)-methyl J-2-oxazolidin-

thion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(m-chlorphenoxy)-2-propanol (17,46 g), Schwefelkohlenstoff (8,7 ecm), Kaliumhydroxyd (7,88 g)¹, 210 ecm absolutem Äthanol und 21 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in 200 ecm Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 5-£ (m-Chlorphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; Schmelzpunkt; 99°-102°C. Nach einer weiteren Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Wasser erhielt

ο ο

man das gleiche Produkt; Schmelzpunkti102 -104 C.

Analyse; Berechnet für C

C=49,28; H=4,14; 01=14,55; S=13,15; gefunden: C=49,29; H=3,85; 01=14,31; 3=13,37.

Beispiel 8: Teil A: l-Amino-3-(p-ehlorphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/"3-(p-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylJ7 -succinimid (150 g) und 750 ecm konzentrierter Salzsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1.200 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit 50 %-lger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit zwei 1.500 ccm-Portionen Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit zwei 200 ccm-Portio nen Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.

BAD ORiGiNAL

0 09818/1836

Nach Verdampfen des Äthers und Destillation des Rückstands erhielt man 51,3 g eines Öls; Siedepunkt: 175°C-183°C, bei 1,25 mm. Dieses-Öl erstarrte und wurde aus einer Mi schung von Aceton und Hexan umkristallisiert, so daß man 43 g l-Amino-3-(p-chlQrphenoxy)-2-propanol in Form von elfenbeinfarbenen Prismen erhielt; Schmelzpunkt: 80,5 C-82,5⁰C. Nach Umkristallisation dieses Feststoffes aus einer Mischung von Methanol und Wasser erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 91°0-92°0.

Analyse: Berechnet für

0=53,59; H=6,00; N=6,94; gefunden: C=53,28; H=5,93; N=6,95.

Teil B: 5-/" (p-Chlorphenoxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(p-chlorphenoxy)-2-propanol (31,5 g, 0,16 Mol), Schwefelkohlenstoff (18,0 g; 0,24MoI), Kaliumhydroxyd (13,3 g; 0,24 Mol), 300 ecm Äthanol und 30 ecm Wasser wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck aus der erhaltenen orangefarbenen Lösung entfernt, das zurückbleibende Material mit 200 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 20,5 g eines braungelb gefärbten Feststoffs. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhielt man 16,3 g 5-/1 P-ChIorphenoxy)-methyl_J-2-oxazolidinthion in Form von farblosen Platten; Schmelzpunkt 13O°-131°C.

Analyse; Berechnet für

C= 49,28·, H=* 4,14; S=I3,15; gefunden: C* 49,27; H= 3,95; S=13,29.

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Nach dem Verfahren des Beispiels 8 werden N-/~3-(p-Nitrophenoxy)-2-hydroxypropyl_7 -succinimid und N-/~3-(m-Nitrophenoxy)-2-hydroxypropyl J'-suecinimid jeweils, und zwar zuerst durch Säurehydrolyse und dann durch Zwischenbehandlung mit Schwefelkohlenstoff und Kaliumhydroxyd in 5- [ (p-Nitrophenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion bzw. 5-[" (m-Nitrophenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion umgewandelt.

Beispiel 9i

Teil A; l,2-Epoxy-3-(m-bromphenoxy)-propan.

Eine Mischung von m-Bromphenol (25 g)» Epichlorhydrin (22,5 ecm) und Piperidin (0,14 ecm) v/urde 5 Stunden unter Rühren auf 95⁰C-ICX)⁰C erhitzt. Überschüssiges Epi chlorhydrin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl mit 70 ecm 15 #-iger wässriger Natronlauge 6 Stunden geschüttelt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend dreimal mit 200 ccin-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck ver dampft. Das zurückbleibende Öl wurde unter verringertem Druck destilliert und man erhielt 27,4 g l,2-Epoxy-3-(m-bromphenoxy) propan; Siedepunkt: 107,5°- 109,5°G bei 0,8-0,95 mm.

Analyse; Berechnet für CnHgBrO₂ s

C= 47,18; &> 3,76; gefundent C= 47,84; H= 4,03.

j Teil B; N-,/" 3-(m-Bromphenoxy)-2-hydroxypropyl _/-succinimid» _t

Eine Mischung von l_t2-Spoxy-3-(m-bromphenoxy)-propan (27,4 g), Succinimid (12,4 g), Pyridin (5 Tropfen) und ecm absolutem Äthanol wurden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde zu 500 ecm Wasser von

SAD ORlQiNAL

009818/1836

etwa 0° augegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in Dichlormethan gelöst. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation aus der Dichlormethanlösung entfernt und dann das Dichlormethan äbdestilliert, so daß man 25,7 g N-/~3-(m-Bromphenoxy)-2-hydroxypropyl J-succinimid erhielt; Schmelzpunkt: 89°-97^OG. Nach einer einmaligen Umkristallisation aus Btnmol, zwei Umkri stallisationen aus einer Mischung von Äthanol und Wasser und einer Umkri s t alii sation aus Äthanol und anschließ endee Trockenen während 20 Stunden bei 75⁰C hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 102,5° - 1Ö5°C.

