AT210425B

AT210425B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-1, 3-thiazindionen-(2, 4)

Info

Publication number: AT210425B
Application number: AT711458A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1957-10-24
Filing date: 1958-10-10
Publication date: 1960-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzol-1, 3-thiazindionen- (2,4)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen, bisher nicht bekannten Klasse von Verbindungen. Es handelt sich um das Benzo-1, 3-thiazin-dion- (2, 4) (nach Beilstein : 2, 4-Dioxo-dihydro-5, 6-benz-l, 3-thiazin) und seine Derivate der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, ungesättigtes Alkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein heterocyclischer Rest, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein kann ; R, R, R und R können Wasserstoffatome oder Substituenten sein, wie z. B. Halogen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Dialkylaminogruppen.

Gemäss der Erfindung wurde ein einfaches Verfahren zum Aufbau des Benzo-1, 3-thiazin-dion- (2, 4)- Gerüstes gefunden, wobei man in schonendster Weise und ohne Isolierung von Zwischenprodukten in einem einzigen Reaktionsschritt zu den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I gelangt.

Ganz allgemein können diese Verbindungen hergestellt werden, indem man von aromatischen o-Mercaptocarbonsäuren ausgeht, diese in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, in ein gemischtes Säureanhydrid umwandelt und gleichzeitig das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe durch eine Carbalkoxy-, Carbaralkoxy-oder Carbaryloxy-Gruppe ersetzt, falls nicht schon von derartigen Säuren mit entsprechend substituierter Mercaptogruppe ausgegangen wird, und dann mit einer Verbindung H. NR. umsetzt.

Nach einer Durchführungsform der Erfindung wird eine aromatische o-Mercaptocarbonsäure in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, mit Chlorameisensäureester und dann mit einer Verbindung H. NR, umgesetzt.

Die Reaktion geht nach folgendem Schema vor sich :

EMI2.1
R1-R5 haben die oben angegebene Bedeutung, 1\ ist ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest.

Bei dieser Reaktion erfolgt. unter Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd und zwei Molen Alkohol bzw. Phenol, die Bildung der gewünschten Verbindung, die sofort rein und in guter Ausbeute anfällt.

Nach einer andern Durchführungsform der Erfindung kann man auch von aromatischen o-Mercaptocarbonsäuren ausgehen, bei denen in an sich bekannter Weise das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe bereits durch den Rest-COO ! L ersetzt ist, und diese in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines tert. Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann. mit einem beliebigen Säurechlorid oder Chlorameisensäureester l\COC : 1 und dann mit einer Verbindung H. NR umsetzen.

Die Reaktion erfolgt dann nach dem Schema :
EMI2.2

EMI2.3

Als inerte Lösungsmittel kann man Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform. Methylenchlorid, Benzol, Toluol. Dimethylformamid oder aber das bei der Reaktion eingesetzte tertiäre Amin, z. B. Pyridin, verwenden.

Als tertiäre Amine können Triäthylamin, Tributylamin, N-Äthylpiperidin. Pyridin usw. angewendet werden. Bei der erstgenannten Durchführungsform werden zweckmässig 2 Mol des tertiären Amins angewendet, während bei der zweiten Durchführungsform zweckmässig nur 1 Mol tertiäres Amin Anwendung findet.

Von dem bei der erstgenannten Durchführungsform erwähnten Chlorameisensäureester werden zweckmässig 2 Mol angewendet, während bei der zweiten Durchführungsform zweckmässig 1 Mol eines beliebigen Säurechlorids oder eines Chlorameisensäureesters angewendet wird. Von der Verbindung H, NR wild zweckmässig mindestens ein Mol angewendet.

Unter den oben angegebenen Bedingungen tritt der Ringschluss bereits in der Kälte ein. Die Zugabe der Reaktionskomponenten erfolgt zweckmässig in einem Temperaturbereich von-10 bis +100 C. Die Verbindung H.MR. wird vorteilhaft 5 - 20 Minuten nach der Zugabe des Chlorameisensäureesters bzw. des Säurechlorids zugefügt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Beendigung der Reaktion noch 30 Minuten bis einige Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

