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Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es wurde
gefunden, daß man heterocyclische Verbindungen erhält, wenn man entweder a) einen
5-Halogenpyrazol-4-aldehyd der allgemeinen Formel
worin R und R Alkyl- oder Arylgruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, bei
einer Temperatur zwischen 140 und 260°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines interten
Verdünnungsmittels, mit einem Amin der allgemei-
| nen Formel R2 |
| R3 NH2 |
| R \ |
| R |
worin einer der Reste R2 bis R5 ein Wasserstoff-oder Chloratom oder eine Nitro-,
Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Acetylgruppe und die drei anderen Reste
R2 bis RS Wasserstoffatome darstellen, umsetzt oder b) eine Schiffsche Base der
allgemeinen Formel
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, auf Temperaturen zwischen
140 und 260°C erhitzt und anschließend das erhaltene Pyrazolo[3,4-b]chinolin der
allgemeinen Formel
Die neue Ringschlußreaktion ist überraschend, da sie ohne Mitwirkung eines Katalysators
oder von Alkali zur Ausbildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung unter
Abspaltung von Halogenwasserstoff' führt. Sie ist präparativ wertvoll, weil sie
die Herstellung von bisher nicht zugänglichen Verbindungen in besonders einfacher
Weise und unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten ermöglicht.
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Der Ablauf der Verfahrensweise a) wird durch folgendes Formelschema
an Hand eines speziellen Beispiels erläutert:
Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß sich als Zwischenprodukt zunächst ein
Azomethin
bildet, das dann die neue Ringschluß-Reaktion eingeht.
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, für die Ringschluß-Reaktion von vornherein das
Gemisch des Halogenpyrazolaldehyds und des Amins einzusetzen, weil sich so die gesonderte
Herstellung des Azomethins erübrigt. In manchen Fällen kann aber auch der Einsatz
des isolierten Azomethins gemäß der Verfahrensweise b) zweckmäßiger sein, beispielsweise
wenn das Azomethin zur Isolierung oder Reinigung des benötigten Aldehyds gedient
hat.
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Für die Durchführung der Verfahrensweise a) geeignete Amine sind beispielsweise
Anilin, die isomeren Toluidine, Phenetidine und Anisidine, 3-Äthylanilin, 4-Aminoacetophenon,
4-Aminodiphenyl, 3 - Aminobenzoesäuremethylester, 4 - Aminobenzoesäureäthylester,
4-Chloranilin und 4-Nitranilin.
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Als Aldehyde eignen sich für die Verfahrensweise a) beispielsweise
1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-afdehyd und 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd.
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Als Verdünnungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich
gegenüber den Ausgangsprodukten indifferente Substanzen, welche bei der Reaktionstemperatur
flüssig sind, beispielsweise Diphenyläther, Naphthalin, Tetralin, Dekalin, hochsiedende
Paraffinfraktionen und vorzugsweise N-AI-kyl - N,N - diphenylamine, z. B. N - Methyl
- N,N-diphenylamin und N-Athyl-N,N-diphenylamin. Durch die Verwendung derartiger
Verdünnungsmittel erzielt man häufig eine Senkung der erforderlichen Reaktionstemperatur.
Der besondere Vorteil der N-Alkyl-N,N-diphenylamine liegt darin, daß diese die erforderliche
Temperatur in besonders ausgeprägter Weise senken.
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Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Verfahrensweise a.)
besteht darin, das Gemisch der Komponenten im Molverhältnis 1 : 1 ohne weitere Zusätze
bis zur Beendigung der Halogenwasserstoffabspaltung auf Temperaturen von 140 bis
220°C, in Ausnahmefällen bis 260°C zu erhitzen und den erhaltenen Schmelzkuchen
aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Chinolin oder Dimethylsulfoxyd, umzukristallisieren. Man kann
auch auf 1 Mol Aldehyd mehr als 1 Mol, beispielsweise 2 Mo! Amin einsetzen, wobei
das zweite Mol als Halogenwasserstoffakzeptor auftritt. Beim Umkristallisieren ist
es häufig von Vorteil, dem Lösungsmittel so viel Natrium- oder Kaliumhydroxyd zuzusetzen,
daß eine schwach alkalische Reaktion erreicht wird.