Analyse*: Berechnet für

C«47,58; Η*4,·30; Br=24,35; gefunden: 0-47,84; H=4,03; Br=24,62.

Teil C: l-Amino-3-(m-bromphenoxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/" 3-(m-Bromphenoxy)-2-hydroxypropylj-succinimtd (25,3 g), Natriumhydroxyd (127 g) und 1.250 ecm Äthanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Material mit 400 ecm Dichloimethan aufgeschlämmt. Der Festetoff wurde abfiltriert, erneut mit 150 ecm Dichlormethan auf geschlämmt und nochmals filtriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst*und dreimal mit weiteren Portionen Diehlormethan extrahiert. Alle Dichloxmethanextrakte und -filtrate wurden vereinigt, mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft· Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Cyclohexan umkristallisiert; man erhielt 15,9 g l-Amino-3-(m-brom~ phenoxy)-2-propanol; Schmelzpunkt: 55,5°C.

Das Pikrinsäureadditionssalz von l-Amino-3-(m-bromphenoxy)-2-propanol wurde durch Zusatz gesättigter äthaipli-

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scher Pikrinsäure zu einer Äthanollösung des Aminopropanols hergestellt; Schmelzpunkt: 186 -188 C.

Analyse: Berechnet für

0=37,91? H=3,18; Br=l6,82; N=ll,99; gefunden: C=38,11; 0=3,24; Br=I6,73; N=Il,75.

Teil D: 5-/Tm-Bromphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-junino-3-(m-bromphenoxy)-2-propanol (13,3 g), Schwefelkohlenstoff (5,4 ecm), Kalium hydroxyd (4,7 g), 127 ecm absolutem Äthanol und 12,7 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Äthanol und Wasser wurden dann bei verringertem Druck entfernt und das zurückbleibende Material in Wasser gelöst und mit ver dünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Wasser und Methanol umkristallisiert. Man erhielt 10,9 g 5-C (^m-Bromphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; Schmelzpunkt: 114° - 120,5°C. Nach drei Umkristallisationen aus Methanol erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt:

Analyse: Berechnet für Gi₀H₁

C= 52,85; H=4,44; 3=14,11; gefunden:C=52,99; H=4,45; 3=14,14.

Beispiel 10:

Teil A: l,2-Epoxy-3-(a,a,ct-trifluor-o-tolyloxy)-propan.

Eine Mischung von u,a,a -Trifluor-o-kresol (98 g; 0,605 Mol), Epichlorhydrin (167 g; 1,8 Mol) und Piperi din (3 ecm) wurde bei 100° 17 Stunden gerührt und erhitzt.

BAD ORIGINAL

009818/1836 ^L

Ϊ620596

Das überschüssige Epichlorhydrin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückgebliebene Material zu einer Lösung von Natriumhydroxyd (80 g; 2 Mol) in 500 ecm Wasser gegeben. Diese Mischung wurde bei etwa 25° 25 Stunden gerührt und dann mit zwei 800 ccm-Portionen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte wurden mit zwei 200 ccm-Portionen Wasser.gewaschen. Der Äther wurde anschließend verdampft und das zurückgebliebene Produkt anschließend verdampft und das zurückgebliebene Produkt destilliert, so daß man 57,8 g l,2-Epoxy-3-(u,α,tt-trifluor-o-tolyloxy)-propan in IOrm einer farblosen Flüssigkeit erhielt; Siedepunkt: 124 128°C bei 2,25 mm; n^⁵ = 1,4698.

Analyse: Berechnet für

G= 55,02; H= 4,16; gefunden: C= 54,98; H= 4,20.

Teil B: N-/~ 3-(",a,u-Trifluor-o-tolyloxy)-2-hydroxypropyl_7 -succinimid.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(a,ä,u-trifluor-o tolyloxy)-propan (79 g; 0,36 Mol), Succinimid (35,8 g; 0,36 Mol), 5 ecm Pyridin und 300 ecm Äthanol wurde 16 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde dann mit 2 1 Wasser verdünnt und äußerlich, mit Eis gekühlt. Das Öl, das sich abtrennte, erstarrte innerhalb mehrerer Stunden, wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in 3 1 warmem Äthyläther gelöst. Diese Ätherlösung wurde mit 200 ecm Wasser gewaschen und mit Magnesium sulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhielt man einen Feststoff, der aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wurde, so daß man 38 g Η-/"3-α,α,α-Trif luor-o-tolyl oxy) -2-hydroxypropyl J- suceinimid in Form farbloser Kristalle erhielt; Schmelzpunkt? 119° 122,5°0 (gesintert bei 116⁰O). Nach ümkristallisation

009818/1836 bad

dieses Materials aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhielt man das gleiche Produkt in Form von farblosen Platten; Schmelzpunkt: 121°-122,5°C (gesintert bei 119⁰C).

