DE1186867B

DE1186867B - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1186867B
Application number: DEF33834A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Brack
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1961-05-03
Filing date: 1961-05-03
Publication date: 1965-02-11
Also published as: BE617180A

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, daß man heterocyclische Verbindungen erhält, wenn man entweder a) einen 5-Halogenpyrazol-4-aldehyd der allgemeinen Formel worin R und R Alkyl- oder Arylgruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, bei einer Temperatur zwischen 140 und 260°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines interten Verdünnungsmittels, mit einem Amin der allgemei-

nen Formel R2

R3 NH2

R \

R

worin einer der Reste R2 bis R5 ein Wasserstoff-oder Chloratom oder eine Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Acetylgruppe und die drei anderen Reste R2 bis RS Wasserstoffatome darstellen, umsetzt oder b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, auf Temperaturen zwischen 140 und 260°C erhitzt und anschließend das erhaltene Pyrazolo[3,4-b]chinolin der allgemeinen Formel Die neue Ringschlußreaktion ist überraschend, da sie ohne Mitwirkung eines Katalysators oder von Alkali zur Ausbildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung unter Abspaltung von Halogenwasserstoff' führt. Sie ist präparativ wertvoll, weil sie die Herstellung von bisher nicht zugänglichen Verbindungen in besonders einfacher Weise und unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten ermöglicht.
Der Ablauf der Verfahrensweise a) wird durch folgendes Formelschema an Hand eines speziellen Beispiels erläutert: Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß sich als Zwischenprodukt zunächst ein Azomethin bildet, das dann die neue Ringschluß-Reaktion eingeht. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, für die Ringschluß-Reaktion von vornherein das Gemisch des Halogenpyrazolaldehyds und des Amins einzusetzen, weil sich so die gesonderte Herstellung des Azomethins erübrigt. In manchen Fällen kann aber auch der Einsatz des isolierten Azomethins gemäß der Verfahrensweise b) zweckmäßiger sein, beispielsweise wenn das Azomethin zur Isolierung oder Reinigung des benötigten Aldehyds gedient hat.
Für die Durchführung der Verfahrensweise a) geeignete Amine sind beispielsweise Anilin, die isomeren Toluidine, Phenetidine und Anisidine, 3-Äthylanilin, 4-Aminoacetophenon, 4-Aminodiphenyl, 3 - Aminobenzoesäuremethylester, 4 - Aminobenzoesäureäthylester, 4-Chloranilin und 4-Nitranilin.
Als Aldehyde eignen sich für die Verfahrensweise a) beispielsweise 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-afdehyd und 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd.
Als Verdünnungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich gegenüber den Ausgangsprodukten indifferente Substanzen, welche bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, beispielsweise Diphenyläther, Naphthalin, Tetralin, Dekalin, hochsiedende Paraffinfraktionen und vorzugsweise N-AI-kyl - N,N - diphenylamine, z. B. N - Methyl - N,N-diphenylamin und N-Athyl-N,N-diphenylamin. Durch die Verwendung derartiger Verdünnungsmittel erzielt man häufig eine Senkung der erforderlichen Reaktionstemperatur. Der besondere Vorteil der N-Alkyl-N,N-diphenylamine liegt darin, daß diese die erforderliche Temperatur in besonders ausgeprägter Weise senken.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Verfahrensweise a.) besteht darin, das Gemisch der Komponenten im Molverhältnis 1 : 1 ohne weitere Zusätze bis zur Beendigung der Halogenwasserstoffabspaltung auf Temperaturen von 140 bis 220°C, in Ausnahmefällen bis 260°C zu erhitzen und den erhaltenen Schmelzkuchen aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chinolin oder Dimethylsulfoxyd, umzukristallisieren. Man kann auch auf 1 Mol Aldehyd mehr als 1 Mol, beispielsweise 2 Mo! Amin einsetzen, wobei das zweite Mol als Halogenwasserstoffakzeptor auftritt. Beim Umkristallisieren ist es häufig von Vorteil, dem Lösungsmittel so viel Natrium- oder Kaliumhydroxyd zuzusetzen, daß eine schwach alkalische Reaktion erreicht wird.