Schliesslich kann man die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel 1 auch noch in sinngemässer Abänderung literaturbekannter Verfahren (vgl. die USA-Patentschrift Nr. 2, 476. 559 vom 19. Juli 1949 ; A. Einhorn, J. Schmidlin, B. 35 [1902], S. 3653 ; A. Einhorn, C.Mettler, B.35 [1902], S. 3647; A. Einhorn, V.Bagh, B.43 [1910], S. 334; Bogisch, Ch. Z. 13, Dissertation Rostock 1889, S. 1078) folgendermassen herstellen :
Man setzt Amide der aromatischen o-Mercaptocarbonsäuren der allgemeinen Formel :
EMI3.1
worin Rl -Rg die oben genannte Bedeutung besitzen und die in an sich bekannter Weise zu erhalten sind, in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, mit Phosgen, Chlorameisensäureestern R.

O-COCI oder Kohlensäureestern (RO) CO gemäss folgender Formelreihe um :
EMI3.2

EMI4.1
In der Reaktion 3 dient das tertiäre Amin als Katalysator.

Als inerte Lösungsmittel und tertiäre Amine können die bereits oben erwähnten Stoffe Verwendung finden. Die Reaktionskomponenten werden zweckmässig in äquimolaren Mengen angewendet, wie sich dies aus den obigen Reaktionsgleichungen 1 - 3 ergibt. Bei der Reaktion 3 wird das tertiäre Amin zweckmässig in Mengen von 0, 5 bis 1 Mol angewendet.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig zwischen 0 und +100 C, die Dauer der Reaktion zwischen 2 und 10 Stunden gewählt.

Man führt aromatische o-Mercaptocarbonsäuren, in denen der Mercaptowasserstoff in an sich bekannter Weise durch einen Carbalkoxy-, Carbaralkoxy- oder Carbaryloxyrest ersetzt ist, der allgemeinen Formel :
EMI4.2

EMI5.1

Als inerte Lösungsmittel und tertiäre Amine können die bereits oben erwähnten Stoffe Verwendung finden. Die Reaktionskomponenten werden zweckmässig in äquimolaren Mengen angewendet, wie sich dies aus der obigen Reaktionsgleichung ergibt, wobei von der Verbindung HNR, zweckmässig mindestens
1 Mol angewendet wird.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig zwischen 0 und +100 C, die Dauer der Reaktion zwischen 2 und 5 Stunden gewählt.

Falls Verbindungen erhalten werden. bei denen der Rest R Wasserstoff bedeutet, d. h. das Stickstoffatom unsubstituiert ist, so kann man am Stickstoff noch nachträglich die Gruppen Alkyl, ungesättigtes Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aralkyl einführen. Dies erfolgt in der für die Einführung derartiger Reste an einem Stickstoffatom üblichen Weise. Zweckmässig wird die am Stickstoff unsubstituierte Verbindung in das Alkylsalz. z. B. Natriumsalz, übergeführt, und dieses dann mit einer Verbindung Riyal, wobei R Alkyl, ungesättigtes Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aralkyl und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, umgesetzt.

Man kann mit Vorteil zur Bindung des freiwerdenden Chlorwasserstoffs an Stelle der tertiären Amine auch anorganische Basen, wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und-bicarbonate einsetzen. Es ist dabei nicht erforderlich. in einem wasserfreien Lösungsmittel zu arbeiten. Man kann Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln verwenden. Insbesondere sind hiezu solche organische Lösungsmittel geeignet, die mit Wasser mischbar sind, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, besonders hervorzuheben sind die ausgezeichneten antipyretischen, bakteriostatischen und fungistatische Wirkungen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern : Beispiel l : Benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

30 g Thiosalicylsäure wurden zusammen mit 39 g Triäthylamin bei-5 C in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam mit 42 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. 15 Minuten später gab man 50 ml halbkonzentrierten Ammoniak zu dem Gemisch und liess es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.

Dann wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, angesäuert, abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 211 C, Ausbeute 21 g.

N berechnet : 7, 820/0, gefunden : 7, 80%.

Beispiel 2 : Benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

10 g S-Carbomethoxy-thiosalicylsäure wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 00C abgekühlt und mit 4, 8 g Triäthylamin und 5, 1 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten gab man 10 ml halbkonzentrierten Ammoniak hinzu und liess die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 und lieferte 5, 6 g des gesuchten Produktes.