Analyse; Berechnet für

C= 52,99; H= 4,45; N= 4,42; gefunden: C= 53,07; H= 4,54; N= 4,57.

Teil C: l-Amino-3-(u,u.,u-trifluor-o-tolyloxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-_</~3-(u,a,u-Trifluor-o-tolyloxy)-2-hydroxypropyl _7-succinimid (36,7 g) und 200 ecm kon zentrierter Salzsäure wurde 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 200 ecm Wasser verdünnt, äußerlich mit Eis gekühlt und mit 50 $-iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die erhaltene basische Mischung wurde dann mit zwei 400 ccm-Portionen Diäthyl äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte wurden mit 100 ecm Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Ätherlösung wurde dann durch Destillation auf 300 ecm eingeengt. Das Abdampfen wurde fortgesetzt und gleichzeitig Hexan zugegeben, um das Volumen auf 300 ecm zu halten, bis die wärme Lösung wolkig wurde. Nach Kühlen und Filtrieren erhielt man 13 g l-Amino-3-(u-,u.,u-trifluoro-tolyloxy)-2-propanol in Form von farblosen Platten; Schmelzpunkts 89° - 9O,5°C (gesintert bei 82°C)·

Analyse: Berechnet für

C-51,05; H=5,14; BT=5,96; gefunden: C*50,78; H=5,3O; 1^5,76.

Teil D: 5-/"a»a»a-Trifluor-o-tolyloxy)-methyl J -2-oxazolidinthion.

SAD

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- 51 -

Eine Mischung von l-Amino-3-(a,tt,u-trifluOr-otolyloxy)-2-propanol (12,2 g; 0,052 Mol), Schwefelkohlenstoff (7,6 g; 0,1 Mol), Kaliumhydroxyd (5,6 g; 0,1 Mol), 150 ecm Äthanol und 15 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Kickfluß erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Bückstand mit 300 ecm Wasser verdünnt, äußerlieh mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert« Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert, so daß man 9,7 g 5-,/"" (α,α, u-Trifluor-o-tolyloxy)-methyl J -2-oxazolidinthion in Form eines gelbbraunen Feststoffs erhielt; Schmelzpunkt: 100° 101°C,·(gesintert bei 93°C). Nach ümkrlstallisation dieses Materials aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhielt man das gleiche Produkt in Form yon farblosen Platten; Schmelzpunkt: 101°-102°C (gesintert bei 93°C).

Analyse: Berechnet für ^c

0=47,63; B=3,64; Seil,56; gefunden: 0=48,09; Hs=3,37; S=Il,70.

Beispiel 11:

Teil A; N-/"3-(a,u,u-Trifluor-m-tolyloxy)-2=hydroxypropyl ^-

Eine ,Mischung von l,2-Epoxy-3-(a,tt,u-tri±Tuor-mtolyloxy)-propan (23,5 g; 0,1 Mol), Succinimid (10,9 g; 0,11 Mol), 4 Tropfen Pyridin und 100 ecm Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde dann in 500 ecm Wasser gegossen. Das Öl, das sich absetzte, erstarrte beim äußerlichen Kühlen mit Eis langsam. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren ge wonnen, mit Wasser gewaschen, aus einer Mischung von Methanol und Wasser und danach aus einer Mischung von Diäthyläther

009818/1836 BAD

und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 21,2 g N-/~3-u,u,u-Trifluor-m-tolyloxy)-2-hydroxypropyl _7-succinimid in Form von blaßgelben Platten; Schmelzpunkt: 81,5 83⁰C (gesintert bei 76⁰G). Nach weiterer UmkristalIisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhielt man das gleiche Produkt in Form farbloser Nadeln; Schmelzpunkt: 82-83,5°C (gesintert bei 80⁰C).

Analyse; Berechnet für C₁₄H₁₄F,!^:

0=52,99; H=4,45; F=18,28; N=4,42; gefundem 0=53,32; H=4,65; F=17,96; N=4,91.

Teil B; l-Amino~3-(u,u,u,-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol.

