DE1468926A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AcetamidinderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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Description
Patentanwälte
ac 2551
Rhdne-Poulenc S.A.» Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamidlnderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Acetamidinderivaten der allgemeinen Formel
- CO - NH - CH2 - C - NH2
NH
in der X einen Nitro- oder Aminorest und Y ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise
Methyl oder Äthyl, bedeuten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der
Formel I mit Säuren.
Unter diesen Produkten kann man insbesondere diejenigen nennen» bei denen sich der Alkylrest in 2= oder 3-Stellung
und der Nitro- oder Aminorest in 4- oder 5-Stellung befinden.
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Die erfindungsgemäfl erhältlichen Produkte besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere die
Produkte, für welche X einen Andnoreet bedeutet« und ebenso
ihre Salze zeigen eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung} das p-Aminobenzamidoaoetamldin 1st besonders
bemerkenswert.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Ausgangsbzw.
Zwischenprodukte bei der organischen Synthese verwendet werden.
Die neuen Produkte können erflndungsgemäfi nach verschiede«
nen an sioh bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann Insbesondere die üblichen Methoden zur Überführung von
Nitrilen In Amidine mit Nltrobenzamidoaoetonltrllen der allgemeinen Formel
v> - CONH - CH2 - CN II
Y
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, anwenden.
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, anwenden.
O2N OR
- CONH - CH2 - C -HCl III
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durch Umsetzung eines Alkohols ROH« beispielsweise von Xthanol, mit einer Lösung der Verbindung der Formel
II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform» und Sättigung der Lösung
mit gasförmigem Chlorwasserstoff her« wobei alle Reagentlen außerdem wasserfrei sind. Das Imino-hydroohlorld
der Formel III wird anschließend isoliert und in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol suspendiert, und die
Suspension wird mit gasförmigem Ammoniak unter Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 20°C gesättigt. Nach Stehenlassen
isoliert man das gebildete Nltrobenzamldoacetamldln-hydrochlorid
nach Üblichen Methoden.
Dieses Nltrobenzamidoaoetamldln-hydrochlorld wird anschließend
nach üblichen Methoden der Reduktion einer Nltrogruppe zur Aminogruppe in das Aminobenzamidoaoetamldin-hydroohlorld
übergeführt. Die Reduktion mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur
(20 - 25*C) in methanolischem Medium in Gegenwart von Raney-Nlckel stellt eine bevorzugte Verfahrensweise dar.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Nltrobenzamidoacetonltrile
der Formel II können durch Umsetzung von Amlnoacetonltril mit einem Nitrobenzoesäurehalogenld
der allgemeinen Formel
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- CO Hal IV
vorzugsweise dem Chlorid» hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie
zu beschränken.
Man löst 6,4 g p-Nltrobenzamidoaceton!tril in 70 ecm
Chloroform und 10 ecm absolutem Äthanol und sättigt dann bei 0°C mit gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff. Es
löet sich alles innerhalb von 5 Minuten; dann wird das
Gemisch bei der Sättigung fest. Man verschließt das Gefäß und läßt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann
setzt man 100 ecm Äther zu, saugt die feste Phase ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie dann.
Man suspendiert die erhaltene Festsubstanz in 8o ecm wasserfreiem
Äthanol und sättigt bei 00C mit gasförmigem trockenem NH,. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur
(200C) stehen. Man kühlt ab, saugt ab und wäscht die erhaltene
Festsubstanz mit Äther. Man kristallisiert sie aus einer 0,In-SaIzsäurelösung um. Man erhält 7,2 g
(Ausbeute: 90£) p-Nltrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid
in Form von fast weißen Kristallen vom F = 245 - 2500C.