Beispiel 3 : 3-Amino-benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

15 g Thiosalicylsäure in 70 ml Dioxan gelöst setzte man bei -50C mit 20 g Triäthylamin und 21 g Chlorameisensäureäthylester um. Nach 15 Minuten wurden dem Gemisch 6, 5 ml 80% iges Hydrazinhydrat zugesetzt. Der Ansatz wurde dann 5 Stunden auf 500C erwärmt. Der nach dem Abkühlen ausgeschiedene Niederschlag kristallisierte aus Aceton. 6, 5 g, F. = 202oC.

N berechnet : 14, 450/0, gefunden : 14, 40%.

Beispiel4 :3-Methyl-benzo-1,3-thiazindion-(2,4).

30 g Thiosalicylsäure löste man in 100 ml Tetrahydrofuran. versetzte mit 72 g Tributylamin, kühlte auf oOC ab und gab langsam 47, 5 g Chlorameisensäureisopropylester dazu. Nach kurzem Stehen wurden dann 20 ml einer 35%igen, wässerigen Methylaminlösung zugesetzt. Der Ansatz wurde Über Nacht bei Zimmertemperatur verschlossen aufbewahrt und anschliessend, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute 19 g, F. = 1210C.

N berechnet : 7, 25%, gefunden : 7, 020/o.

Beispiel5 :3-Phenyl-benzo-1,3-thiazindion-(2,4).

O g Thiosalicylsäure wurden zusammen mit 72 g Tributylamin bei OOC in 100 ml Chloroform gelöst und langsam mit 36, 7 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Nach 10 Minuten wurden dem Ansatz 18,2 g Anilin in 20 ml Chloroform zugefügt. Die Mischung blieb sodann 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das nach dem Abdestillieren des Chloroforms zurückbleibende Öl erstarrte beim Behandeln mit Wasser und verdünnter Salzsäure. Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute 12 g, F. = 146 C.

N berechnet : 5, 50ufo, gefunden 5,72go.

Beispiel 6 : 3-p-Methoxyphenyl-benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

20 g Thiosalicylsäure wurden bei 00C in 100 ml Pyridin gelöst, mit 28 g Chlorameisensäureäthylester und 15 Minuten später mit 16 g p-Anisidin, gelöst in 30 ml Pyridin, versetzt. Der Ansatz wurde 5 Stunden auf 40 - 500C erwärmt und dann in 500 ml Wasser eingegossen und mit Salzsäure schwach angesäuert. Das abgeschiedene Öl erstarrte im Kühlschrank und kristallisierte aus Dioxan. Ausbeute 14 g, F. = 2120C.

N berechnet : 4, 916go, gefunden : 4. 850/
Beispiel 7 : Benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

25 g Thiosalicylsäureamid wurden fein gepulvert und bei 00C in 200 ml Pyridin aufgeschlämmt.

Unter Rühren liess man eine Lösung von 18 g Phosgen in Toluol zufliessen, wobei unter Erwärmung das Thiosalicylsäureamid gelöst wurde. Der Ansatz wurde noch einige Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann in 11 Wasser gegossen. Das abgeschiedene Öl erstarrte teilweise, die feste Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 6 g. F. = 210. OC.

Beispiel 8 : 3-p-Chlorphenyl-benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

20 g Thiosalicylsäure-p-chloranilid wurden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 12, 4 g Chlorameisensäureäthylester 3 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wurde die Lösung in 2 1 Wasser gegossen, nach kurzer Zeit begann die gesuchte Substanz auszukristallisieren, sie wurde aus Dioxan umgelöst. Ausbeute 14 g. F. = 1870C.

N berechnet : 4, 84 lu, gefunden : 4, 700 ; 0.

Beispiel 9 : 3-Benzyl-benzo-l, 3-thiazindion- (2, 4).

30 g Carboäthoxythiosalicylsäure wurden fein gepulvert, mit 50 g Thionylchlorid übergossen und am

EMI7.1

5, 21%,Beispiel 19: 3-Phenyl-benzo-1,3-thiazindion-(2, 4).