Eine Mischung von N-/" 3-("-_>",«--Trifluor-m-tolyloxy)-2-hydroxypropyl _7-succinimid (202,5 g) und 1 Liter kon zentrierter salzsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde gekühlt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und schwach erwärmt, um das feste Produkt zu lösen. Die Mischung wurde dann mit 1 Liter Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde äußerlich mit Eis gekühlt und mit 50 #-iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die erhaltene basische Mischung wurde mit zwei 1.500 ccm-Portionen Diäthyläther extrahiert. Die letzteren beiden Extrakte wurden vereinigt und mit zwei 300 ccm-Portionen Wasser gewaschen. Der Äther wurde dann verdampft und der ölrückstand destilliert, so daß man 118,5 g einer gelben Flüssigkeit erhielt; Siedepunkt: 153°- 156⁰C bei 1,75 mm. Diese Flüssigkeit erstarrte beim Stehen und wurae aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, so daß man 100,2 g l-Ämino-3-(",u,utrifluor-m-tolylo> :y)-2-propanol in Form fast farbloser Nadeln erhielt; Schmelzpunkt: 65,5 - 66,5 C (gesintert bei 61 C). Nach zwei weiteren Ümkristallisationen aus dem gleichen Lösungsmittelpaar erhielt man das gleiche

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- 53 -

Produkt ±n Form farbloser Nadeln; Schmelzpunkt; 66 C-67°ß (gesintert bei 63°0).

Analyse: Berechnet'für C₁₀H₁₂F₅NO₂:

0=51,05; H=5,14; N=5,96; gefunden:C=50,70; H=5,07; N=5,95.

Eine 10 g-Portion der vorstehenden freien Base wurde in 200 ecm. Diäthylather gelöst. Eine Diäthylätherlösung von Chlorwasserstoff wurde so lange zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde filtriert und zweimal aus einer Mischung Äthanol und Diäthylather umkristallisiert, so daß man 10,4 g 1-Amino—3-(üt,u,u-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid in form farbloser Prismen erhielt; Schmelzpunkt: 273 C (wurde bei 125 C weich).

Analyse: Berechnet für

0=44,20; H=4,82; 01=13,05; gefunden: 0=44,24; H=5,O9; 01=13,10.

Teil C: Alternatiwerfahren für l-Amlno-3-(c*,<*,u.-tri fluor-m-tolyloxy)-2-propanol.

Eine Lösung von l,2-Epoxy-3-(u.,u,a-trifluor-mtolyloxy)-propan (156 g) in 200 ecm Methanol wurde unter Eühren bei etwa 25°C in 40 Minuten zu 300 ecm Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt worden war, zugesetzt, Die erhaltene Lösung wurde dann 2,5 Tage bei etwa 25 C stehen gelassen. Das Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und man erhielt einen Rückstand, der beim Abkühlen erstarrte. Dieser Feststoff wurde dann bei verringertem Druck destilliert und man erhielt 18,5 g eines Produktes mit einem Siedepunkt bis zu 145 O bei 1,5 mm und 12»8 g eines Produktes mit einem Siedepunkt von 145°C - 153°C

0 0Ö81 8/1836 bad oWQ^lNAL

- 34 - - ■ . C

bei 1,5 mm. Die beiden Destillate wurden getrennt aus Mischungen von Diäthyläther und Hexan kristallisiert, die erhaltenen Peststoffe dann vereinigt und aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, so daß man •17,4 g l-Amino-3-(u,u.,u-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol in Form blaßgelber Kristalle erhielt; bchmelzpunkt: 64 C-66⁰C (gesintert bei 62⁰C). Es wurde kein Absinken des Schmelzpunktes beim Zumischen dieses Produktes zu dem Produkt des vorstehenden Beispiels 11, Teil B beobachtet.

Teil D; 5-/~ (u,u,u-Irifluor-m-toiyloxy)-methyl_/-2-oxazolidinthion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(u.,u,u-trifluor-mtolyloxy)-2-propanol (9,7 g), Schwefelkohlenstoff (16 ecm), Kaliumhydroxyd (15 g), 100 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand mit 100 ecm Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure unter äußerem Kühlen mit Eis angesäuert. Das Öl, das sich abtrennte, erstarrte bald. Die Mischung wurde mit zwei 200 ecm-Portionen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthyläther extrakte wurden mit zwei 100 ccm-Pbrtionen Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhielt man ein Öl, das beim Schütteln mit 100 ecm warmem Wasser erstarrte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, luftgetroeknet und man erhielt 7,44 g eines Feststoffs, der dann aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan in Gegenwart von entfärbender Holzkohle umkristallisiert wurde, so daß man 6,1 g 5-/1^1«,a-Trifluor-m-tolyloxy)-methyl_7-2-oxaaolidinthion in Form von farblosen Platten erhielt; Schmelzpunkt: , 90°-92^OC.

Analyse; " Berechnet für

C=47,63; H*=3,64; F*20,55; S=Il,56; gefunden: C«47,76; H=3,23i F=21,43; S-11,81.

BAD ORIGINAL

00981871836

Beispiel 12;

Teil As 1,2-Epoxy-5- (4-biphenyloxy)-propan.