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Des als Ausgangsaaterial verwendete p-Nitrobenzamldoaoetonltrll
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man setzt 7 g Amlnoaeetonitrll-sulfat bei 0°C zu einer
Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 40 ecm Wasser zu. Dann setzt man bei 0°C eine Lösung von 8,5 g p-Nitrobenzoylchlorid
in 40 ecm Benzol zu. Man rührt bzw. schüttelt kräftig. Nach Filtrieren wäscht man den festen Rückstand
mit Wasser, ln-Salzsäure und erneut mit Wasser.
Man löst die erhaltene Pestsubstanz in 8o£-igem Xthanol,
entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und bringt zur Kristallisation. Man erhält 6,4 g (Ausbeute: 64$) p-Nitrobenzaml
doace tonitril vom P « 155 .
10 g p-Nitrobenzamidoaeetaraidin~hydrochlorid, das wie in
Beispiel 1 hergestellt ist, werden in 200 ecm 8o#-igem
Methanol gelöst. Dann setzt man 2 g Raney"Nickel zu. Man
leitet einen Wasserstoffstrom unter Atmosphärendruok in die Lösung bei Zimmertemperatur (200C) bis zum Aufhören
der Absorption ein. Es werden 2,9 1 Wasserstoff (Theorie: 5 1) absorbiert. Man filtriert die Lösung, um das Nickel abzutrennen,
engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus 90£-igem Methanol um. Man erhält
7*8 g (Ausbeute: 89$) p-Aminobenzamidoacetamidin-nionohydrochlorid
in Form von weißen Kristallen vom F » 226 - 2280C.
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Man löst 50 g m-Nitrobenzamidoaeetonitril In 300 con
Chloroform und 30 com absolutem Xthanol und sättigt dann
bei 0*C mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man setzt
1300 ecm Äther zu. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt
und mit 1000 ecm Xther wäscht. Nach Trocknen suspendiert
man das Produkt in 6oo ecm absolutem Xthanol. Man sättigt mit einem trockenen gasförmigen Ammoniakstrom.
Man läßt Über Nacht stehen. Dann kühlt man ab» saugt ab und wäscht mit Xther. Man erhält 49 g (Ausbeute: 79Ji)
m-Nltrobenxamldoaoetamidlnohydrochlorid in Form fast weis»
ser Kristalle vom P = 210 - 212°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete m-Nitrobenzamldoacetonltril
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man setzt 102 g Aminoacetonitril-sulfat zu einer Lösung
von 8o g Natriumhydroxyd In 4oo ecm Wasser zu. Dann gibt
man bei O0C eine Lösung von 130 g m-Nitrobenzoylchlorid
in 330 com Benzol zu. Man rührt bzw. schüttelt kräftig. Man saugt das gebildete feste Produkt ab, wäscht es mit
Wasser, 2n-Salzsäure und Wasser und kristallisiert es aus
Xthanol um. Man erhält 112 g (Ausbeute: 7*&) m-Nitrobenzamldoacetonitril
vom P « llO'C.
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Man löst 4o g m-Nltrobenzami doaoatamldin-hydrochlorld
in 6*00 con Methanol. Man setzt 4 g Raney «-Nickel zu und
leitet einen Wasserstoffstrom unter Atmosphärendruck bei
Zimmertemperatur (20*C) ein. Ee werden 9,6 1 (Theorie: 10 1)
absorbiert. Man entfernt das Nickel durch Filtrieren und engt das Piltrat im Vakuum ein. Man erhält m-Aminobenzamldoacetamidln~monohydrochlorid
in Form eines Öls, das an der Luft rasch braun wird.
Durch Behandlung dieses Öls mit Xthanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist« fällt das Dihydro-Chlorid
aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 24 g (Ausbeute: 56£) m-Amlnobenzamldoaoet«
amidin-dihydrochlorid in Form von weißem Kristallen vom
F - 242 - 2*5°C.
Man bringt 10 g 2~Methyl~5-nltrobenzamidoaoetonltrll in
100 ecm Chloroform ein und setzt 2,64 ecm wasserfreies
Xthanol zu. Man kühlt stark ab und sättigt die Suspension des Nitronitrils mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff.