Die Verfahrensprodukte sind neu und fluoreszieren intensiv und eignen sich für das optische Aufhellen natürlicher und synthetischer Materialien oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Aufheller sowie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbstoffen.
Die Herstellung der für die Verfahrensweise a) als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde kann nach dem bekannten Vilsmeierschen Formylierungsverfahren erfolgen, beispielsweise durch Einbringen eines 5-Chlorpyrazols in eine Mischung von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid, mehrstündiges Rühren bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C und anschließende Hydrolyse. Dabei kann das Dimethylformamid durch andere Amide der Ameisensäure, z. B. Formyhnethylanilin, und das Phosphoroxychlorid durch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Thionylchlorid, ersetzt werden.
Zur Herstellung der für die Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe benötigten Schiffschen Basen können die entsprechenden Amine mit den entsprechenden Aldehyden nach den hierzu üblichen Methoden kondensiert werden, etwa durch vorsichtiges Verschmelzen der Komponenten bei einer Temperatur, bei der noch keine Halogenwasserstoffabspaltung eintritt. Diese Bedingung ist im allgemeinen erfüllt, wenn man die Schmelze bei 100 bis 120°C hält. Ein anderes allgemein anwendbares Verfahren besteht darin, die Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, oder in Säuren, wie Eisessig oder mäßig verdünnte Schwefel- oder Salzsäure, zu erwärmen. In vielen Fällen tritt die Azomethinbildung beim Zusammentreffen der Komponenten bereits in der Kälte ein, besonders wenn Säuren zugegen sind. Es ist auch möglich, die Azomethine durch Zugabe der Amine oder ihrer Salze zu den wäßrigen Lösungen bzw. Aufschlämmungen, die man bei der Hydrolyse der bei der Aldehydsynthese nach V i 1 s m e i e r primär gebildeten Enaminsalze erhält, darzustellen. Die Azomethine kristallisieren gut und fallen fast immer in genügend reinem Zustand an. Falls erforderlich, können sie durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Alkohol, Acetonitril, Dioxan oder Chloroform, leicht weiter gereinigt werden.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 22 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - chlorpyrazol-4-aldehyd (1 Mol) und 28 Teile 4-Athoxyanilin (2 Mol) werden so erhitzt, daß das bei der primären Azomethinbildung entstehende Wasser verdunsten kann. Bei 140 bis 150°C tritt eine heftige exotherme Reaktion ein. Es ist dafür Sorge zu tragen, daß die Temperatur 230°C nicht übersteigt. Nach dem Abklingen der Reaktion läßt man erkalten und kristallisiert aus 700 Teilen Alkohol um. Man erhält in einer Ausbeute von 76,50% der Theorie die Verbindung der Formel F. 138 bis 140°C.
Der als Ausgangsstoff verwendete Aldehyd, der erstmals von R o j a h n und F a h r (vgl. Lieb. Ann. der Chemie, 434, 257) durch Rosenmund-Reduktion des Säurechlorids dargestellt wurde, ist wesentlich einfacher in folgender Weise zugänglich: Zu 162 Teilen Dimethylformamid werden bei 50 bis 60°C 338 Teile Phosphoroxychlorid getropft. Danach rührt man die Mischung 2 Stunden bei 75 bis 80°C, läßt anschließend bei 75 bis 85°C 192,5 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol zutropfen und rührt 1 Stunde bei 80 bis 95°C, 3 Stunden bei 95 bis 100°C und noch 1 Stunde bei 110 bis 115°C. Nach dem Erkalten wird die Masse in 2000 Teile Wasser eingegossen, wobei durch Einwerfen von Eis die Temperatur unterhalb von 25°C zu halten ist. Man verdünnt. mit weiteren 3000 Teilen Wasser, läßt 5 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur rühren, saugt ab und wäscht mit etwa 1000 Teilen Wasser. Man erhält den Aldehyd in sehr guter Ausbeute und in zur Weiterverarbeitung genügend reiner Form. Nach dem Umkristallisieren aus 800 Teilen Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 146 bis 147°C.