Eine Mischung von p-Phenylphenol (10 g)₈ Bpichlorhydrin (19»2 ecm) und 2 Tropfen Piperidin wurde bei 95 IQO⁰C 5 Stunden erhitzt«, Das überschüssige Epiehlorhydrin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und man erhielt einen Rückstand, der fest wurde. Dieser Mickstand wurde in 50 ecm Aceton gelöst und mit 35 ecm 15 feigem ' wässrigem Natriumhy&roxyd etwa 15 Stunden,geschüttelt= Das Aceton viurde aus dieser Mischung abgedampft und der Hüekstand mit 400 ecm Bichlorxüethan vermischt. Die Dichlormethanschicht wurde dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Matriumehloiidlösung gewaschen ο Das Dichloxmethan wurde dann abgedampft und dar Rückstand aus einer Mischung vom. Methanol und Wasser usakr±stallisiert„ so daß man 12_S2 g l_B2=Epoxy-3=(p=biphenyloxy)-propan erhielt? SSebuslzpuiakts 84 C -* 87 Co lach einer xfeiteren Umkristallisatioa aus einem Gemisch von Methanol und Wasser ' erhielt man das gleich© Produkt? Schmelzpunkt!-" 84°G - 87⁰G.

Analyses - Berechnet für C₁ ,-H_{1 Λ}0._οϊ

G^ 79,621 H=6₉24; , gefundeas Q= 79_B44; H=6₉O5«

Teil Bs K-/" 3=(4=Biphenylox,v)-=2-hydroxypropyl _7-succinimid.

Eine kiscfaung von l,2-Kpoxy-5-(4-biphenyloxy)-propan (12,1g ), Succinimid (5,5 g), 3 Tropfen Pyridin und 170 ecm absolutem Äthanol wurde.15,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in 500 ecm Wasser von etwa O⁰C gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton um kristallisiert und man erhielt 14,8,g. N-/~3-(4-Biphenyloxy)- 2-hydroxypropylJ -succinimid; Schmelzpunkts 183,5°_i85°c.

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Nach einer weiteren Umkristallisation aus Aceton er hielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 183 -184 C.

Analyse: Berechnet für C₁QH₁QNO.:

0=70,14; H=5,89;
gefunden: 0=70,22; H=6,O5·

Teil C: l-Amino-3-(4-Mphenyloxy)-2-propanol.

Eine Mischung von H-/" 3-(4-Biphenyloxy)-2-hydroxypropylJ7-s^ucGiⁿi^mid (14,7 g), Natriumhydroxyd (122,0 g) und 1.180 ecm Äthanol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde mit 500 ecm Wasser verdünnt und die Suspension viermal mit 200 ccm-Portionen Dichlormethan extrahiert . Die Dichloimethanextrakte wux'den vereinigt und dreimal mit 200 ccm-Portionen Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Peststoff, der langsam aus dem Dichlonnethanextrakt kristallisierte, wurde filtriert und getrocknet und man erhielt l-Amino-3-(4-biphenyloxy)-2-propanolj Schmelzpunkt: 170°-174°C. Nach Umkristallisation aus Metnanol erhielt man 4, 6 g des gleichen Produktes; Schmelzpunkt: 170°-172,5°C. Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 170,5°-173°C.

Analyse; Berechnet für C₁CH₁₇NOp:

0=74,05; H=7,07; N= 5,76; . gefunden: 0=73,66; H=7,17; Ns=5,7O.

Teil D: 5- £ (4-Biphenyl oxy)-me thyl _7-2-oxazoli din-

thion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(4-biphenyloxy)-2-propanol 08,0 g), Schwefelkohlenstoff (3,5 ecm), Kalium-

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(3 g), 90 ecm absolutem Äthanol und 9 ecm Wasser wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und etwa 70 ecm Wasser zur Bildung eines Schlammes zugesetzt. Der Schlamm wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag filtriert und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert, um 5-/" (4-Biphenyloxy)-methyl _7 2-oxazolidinthion zu erhalten; Schmelzpunkt: 192° -194,5°G, Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 192°-194°C.

Analyse: Berechnet für

0=67,34; H=5,3O; S=Il,24; gefunden: 0=67,14; H=5,32; 0=11,30,

Beispiel 13: "

Teil A: 1,2-Epoxy-3-(4-styrylphenoxy)-propan.

