Verfahren zur Darstellung von Abkönunlingen des Dihyd'ropyridons Es
wurde gefunden, daß man zu bisher nicht bekannten Abkömmlingen des Dihydropyridons
gelangt, wenn man auf Nitrile oder Amide von Abkömmlingen der z-Cyano-.I-acetylglutarestersäure,
die dadurch erhalten werden können, daß man Aldehyde gleichzeitig mit Acetessigester
und Abkömmlingen der Cyanessigsäure, z. B. Malonsäuredinitril, Cyanacetamid, in
Gegenwart eines sekundären Amins umsetzt, starke Säuren, zweckmäßig in Gegenwart
eines Lösungsmittels, einwirken läßt. Dabei tritt bei Verwendung eines Nitrils unter
Isomerisierung, bei Verwendung eines Amids unter Austritt eines Moleküls Wasser
ein Ringschluß zu einem Abkömmling des Dihydropyridons ein, der in 2-Stellung eine
Methylgruppe, in 3-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe, in q.-Stellung einen
dem Rest des angewandten Aldehyds entsprechenden Rest R, in .5-Stellung eine Cyanogruppe
und in 6-Stellung die enolisierte Oxogruppe des Pyridons trägt. Der Vorgang wird
durch folgende Formelbilder (A) bzw. (B) veranschaulicht:
| R R |
| 1 I |
| CH CH |
| NC-CH CH -COOC2H5 NC-CH CH -COOC2H5 |
| 1 @ 1 ..___ ,. 1 1 + H20 |
| 0-C O-C-CH, 0==C C-CH3 |
| \ w |
| N H2 N |
| (R = aliphatischer, aromatischer oder aromatisch-aliphatischer
Rest. j |
Die entstandenen Verbindungen lassen sich in verschiedenen tautomeren Formen denken.
So kann die Oxogruppe enolisiert sein, wofür die Löslichkeit der neuen Verbindungen
in verdünntem Alkali und in Ammoniak spricht. Außerdem kann eine Tautomerisierung
der von dem Stickstoffatom ausgehenden Doppelbindung entsprechend der Forinel (C)
eingetreten sein.
Die neuen Verbindungen kristallisieren schön; sie sind in Alkali löslich, aus diesen
Lösungen «-erden sie mit Säuren wieder unverändert ausgefällt, wofern man Bedingungen,
welche die veresterte Carboxylgruppe verseifen, vermeidet. Sie sollen als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Beispiel i ioo Raumteile Äthylalkohol
werden bei 2o bis 30° mit Salzsäuregas gesättigt. Dann setzt man So Gewichtsteile
2-Cyano-3-phenyl-4.-acetylgltitarestersäurenitril zu und schüttelt um. Unter leichter
Selbsterwärmung des Gemisches geht das Nitril innerhalb von io Minuten in Lösung.
Man läßt noch weitere io Minuten bei 2o bis 30° und gießt dann in 5oo Teile Wasser.
Das 2-Methyl-3-carbätlioxy - d.-phenyl -5- cyanodihydropyridon-6 scheidet sich rasch
kristallisierend ab. Es wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute
ist nahezu quantitativ. Der Schmelzpunkt liegt bei i41°. Beispiel 2 5o Gewichtsteile
2-Cyano-3-phenyl-4-acetylglutarestersäureamid werden mit
250 Raumteilen Eisessig
aufgeschlämmt. Man fügt zur Mischung 3o Gewichtsteile konzentrierte Schwefelsäure.
wobei das Amid unter leichter Selbster@värmung in Lösung geht. Die klare Lösung
bleibt io Minuten sich selbst überlassen und wird dann in das doppelte Voluinen
Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in Form eines bald kristallin
erstarrenden Sirups aus. Es ist identisch mit dem nach Beispiel i gewonnenen. Die
Ausbeute ist nahezu quantitativ. Beispiel 3 Verwendet man in Beispiel 2 an Stelle
des 2-Cyano - 3 - phenyl -,4- acetylglutarestersäureamids 5o Gewichtsteile 2-Cyano-3-p-nitrophenyl-.i-acetylglutarestersäureamid
und arbeitet im übrigen ganz analog den Angaben des Beispiels 2, so erhält man das
2-Methyl-3-carbäthoxy -4 - p-ni troplienyl-5-cyanodihydropy ridon-6 in praktisch
quantitativer Ausbeute. Es kristallisiert aus Alkohol in schwach gelblichen Prismen
vorn Schmelzpunkt 1291. Beispiel q. i oTeile 2-Cyano-3-isopropyl-q.-acetylglutarestersäurenitril
werden mit ioo Raumteilen Alkohol aufgeschlämmt und io Raumteile rauchende, wässerige
Bromwasserstoffsäure zugefügt. Man erwärmt unter Rühren auf So bis 6o°, bis sich
alles gelöst hat. Dann läßt mah erkalten und gießt in viel Wasser oder destilliert
den Alkohol zum größten Teil ab und verdünnt hierauf den Rückstand mit WasssIer.
Das 2-Methyl-3-carbäthoxy-4-isopropyl-5-cyanodihydropyridon-6 scheidet sich als
Öl ab, das beim Animpfen oder bei einigem Stehen spontan kristallisiert. Es kann
aus wenig Methanol umkristallisiert werden.
Beispiel 5 5o Teile
2-Cyano-3-phenoxymethyl-4-acetylglutarestersäurenitril werden in 25o Teilen 5°/aiger
alkoholischer Salzsäure gelöst und die Mischung ro Minuten auf 6o° erwärmt. Man
gießt in Wasser, wobei sich das 2-Methyl-3 - car bäthoxy -4-phenoxymethyl - 5 -
cyanodi -hydropyridon-6 als Sirup abscheidet, der nach einigem Stehen kristallinisch
erstarrt. Aus Alkohol oder Eisessig umkristallisiert, entstehen kleine zu Drusen
vereinigte Prismen vom Schmelzpunkt I52'. Beispiel 6 Man erhält die gleiche Verbindung
wie nach Beispiel 5, wenn man 5o Gewichtsteile 2 - Cyano - 3 - phenoxymethyl -4-acetylglutarestersäureamid
in eine Mischung von Zoo Teilen Eisessig und 5o Teilen Methansulfosäure einträgt
und nach 1/2stündigem Stehen in das 4fache Volumen Wasser gießt.