Beispiel 2 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd (1 Mol) und 14 Teile 4-Athoxyanilin (1 Mol) werden wie im Beispiel l behandelt. Während der Reaktion wird Chlorwasserstoff frei. Man erhält die im Beispiel l formulierte Verbindung. Beim Umkristallisieren kann man auch die zum Binden des zurückgehaltenen Chlorwasserstoffs erforderliche Menge alkoholischer Natron- oder Kalilauge zusetzen. Beispiel 3 50 Teile des Azomethins der Formel werden auf 150°C erhitzt. Sobald die exotherme Reaktion einsetzt, entfernt man die Wärmequelle und sorgt gegebenenfalls durch Kühlung dafür, daß die Temperatur nicht über 230°C steigt. Die erkaltete Schmelze wird in 300 Teilen siedendem Alkohol gelöst, die Lösung mit alkoholischer Kalilauge auf den pH-Wert 8 bis 9 eingestellt und filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus; es ist mit der nach Beispiel l erhaltenen Verbindung identisch; Ausbeute 76%.
Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt werden: 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 14 Teile 4-Äthoxyanilin werden im OIbad erwärmt. Die Mischung schmilzt bei etwa 100°C, wird kurz danach wieder fest und schmilzt bei etwa 125°C erneut. Bei dieser Temperatur rührt man 5 bis 10 Minuten, läßt erkalten und kristallisiert aus 285 Teilen Alkohol um. Man erhält das Azomethin in farblosen Schuppen vom Schmelzpunkt 128°C. Beispiel 4 20,8 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 31,5 Teile 4-Aminobenzoesäureäthylester werden verschmolzen; bei etwa 170°C wird unter weiterem Temperaturanstieg Chlorwasserstoff frei. Man hält die Temperatur etwa 15 Minuten bei 150 bis 200°C, läßt sodann erkalten und kristallisiert aus 100 Teilen Dimethylformamid um. Man erhält die Verbindung der Formel in glitzernden, blaßgelben Kriställchen vom Schmelzpunkt 160 bis 161'C; Ausbeute 72%.
Beispiel 5 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 9,3 Teile Anilin werden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffabspaltung unter Durchleiten von Stickstoff auf 200°C erhitzt. Die Schmelze wird in 450 Teilen Alkohol gelöst und mit alkoholischer Kalilauge oder mit Ammoniak neutralisiert. Man erhält die Verbindung der Formel als gelbliches Pulver, welches unscharf bei etwa 178°C schmilzt; Ausbeute 70%. Beispiel 6 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 17 Teile 4-Aminodiphenyl werden mit 100 Teilen N-Methyl-N,N-diphenylamin 2 Stunden auf 200 bis 220°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das N-Methyl-N,N-diphenylamin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 100 Teilen Dioxan unter Zusatz von 3 Teilen Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält die Verbindung der Formel in blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 138 bis 140°C; Ausbeute 50%. Beispiel 7 22,0 Teile 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 12,8 Teile 4-Chloranilin werden verschmolzen. Bei 180 bis 190°C tritt eine heftige exotherme Reaktion ein, die gegebenenfalls durch Kühlung so zu mäßigen ist, daß die Temperatur nicht über 230°C steigt. Wenn die Wärmeentwicklung abgeklungen ist, rührt man noch 10 Minuten bei 200°C, läßt dann erkalten und kristallisiert erst aus 80 Teilen Dimethylformamid und danach aus 60 Teilen Dioxan um. Man erhält'die Verbindung der Formel in Maßzitronengelben Kristallen vom Schmelzpunkt 186°C; Ausbeute 68,5%.