Eine Mischung von 4-Styrylphenol (5 g), Epichlorhydrin (8,4 ecm) und 1 Tropfen Piperidin wurde bei 100⁰O 5 Stunden erhitzt. Das überschüssige Bpichlorhydrin wurde dann bei verringertem Druck destilliert. Der feste Bückstand wurde in 45 ecm Aceton 'gelöst und etwa 15 Stunden mit 15 ecm 15 #-iger wässriger Natronlauge geschüttelt. Das Aceton wurde danach unter verringertem Druck abdestilliert und das erhaltene feste Produkt in 100 ecm Wasser aufge^ schlämmt. Die Schlämmung wurde filtriert und der Feststoff aus Aceton umkristallisiert, so daß man 5,45 g 1,2-Ep/OXy-3-(4-styrylphenoxy)-propan erhielt; Schmelzpunkt: 133°- 135⁰C. Eine zusätzliche ÜJBkristallisatioÄ aus Aceton ergab das gleiche Produkt; Schmelzpunktί 135°r-136,5^a0>

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Analyse: · Berechnet für C-j^H^gOgt

C=80,92; &=6,39; gefunden: 0=80,91; H=6,54.

' Teil B: N-/" 3-(4-Styrylphenoxy)-2-hydroxypropyl 7-succinimid.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(4-styrylphenoxy)-propan (4,0 g), öuccinimid (1,65 g), 1 Tropfen Pyridin und 50 ecm absolutem Äthanol wurde 22,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 100 ecm Wasser von etwa 25°C zugegeben. Die Mischung wurde zwei-" mal mit 100 ccm-Portionen Dichloimethan und einmal mit

100 ecm Chloroform extrahiert. Der in der wässrigen Schicht verbleibende Peststoff wurde abfiltriert. Das Lösungs mittel wurde unter verringertem Druck aus den vereinigten Extrakten abdestilliert und man erhielt einen festen Rückstand. Die beiden Peststoffe wurden vereint und aus einer Mischung von Tetrahydrofuran umkristallisiert, so daß man 4,4 g N-/~ 3-(4-Styrylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-succinimid erhielt; Schmelzpunkt: 212°-222°C. Fach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran erhielt man das gleiche Produkt; Schmelzpunkt: 213°C - 221,5°C.

Analyse: Berechnet für Cp-rHp-, NO*:

0=71,78; B=6,02; gefunden: 0=71,63; H=6,O5.

Teil Ci l-Amino-5- (4-styrylphenoxy) -2-propanol.

Eine Mischung von if-/~3-(4-Styrylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-succinimid (10,9 g), Katriumhyöroxyd (84,5 g) und 810 ecm ithanol wurde 20,5 Stunden unter Rückfluß er hi tat» Das Äthanol wurde unter verringertem Druck ab destilliert und 400 ecm Wasser zugegeben. Der erhalten* Pest

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stoff wurde filtriert und getrocknet und man erhielt 11,3 g l-Amino-3- (4-styryl phenoxy )-.2-propanol); Schmelzpunkt: höher als 355⁰O.

Teil Di b-£~ (p-Styrylphenoxy)-methyl__7~2-oxazolidin-

thion.

Eine Mischung von l-Amino-3-(4-styrylphenoxy)-2-propanol (10,3 g)» Schwefelkohlenstoff (4,0 ecm), Kaliumhydroxyd (3,S g)„ 200 ocm Dimethylfonaamid und 10 com Wasser wurde unter Rühren 4»5 Stunden auf 100 C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde dann is 1_β000 com lasser gegossen und dann sit v@ra.tant ar Salzsäure angesäuerte Der feste'niederschlag wurde abfiltriert₉ getrocknet und zweimal aus einer Mischung tob Wasser und Aceton umfcri.stallisiert,. so daß man 2_S76 g.. 5~/° (l~dtyrylphen05iy)~methyl_7-2-oxazolidinthiozi erhielt^ gehmelspusskt 2I6°G=223°G« Dieses Produkt tiurde dann aus einer Mischung, "ψοά Tetrahyarofuran und Wasser uaaisrlstallisiert mnd man erhielt, das gleiche Produkt; gehsäülspualrfes 225°-=226°G₀ - .

BeFoetinet tür Q₁ A

gafundent 0-69 ₀15 5 Bb5„70-;

41

Beispiel 14s

geil Ai l-(Benzylmethylemino)-3-(α,α,u-tri fluor-m-tolyloxy) -

2-propanol.

Eine Mischung von l,2-Epoxy-3-(tt,a,u-trifluor-mtolyloxy)-propan (77,2 g; 0,35 tool) und N-Iäethylbenzylamin (43,6 g; 0,36 fciol) wurde gerührt und 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Destillation der erhaltenen Reaktionsmischung erhielt man 100,4 g l-(Benzylmethylamino)-3-(u,u,u-trifluorm-tolyloxy)-2-propanol in Form einer gelben Flüssigkeit; Siedepunkt: 167°-171^O€ bei 0,35 mm; n².⁵ =1,5136.