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Die Verfahrensprodukte sind neu und fluoreszieren intensiv und eignen
sich für das optische Aufhellen natürlicher und synthetischer Materialien oder als
Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Aufheller sowie auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Farbstoffen.
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Die Herstellung der für die Verfahrensweise a) als Ausgangsstoffe
benötigten Aldehyde kann nach dem bekannten Vilsmeierschen Formylierungsverfahren
erfolgen, beispielsweise durch Einbringen eines 5-Chlorpyrazols in eine Mischung
von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid, mehrstündiges Rühren bei Temperaturen
zwischen 50 und 150°C und anschließende Hydrolyse. Dabei kann das Dimethylformamid
durch andere Amide der Ameisensäure, z. B. Formyhnethylanilin, und das Phosphoroxychlorid
durch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Thionylchlorid, ersetzt werden.
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Zur Herstellung der für die Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe
benötigten Schiffschen Basen können die entsprechenden Amine mit den entsprechenden
Aldehyden nach den hierzu üblichen Methoden kondensiert werden, etwa durch vorsichtiges
Verschmelzen der Komponenten bei einer Temperatur, bei der noch keine Halogenwasserstoffabspaltung
eintritt. Diese Bedingung ist im allgemeinen erfüllt, wenn man die Schmelze bei
100 bis 120°C hält. Ein anderes allgemein anwendbares Verfahren besteht darin, die
Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, oder in Säuren, wie
Eisessig oder mäßig verdünnte Schwefel- oder Salzsäure, zu erwärmen. In vielen Fällen
tritt die Azomethinbildung beim Zusammentreffen der Komponenten bereits in der Kälte
ein, besonders wenn Säuren zugegen sind. Es ist auch möglich, die Azomethine durch
Zugabe der Amine oder ihrer Salze zu den wäßrigen Lösungen bzw. Aufschlämmungen,
die man bei der Hydrolyse der bei der Aldehydsynthese nach V i 1 s m e i e r primär
gebildeten Enaminsalze erhält, darzustellen. Die Azomethine kristallisieren gut
und fallen fast immer in genügend reinem Zustand an. Falls erforderlich, können
sie durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Alkohol, Acetonitril, Dioxan
oder Chloroform, leicht weiter gereinigt werden.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 22 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - chlorpyrazol-4-aldehyd (1 Mol)
und 28 Teile 4-Athoxyanilin (2 Mol) werden so erhitzt, daß das bei der primären
Azomethinbildung entstehende Wasser verdunsten kann. Bei 140 bis 150°C tritt eine
heftige exotherme Reaktion ein. Es ist dafür Sorge zu tragen, daß die Temperatur
230°C nicht übersteigt. Nach dem Abklingen der Reaktion läßt man erkalten und kristallisiert
aus 700 Teilen Alkohol um. Man erhält in einer Ausbeute von 76,50% der Theorie die
Verbindung der Formel
F. 138 bis 140°C.
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Der als Ausgangsstoff verwendete Aldehyd, der erstmals von R o j a
h n und F a h r (vgl. Lieb. Ann. der Chemie, 434, 257) durch Rosenmund-Reduktion
des Säurechlorids dargestellt wurde, ist wesentlich einfacher in folgender Weise
zugänglich: Zu 162 Teilen Dimethylformamid werden bei 50 bis 60°C 338 Teile Phosphoroxychlorid
getropft. Danach rührt man die Mischung 2 Stunden bei 75 bis 80°C, läßt anschließend
bei 75 bis 85°C 192,5 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol zutropfen und rührt
1 Stunde bei 80 bis 95°C, 3 Stunden bei 95 bis 100°C und noch 1 Stunde bei 110 bis
115°C. Nach dem Erkalten wird die Masse in 2000 Teile Wasser eingegossen, wobei
durch Einwerfen von Eis die Temperatur unterhalb von 25°C zu halten ist. Man verdünnt.
mit weiteren 3000 Teilen Wasser, läßt 5 bis
10 Stunden bei Zimmertemperatur
rühren, saugt ab und wäscht mit etwa 1000 Teilen Wasser. Man erhält den Aldehyd
in sehr guter Ausbeute und in zur Weiterverarbeitung genügend reiner Form. Nach
dem Umkristallisieren aus 800 Teilen Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 146 bis
147°C.