30 g Thiosalicylsäure und 28 g Kaliumcarbonat löste man in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran. Bei OOC wurden nacheinander 38 ml Chlorameisensäureäthylester und 19 g
EMI8.1

146 C.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-1, 3-thiazindionen- (2, 4) der allgemeinen Formel I :

EMI8.2
worin R Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, ungesättigtes Alkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ein heterocyclischer Rest, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein kann und worin R, R, R R Wasserstoffatome oder Substituenten wie Halogen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Dialkylaminogruppen sein können. dadurch gekennzeichnet, dass man entweder aromatische o-Mercaptocarbonsäuren in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, in ein gemischtes Säureanhydrid umwandelt und gleichzeitig das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe durch eine Carbalkoxy-, Carbaralkoxyoder Carbaryloxygruppe ersetzt,

falls nicht schon von derartigen Säuren mit entsprechend substituierter Mercaptogruppe ausgegangen wird, und dann mit einer Verbindung H NR umsetzt, oder dass man Amide aromatischer o-Mercaptocarbonsäuren in einem wasserfreien. inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
EMI8.3
reagieren lässt, oder dass man aromatische o-Mercaptocarbonsäuren, deren Mercaptowasserstoff durch eine Carbalkoxy-, Carbaralkoxy-oder Carbaryloxygruppe ersetzt ist, zunächst in die Säurehalogenide Überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins. das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, mit einer Verbindung H.

NR umsetzt und gegebenenfalls in die so erhaltenen, am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen am Stickstoffatom einen Alkyl-. ungesättigten Alkyl-, substituierten Alkyl-oder Aralkylrest einführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man auf aromatische Mercaptocarbonsäuren der Formel : EMI8.4 worin R, Re die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann. nacheinander einen Chlorameisensäureester der Formel : RO-COCl, worin ss, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, und eine Verbindung HLNR., worin RI die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, einwirken lässt. <Desc/Clms Page number 9>

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine o-Mercaptocarbonsäure, deren Mercaptowasserstoff durch einen Carbalkoxy-, Carbaralkoxy- oder Carbaryloxyrest ersetzt ist, der Formel : EMI9.1 worin R-R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann. ein Säurechlorid bzw. einen Chlorameisensäureester der Formel ROC1, worin R einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet, und eine Verbindung R NR, worin R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, einwirken lässt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das Amid einer aromatischen o-Mercaptocarbonsäure der Formel : EMI9.2 worin R,'Kg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, Phosgen, einen Chlorameisensäureester der Formel R OCOC1 oder einen Kohlensäureester der Formel (R 0) CO, worin R6 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, einwirken lässt.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine o-Mercaptocarbonsäure, de- ren Mercaptowasserstoff durch einen Carbalkoxy-, Carbaralkoxy- oder Carbaryloxyrest ersetzt ist, der Formel : EMI9.3 worin R-'R, die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, in das Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, überführt und diese anschliessend in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, das gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann, mit einer Verbindung H, NRL, worin Rl die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen besitzt, umsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder aber das bei der Reaktion eingesetzte tertiäre Amin, z. B. Pyridin, verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Triäthylamin, Tributylamin, N-Äthylpiperidin oder Pyridin verwendet. <Desc/Clms Page number 10>

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol der o-Mercaptocarbonsäure 2 Mol des tertiären Amins, 2 Mol Chlorameisensäureester und mindestens 1 Mol der Verbindung H. NR. verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol der in der Mercaptogruppe substituierten aromatischen 0- Mercaptocarbonsäure 1 Mol eines Säurechlorids bzw. eines Chlorameisensäureesters, 1 Mol eines tertiären Amins und mindestens 1 Mol der Verbindung HLNR, verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol des aromatischen o-Mercaptocarbonsäureamids entweder 1 Mol Phosgen und 2 Mol eines tertiären Amins oder 1 Mol eines Chlorameisensäureesters und 1 Mol eines tertiären Amins oder 1 Mol eines Kohlensäureesters und 0, 5 - 1 Mol eines tertiären Amins verwendet. li. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol des in der Mercaptogruppe substituierten aromatischen o-Mercaptocarbonsäurehalogenids 1 Mol eines tertiären Amins und mindestens 1 Mol der Verbindung HNR. verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der Reaktionskomponenten in einem Temperaturbereich von-10 bis +100 C erfolgt.

13. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen in das Alkalisalz, z. B. das Natriumsalz, übergeführt und dieses mit einer Verbindung P, Hal, worin R Alkyl, ungesättigtes Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aralkyl und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, umgesetzt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bindung des bei der Umsetzung freiwerdenden Chlorwasserstoffes an Stelle von tertiären Aminen anorganische Ba- EMI10.1