009818/1836

BAD ORiG⁵NAU

Ein Teil dieser gelben Flüssigkeit wurde in Diäthyläther gelöst und mit einer Diäthylätherlösung von Chlor -' wasserstoff vermischt. Das Öl, das sich abtrennte, wurde fest und v?urde aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl äther umkristallisiert, so daß man l-(Benzylmethylamino)-3-(α,u,u-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle erhielt; Schmelzpunkt: 130°-132 C (gesintert bei 128⁰O).

Analyse; Berechnet für C₁₈H₂₁C1F,NO₂:

0=57,52; H=5,63; Cl=9,44; N=3,73; gefunden: 0=57,57; H=5,86; 01=9,44; H=3,73.

Teil Bs l-Methylamino-3-("., ",u-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol.

line Mischung von l-(Benzylmethylamino)-3-(u.,u,utrifluGF-m-:tolyloxy)-2-propanol (43,2 g), 2 g Holzkohle, die 5 Gewo»?S Palladium enthielt und 200 ecm Methanol wurde bei 3,52 kg/cm anfänglichem' Brack und bei etwa 25°C zwei Stunden mit Wasserstoff geschüttelt. Ein Äquivalent Wasserstoff warte während dieses Zeitraums absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter ver ringertem Druck abdestilliert« Der Öliückstand wurde fest und wurde aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan in Gegenwart von entfärbender Holzkohle umkristallisiert, ao daß man l-Methylamino-3-(a,tt,a-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol in Poitn farbloser Nadeln erhielt; Schmelzpunkts 72,5° 73,5⁰C.

Analyse? Berechnet für

• C= 53,00; H=5,66; N= 5,62; gefunden: C= 53t00; H=5,88; N= 5,49.

0 0 9 818/1836 bad oriqjnal

Teil O: 3-Methyl-5-/~ (a,a,o~t:ri:Quor-m-tolyloxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion.

Eine Lösung von !,!'-(ThioearbonylJ-diimidazol (5»35 Si 0,03 Mol) in 100 ecm Tetrahydrofuran wurde in 45 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1-Methylamino 3-(u,u,«*-trifluor-m-tolyloxy)-2-propanol (7,48 g; 0,03 Mol) in 100 ecm Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Bückstand in 300 ecm · Diäthyläther gelöst. Diese Ätherlösung wurde zweimal mit 100 ccm-Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation auf 150 com eingeengt. Der Äther wurde weiter abgedampft und gleichzeitig Hexan zugesetzt, ' um das Volumen bei 150 ecm zu halten, bis die warme Lösung" wolkig wurde. Nach Kühlen und Filtrieren erhielt man 7,6 g 3-Methyl-5-/~ (u, u., u-trifluor-m-tolyloxy)-methyl_7-2-oxa zolidinthion in Form elfenbeinfarbener Nadeln; Schmelz punkt: 80⁰-81°C (gesintert bei 78°C). Nach zwei Um kristallisationen aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan erhielt man das gleiche Produkt in Form farbloser Nadeln; Schmelzpunkt: 81°-82°C (gesintert bei 79°C)

Analyse; Berechnet für C₁

0=49,48; H=4,15; N=4,81; 3=11,01; gefunden; 0=49,62; H=4,55; N=4,80; S=Il,59.

Nach" dem Verfahren des Beispiels 14 werden jeweils 1,2-Epoxy-3-phenQxypropan; 1,2-Bpoxy-3- (m-tolyloxy) τ propan; 1 „ 2--EpO3:y-3- (o-ehlorphenoxy) -propan; L,2-Epoxy-3-(p-nitrophenoxy) -propan; 1,2-EpQxy-*3- (m-äthoxyphenoxy) propan; 1,2-Epöxy-3- (p-fluor-phenoxy)-propan und 1,2-Epoxy-3-(4-biphenyloxy)-propan zuerst durch Umsetzung mit N-Methylbenzyiamin, dann durch Hydrogenolyse in Gegen wart des Palladium-Holzkohle-Katalysators und schließlich durch Behandlung mit !,!'-(ThioearbonylJ-diimidazöl in

009818/1836 bad

die folgenden Endprodukte umgewandelt: 3-Methyl-5-(phenoxymethyl)-2-oxazolidinthion; 3-Methyl-5-/m-tolyloxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; 3-Methyl-5-/~(o-chlorphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; 3-Methyl-5-jf" (p-nitrophenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; 3-Methyl-5~/~ (m-äthoxyphenoxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; 3-&lethyl-5-,/" (p-fluorphenoxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion bzw. 3-Methyl-5-/~4-biphenyloxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion. Ferner erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 14, wobei jedoch anstelle des in Teil Δ verwendeten N-Methylbenzylamins N-Xthylbenzyl amin, N-Isopropylbenzylamin, N-Isobutylbenzylamin und N-Hexylbenzyl amiη verwendet werden, folgende Endprodukte: 3-Äthyl-5-^u,u,u-trifluor-m-tolyloxy)-methyl_7-2-oxa zolidinthion; 3-Isopropyl-5-££a,u,u-trifluor-m-tolyl oxy)-methyl_7-2-oxazolidinthion; 3-Isobutyl-5-/~(u, u.,utrifluor-m-tolyloxy)-methyl J7-2-oxazolidinthion bzw. 3-Hexyl-5-y~ (α,α, α-trifluor-m-tolyloxy)-methyl _7-2-oxazolidinthion.