Es findet keine Auflösung sondern ein Kompaktwerden der Masse statt. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen, filtriert nach Verdünnen mit ein wenig wasserfreiem Xther und trocknet im Vakuum. Man erhält so 12,3 g
(Ausbeute: 88£) nichthygroskopieches Imlnoäther-hydroohlorid
vom F « 137eC.
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Man suspendiert dieses Produkt anschließend in 200 ecm wasserfreiem Äthanol, kühlt kräftig ab und sättigt mit
trockenem gasförmigem NH,. Die Auflösung des Niederschlags erfolgt fast augenblicklich. Wenn die Sättigung erzielt
ist, bringt man über Nacht in einen Eisschrank ein, filtriert zur Abtrennung einer Verunreinigung, konzentriert
die äthanollsehe Lösung auf einem Wasserbad im Vakuum,
filtriert den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert aus Xthanol um. Man erhält so 7*4 g (Ausbeute: 66%)
2-Methyl~5~nitrobenzamidoacetamldln vom F « 220pC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl«»5-nitrobenzamidoacetonitril
kann durch Arbeiten wie in Beispiel 1 erhalten werden. Aus 7,7 g Aminoacetonltril-sulfat und
10 g 2->Methyl-5°nitrobenzoesäurechlorid erhält man 8,5 g
(Ausbeute: 78$) 2-Methyl-5<»nitrobenzamidoacetonitril vom
P « 171eC,
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 5 g 2-Methyl-S-nitrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid
aus und erhält so 4,5g 2-Methyl°5»aminobenzamidoacetamldin-hydrochlorid
vom P = 194eC.
4-nitrobenzamidoacetonitril (F = 136"C) aus und erhält
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^•lfettagrl-4-nltrolwnzaiaidoaoetamldin-hydroohlorld vom
F - 248 - 250*C.
auBidoacetonitril kann duroh Arbeiten wie in Beispiel 1
aus ^-Methyl-^-nitrobenxoesäurechlorld hergestellt werden.
Duroh Hydrierung wie in Beispiel 2 überführt man das
^-Methyl-^-nitrobenzamidoacetamidin-hydrochlorid in 3-Methyl·
4-aKlnobenxanidoaoetamidin-hydroehlond vom P - 222*C.
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Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Aeetamidlnderlvaten der allgemeinen Formel-CO-IW-OT0-C^ ViHin der X einen Nitro- oder Aminorest und Y ein wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dal man sur Herstellung der Verbindungen, für welche X eine Nltrogruppe bedeutet, ein Nitrohenisjrt doacetonitytl der Formel- CO - MH - CH2 - CHin das IninoMther-hydroohlorid der Formely-OR- CO - HH - CH0 - C^ -HCl ^ ^HHduroh Einwirkung eines Alkohols der Formel ROH, vorzugsweise von Xthanol, Überführt, wobei man in einem unter den Arbeitsbedingungen inerten Lösungsmittel arbeitet und wobei man mit wasserfreiem HCl sättigt, und dann Ammoniak mit dem IminoXther-hydroohlorld in der Kälte in wasserfreiem Alkoholmedium umsetzt und zur Herstellung der Verbindungen, für9 0 9808/1143welche X eine Arninogruppe bedeutet, anschließend eine Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel- CO NIi - CHo · C.:Ln der die Symbole die-· üben angegebenen Bedeutungen be ;3itztn, durch Anwendung an sich bekannter Redukfcionsmethoiieif, die die überführung einer Ni trogruppe zur Atninogruppe öhre Beeinflußung der- .:<äderen Funktionen des Moleküls ermöglichen, vornimmt ,und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Hydrochloride in die freien Basen oder die Säureadditionssalze dieser Basen durch Anwendung Üblicher Methoden überführt.eAD9 0 9 8 0 8 /TTT3
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