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Beispiel 2 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd (1
Mol) und 14 Teile 4-Athoxyanilin (1 Mol) werden wie im Beispiel l behandelt. Während
der Reaktion wird Chlorwasserstoff frei. Man erhält die im Beispiel l formulierte
Verbindung. Beim Umkristallisieren kann man auch die zum Binden des zurückgehaltenen
Chlorwasserstoffs erforderliche Menge alkoholischer Natron- oder Kalilauge zusetzen.
Beispiel 3 50 Teile des Azomethins der Formel
werden auf 150°C erhitzt. Sobald die exotherme Reaktion einsetzt, entfernt man die
Wärmequelle und sorgt gegebenenfalls durch Kühlung dafür, daß die Temperatur nicht
über 230°C steigt. Die erkaltete Schmelze wird in 300 Teilen siedendem Alkohol gelöst,
die Lösung mit alkoholischer Kalilauge auf den pH-Wert 8 bis 9 eingestellt und filtriert.
Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus; es ist mit der nach Beispiel
l erhaltenen Verbindung identisch; Ausbeute 76%.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt
werden: 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 14 Teile 4-Äthoxyanilin
werden im OIbad erwärmt. Die Mischung schmilzt bei etwa 100°C, wird kurz danach
wieder fest und schmilzt bei etwa 125°C erneut. Bei dieser Temperatur rührt man
5 bis 10 Minuten, läßt erkalten und kristallisiert aus 285 Teilen Alkohol um. Man
erhält das Azomethin in farblosen Schuppen vom Schmelzpunkt 128°C. Beispiel 4 20,8
Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 31,5 Teile 4-Aminobenzoesäureäthylester
werden verschmolzen; bei etwa 170°C wird unter weiterem Temperaturanstieg Chlorwasserstoff
frei. Man hält die Temperatur etwa 15 Minuten bei 150 bis 200°C, läßt sodann erkalten
und kristallisiert aus 100 Teilen Dimethylformamid um. Man erhält die Verbindung
der Formel
in glitzernden, blaßgelben Kriställchen vom Schmelzpunkt 160 bis 161'C; Ausbeute
72%.
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Beispiel 5 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und
9,3 Teile Anilin werden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffabspaltung unter
Durchleiten von Stickstoff auf 200°C erhitzt. Die Schmelze wird in 450 Teilen Alkohol
gelöst und mit alkoholischer Kalilauge oder mit Ammoniak neutralisiert. Man erhält
die Verbindung der Formel
als gelbliches Pulver, welches unscharf bei etwa 178°C schmilzt; Ausbeute 70%. Beispiel
6 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 17 Teile 4-Aminodiphenyl
werden mit 100 Teilen N-Methyl-N,N-diphenylamin 2 Stunden auf 200 bis 220°C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das N-Methyl-N,N-diphenylamin im Vakuum abdestilliert und
der Rückstand aus 100 Teilen Dioxan unter Zusatz von 3 Teilen Aktivkohle umkristallisiert.
Man erhält die Verbindung der Formel
in blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 138 bis 140°C; Ausbeute 50%. Beispiel 7 22,0
Teile 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 12,8 Teile 4-Chloranilin werden
verschmolzen. Bei 180 bis 190°C tritt eine heftige exotherme Reaktion ein, die gegebenenfalls
durch Kühlung so zu mäßigen ist, daß die Temperatur nicht über 230°C steigt. Wenn
die Wärmeentwicklung abgeklungen ist, rührt man noch 10 Minuten bei 200°C, läßt
dann erkalten und kristallisiert erst aus 80 Teilen Dimethylformamid und danach
aus 60 Teilen Dioxan um. Man erhält'die Verbindung der Formel
in Maßzitronengelben Kristallen vom Schmelzpunkt 186°C; Ausbeute 68,5%.