BAD ORIGINAL

009818/1836

Claims

at©nt an Spruches

1.) 5-(&2=yloxyffl©tkyl)-2-öxaz©XidintMone dor allgemeinen Formel

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2.) 5-3.) 5' 4.) 5 ' 54 5-

j ®ia©n B Hie«

BAD ORIGINAL

009818/1836

Untertagen (An. ? ? ι >· ». ■ s

Tiderungsges. ν. 4.3

6. 5-Z"(p-^^e*^hoxyp^henoxy)^me^y¹^~²~^oxazolidin ~ ·

thion.

7. 5-/~(m-Fluorophenoxy)methyl7* -2-oxazolidin thion.

8. 5-Zlm-ChlorophenQxy)me thyl J - 2-oxaz olidi nth ion.

9. 5-£" (p-Chlorophenoxy )methyl _7-2-oxazolidinthion«

•m

10· 5-/"(ift-Bromophenoxy)methyl_7-2-oxaBolidin thion..

11. 5-Z~(a* ft»α-Trifluor-o-tolyloxy)methyl_7-2-oxazolidinthion.

12. ■ 5-/" (tt,a,a-Triflttor-m-tolyloxy)methyl_7_2-oxazolidinthion.

13. 5-Z"(4-Biphenylyloxy)methyl_7 -2-oxazolidin * thion.

14. 5-Z^ (p-Styrylphenoxy)methylJ7~2-oxazolidin "ttiion.

15» 3-Methyl-5-/" (u,ct,u-tr±fluor-m-tolyloxy)methyl J-2-Oxazolidinthion.

16. Verfahren zur Herstellung von 5-(Aryloxy methyl)-2-oxazolidinthionen der allgemeinen Formel

SAD ORIGINAL 0098 18/183

Il

O N-R¹

ί I

OCH₂CH OH₂

in der R ein Wassers toff a torn, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Haiogenatorn, einen Trifluoimethyl-, Nitro-, Phenyl- oder einen Styrylrest und R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Amino-3-aryloxy-2-propanol der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHGH₂IiHR¹

in der R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer starken Base oder mit !,!'-(ThiocarbonylJ-diimidazol umsetzt.

17.' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn — zeichnet, daß man zur Herstellung eines 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinäthions der Formel

BAD ORIGINAL 009818/1836

Il

O H-H

OCH₂CH — CH₂

in der R die vorstehend angeführte Bedeutung hat, (1.) Sucoinimid mit einem l,2-Epoxy-3-aryloxypropan der Formel

OCH₂CH-OH₂

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mischt, (2.) das aus Stufe (l) erhaltene N-substituierte Succinimid hydrolysiert und (3.) das aus Stufe (2) erhaltene Amino propanol mit Schwefelkohlenstoff und einer starken Base mischt oder mit l,l'-(Thiocarbonyl)-diimidazol mischt, oder daß man (1.) Ammoniak mit einem 1,2-Epoxy-3-aryloxypropan der Formel:

OCH₂CH - CH₂

in der R 'die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mischt und (2.) das aus Stufe (1) erhaltene Aminopropanol mit Schwefelkohlenstoff und einer starken Base mischt oder das

009818/Ϊ836 ^qad original

aus Stufe (1) erhaltene Aminopropanol mit 1,1'-(ThIo carbonyl }-diimldazol mischt.

18. Verfahren nach Anspruch l_r dadurch gekennzeichnet, daß man eur Herstellung eines 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthions der allgemeinen Formel

0 Ii-R*

OCH₂OH —

in der R¹ einen niederen Allcylrest Bedeutet und R die vorstehend angeführte Bedeutur^ hat, (1.) ein N-ilkyl benzylaiBin atit öiedereia iJLkylrest mit eineffi lf2-Epory-5-ttryloxypropan der allgemeinen Formel

R'

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mischt, (2.) das aus Stufe (1) erhaltene N-Benzylaminopropanol mit Wasserstoff in G-egenwart eines Hydrogenolysekatal y -

BAD 009818/1836

sators versetzt -und (3.) das aus Stufe (2)'erhaltene Aminopropanol mit Schwefelkohlenstoff und einer starken Base mischt, oder (3.) das aus Stufe (2) erhaltene Aminopropanol mit 1,1'-(Thiocarbonyl)-diimidazol umsetzt.

Pur

The Upjohn Company

Rechtsanwalt

8AD ORIGINAL 009818/18 36