Den als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd kann man folgendermaßen herstellen: 71,6 Teile 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol werden in 30 Teilen Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst. Bei 60 bis 70°C läßt man unter Rühren 63 Teile Phosphoroxychlorid zutropfen, rührt danach zunächst 3 Stunden bei 80 bis 85°C, dann 3 Stunden bei 95 bis 100°C, läßt erkalten und zersetzt mit 500 Teilen Wasser. Dabei ist durch Einwerfen von Eis die Temperatur unterhalb von 50°C zu halten. Man verdünnt mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 11, läßt 750 Teile gesättigte Natriumacetatlösung zutropfen und rührt noch 5 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur. Der zunächst manchmal ölig ausgeschiedene Aldehyd kristallisiert beim Zutropfen der Acetatlösung. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert aus 300 bis 400 Teilen Cyclohexan um. Der neue Aldehyd bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 63°C.
Beispiel 8 25 Teile des Azomethins der Formel werden geschmolzen und unter Rühren auf 240°C erhitzt. Bei dieser Temperatur beginnt unter heftigem Aufsieden die Abspaltung von Chlorwasserstoff. Durch rechtzeitiges Unterbrechen der Heizung, gegebenenfalls auch durch Kühlung, ist dafür zu sorgen, daß die Temperatur nicht über 260°C ansteigt. Nach dem Abklingen der stark exothermen Reaktion rührt man noch etwa 30 Minuten bei 250°C, läßt erkalten und kristallisiert aus 50 Teilen Dioxan um. Man erhält die Verbindung der Formel in gelblichen Kristallen, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus 75 Teilen Acetonitril bei 125°C schmelzen; Ausbeute 70°/o.
Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt werden: 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 10,7 Teile p-Toluidin werden 15 Minuten auf 120 bis 130°C erhitzt und nach dem Erkalten aus 250 bis 350 Teilen Alkohol umkristallisiert. Man erhält farblose, glitzernde Kristalle vom Schmelzpunkt 129°C.
Beispiel 9 25 Teile des Azomethins der in Beispiel 8 angegebenen Formel und 150 Teile einer ausreichend hoch siedenden Paraffinöl-Fraktion werden 3 Stunden bei 250°C verrührt; nach dem Erkalten wird mit 150 Teilen Petroläther verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird nach den Angaben des Beispiels 8 umkristallisiert. Man erhält die gleiche Verbindung wie nach Beispiel B. Beispiel 10 25 Teile des Azomethins der Formel werden mit 120 Teilen N-Äthyl-N,N-diphenylamin 2 Stunden bei 250°C verrührt. Nach dem Erkalten wird das N-Äthyl-N,N-diphenylamin im Vakuum abdestilliert und der breiige Rückstand zunächst aus 50 Teilen Dioxan unter Zusatz der zur Einstellung eines pH-Wertes von 8 bis 9 erforderlichen Menge lOo/oiger alkoholischer Kalilauge, sodann aus 150 Teilen Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die Verbindung der Formel in gelblichen Kristallen, welche bei 133 bis 134°C schmelzen; Ausbeute 50%.
Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt werden 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd, 12,8 Teile 4-Chloranilin und 150 Teile Eisessig werden 30 Minuten bei 60 bis 70°C verrührt. Die Lösung wird unter Rühren in 400 Teile halbgesättigte Natriumacetatlösung gegossen und der erhaltene Niederschlag aus 200 bis 300 Teilen Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Azomethin als farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) einen 5-Halogenpyrazol-4-aldehyd der allgemeinen Formel worin R und R, Alkyl- oder Arylgruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, bei einer Temperatur zwischen 140 und 260°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, mit einem Amin der allgemeinen Formel worin einer der Reste R2 bis R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Acetylgruppe und die drei anderen Reste R2 bis R5 Wasserstoffatome darstellen, umsetzt oder b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, auf Temperaturen zwischen 140 und 260°C erhitzt und anschließend das erhaltene Pyrazolo[3,4-b]chinolin der allgemeinen Formel isoliert. In Betracht gezogene Druckschriften Gaz., 70 (l940), S. 389.