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Den als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd kann man folgendermaßen
herstellen:
71,6 Teile 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorpyrazol werden in
30 Teilen Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst. Bei 60 bis 70°C läßt man unter
Rühren 63 Teile Phosphoroxychlorid zutropfen, rührt danach zunächst 3 Stunden bei
80 bis 85°C, dann 3 Stunden bei 95 bis 100°C, läßt erkalten und zersetzt mit 500
Teilen Wasser. Dabei ist durch Einwerfen von Eis die Temperatur unterhalb von 50°C
zu halten. Man verdünnt mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 11, läßt 750
Teile gesättigte Natriumacetatlösung zutropfen und rührt noch 5 bis 10 Stunden bei
Zimmertemperatur. Der zunächst manchmal ölig ausgeschiedene Aldehyd kristallisiert
beim Zutropfen der Acetatlösung. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert aus 300
bis 400 Teilen Cyclohexan um. Der neue Aldehyd bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
63°C.
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Beispiel 8 25 Teile des Azomethins der Formel
werden geschmolzen und unter Rühren auf 240°C erhitzt. Bei dieser Temperatur beginnt
unter heftigem Aufsieden die Abspaltung von Chlorwasserstoff. Durch rechtzeitiges
Unterbrechen der Heizung, gegebenenfalls auch durch Kühlung, ist dafür zu sorgen,
daß die Temperatur nicht über 260°C ansteigt. Nach dem Abklingen der stark exothermen
Reaktion rührt man noch etwa 30 Minuten bei 250°C, läßt erkalten und kristallisiert
aus 50 Teilen Dioxan um. Man erhält die Verbindung der Formel
in gelblichen Kristallen, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus 75 Teilen Acetonitril
bei 125°C schmelzen; Ausbeute 70°/o.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt
werden: 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd und 10,7 Teile p-Toluidin
werden 15 Minuten auf 120 bis 130°C erhitzt und nach dem Erkalten aus 250 bis 350
Teilen Alkohol umkristallisiert. Man erhält farblose, glitzernde Kristalle vom Schmelzpunkt
129°C.
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Beispiel 9 25 Teile des Azomethins der in Beispiel 8 angegebenen Formel
und 150 Teile einer ausreichend hoch siedenden Paraffinöl-Fraktion werden 3 Stunden
bei 250°C verrührt; nach dem Erkalten wird mit 150 Teilen Petroläther verdünnt und
abgesaugt. Der Rückstand wird nach den Angaben des Beispiels 8 umkristallisiert.
Man erhält die gleiche Verbindung wie nach Beispiel B. Beispiel 10 25 Teile des
Azomethins der Formel
werden mit 120 Teilen N-Äthyl-N,N-diphenylamin 2 Stunden bei 250°C verrührt. Nach
dem Erkalten wird das N-Äthyl-N,N-diphenylamin im Vakuum abdestilliert und der breiige
Rückstand zunächst aus 50 Teilen Dioxan unter Zusatz der zur Einstellung eines pH-Wertes
von 8 bis 9 erforderlichen Menge lOo/oiger alkoholischer Kalilauge, sodann aus 150
Teilen Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die Verbindung der Formel
in gelblichen Kristallen, welche bei 133 bis 134°C schmelzen; Ausbeute 50%.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Azomethin kann folgendermaßen hergestellt
werden 22 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-aldehyd, 12,8 Teile 4-Chloranilin
und 150 Teile Eisessig werden 30 Minuten bei 60 bis 70°C verrührt. Die Lösung wird
unter Rühren in 400 Teile halbgesättigte Natriumacetatlösung gegossen und der erhaltene
Niederschlag aus 200 bis 300 Teilen Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Azomethin
als farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C.