DE2009474C2 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

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DE2009474C2
DE2009474C2 DE19702009474 DE2009474A DE2009474C2 DE 2009474 C2 DE2009474 C2 DE 2009474C2 DE 19702009474 DE19702009474 DE 19702009474 DE 2009474 A DE2009474 A DE 2009474A DE 2009474 C2 DE2009474 C2 DE 2009474C2
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Description

CO-R
(V)
in denen
R. R1. R2, R3 und R4 die vorstehend genan>iten Bedeutungen haben,
kondensiert, aus denen ohne Isolierung durch Erwärmung unter Abspaltung der NH-CO-R-Gruppe das inuoidenvai der allgemeinen Formel! erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsrr.ittel Säureester, Säureanhydride, freie Säuren, Säurehalogenide oder gemischte Anhydride verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines basischen säurebindenden Mittels durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren einstufig ohne Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 111 und V durchführt.
in der 35
R eine Alkylgruppe ist und
R4 die vorstehend genannte Bedeutung hat,
oder deren Salze, nach Acylierung zu Verbindungen 40 der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
N —NH-CO —R CO
(ffl)
50
in denen
R. R1 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben,
oder deren Salze mit Ketocarbonsäurcderivaten der allgemeinen Formel
R2CO-CH2-CHrCOOR1
in denen
(IV)
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe,
R2 eine Alkylgruppe,
RJ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und
R4 Wasserstoff, eine Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylaminogruppe
60
R-1 und R1 die vorstehend genannte Bedeutung haben.
/u Verbindungen der allgemeinen Formel
b5 bedeuten.
Diese Indolderivate sind bekannt. Sie zeichnen sich durch eine hohe entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkung aus und können als Arzneimittel verwendet werden (vgl. US-PS 31 61 654, J. Am. Soc. 85, 488 (1963)). Besondere Bedeutung kommt der 1-(pChlorbenzoyl)-5-methoxy-2-mcthyl-indol-3-essigsäure (Indometrazin) zu.
Zur Herstellung der Indolderivate der allgemeinen Formel I sind mehrere Verfahren bekannt. Nach einem dieser Verfahren wird zunächst der in 3-SteUung durch einen Carbonsäurerest substituierte Indolring gebildet, der dann N-acyliert wird. Während der N-Acylierung muß die Carboxylgruppe in 3-Stellung geschützt werden, vorzugsweise durch Veresterung. Hierbei wird dem tert Butylester der Vorzug gegeben, da es sich gezeigt hatte, daß bei der Hydrolyse der Methyl· oder Athylester nach der N-Acylierung zur Herstellung der freien Säure auch der N-Acylrest abgespalten wird. Der tert. Butylester läßt sich dagegen besonders leicht, d. h. unter Bedingungen spalten, unter denen die N-Acylgruppen noch nicht abgespalten wird.
Zur Herstellung der tert Butylester wird gemäß der BE-PS S 15 395 das mit Hilfe von Dicyclohexyl-carbodiimid gebildete IndolyI-3-essigsäureanhydrid mit tert. Butanol umgesetzt und gemäß GB-PS 10 34 953 das entsprechend substituierte Phenylhydrazin-chlorhydrat mit Lävulinsäure teri-butylester kondensiert und dann zum Indolring kondensiert.
Aus den so erhaltenen tert-Butylestern wird nach der N-Acyliemng, die in Gegenwart von Natriumhydrid oder -amid durchgeführt wird, die tert-Butylgruppe abgespalten.
Diese Verfahren sind umständen, zeitraubend und wegen der Anwendung der Alkalimetallhydride in großtechnischem Maßstab schwierig durchzuführen, da die Abspaltung der ter L-Bu ty !gruppe die genaue Einhaltung eng begrenzter Reaktionsbedingungen erfordert. Außerdem lieferr. sie verhältnismäßig geringe Ausbeuten.
Nach der AT-PS 2 62 993 «vird vorgeschlagen, die N-Acylgruppe nicht in den fertigen liKHring einzuführen, sondern bereits in das für die Indofsynthese benutzte Phenylhydrazin. Zu diesem Zweck muß das entsprechend substituierte Phenylhydrazin vor der Acylierung mit einem Aldehyd oder Keton in das entsprechende Phenylhydrazon übergeführt werden, um sicherzustellen, daß in der nachfolgenden Acylierungsstufe die Acylierung an dem dem Phenylring benachbarten N'-Atom, stattfindet Das so erhaltene N'-acylierte Phenylhydrazon oder — vorzugsweise — das aus dem Phenylhydrazon durch Hydrolyse mit Chlorwasserstoff erhaltene Nl-acylierte Phenylhydrazin-hydrochlorid wird dann nach Kondensation mit Lävulinsäure oder einem Lävulinsäurederiva! zum Indolderivat cyclisiert. Jedoch die direkte Umsetzung des wenig beständigen Phenylhydrazons mit einem Lävulinsäurederivat führt zu einem stark verunreinigten harzähnlichen Produkt und liefert nur geringe Ausbeute, und der Syntheseweg über das Phenylhydrazin ist mit einer zusätzlichen Verfahrensstufe verbunden und liefert ebenfalls nur sehr mäßige Ausbeuten.
Es wurde gefunden, daß man die mit den bekannten Verfahren verbundenen Schwierigkeiten in einfacher Weise umgehen und die Indolderivate der allgemeinen Formel I in einem in technischem Maßstab ohne Schwierigkeiten durchführbaren Verfahren in hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten kann, wenn man ^-Acylphenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel
NH-NH-CO —R
OD
65 R eine Alkylgruppe ist und
R* die oben angegebene Bedeutung hat,
oder deren Salze, nach Acyliening zu Verbindungen der allgemeinen Formel
(ΙΠ)
in denen
R, R' und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Salzen mit Ketocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
R2CO-CHrCH2-COOR3 (IV)
in denen
R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR3 (V)
NH-CO —R
CH2-R2
in der
in denen
R, R1, R2, R3 und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, aui denen ohne Isolierung durch Erwärmen unter Abspaltung der NH-CO-R-Gruppe das Indolderivat der allgemeinen Formel I erhalten wird.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten ^-Acy'.phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel Il werder. aus der Phenylhydrazinbase oder deren Salzen durch Acylierung hergestellt.
Die Acylierung der so erhaltenen yi-Acylphenylhydrazinderivate zu Verbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig mit Säureestern, Säureanhydriden, freien Säuren, Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden durchgeführt. Bei Acylierung mit Säurehalogeniden wird zweckmäßig in basischem Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Trialkylamin, Dialkylamin. oder Pyridin, gearbeitet. Die basische Komponente kann auch im Überschuß angewandt werden, dann hat sie außerdem die Funktion eines Lösungsmittels. Die Reaktion kann aber auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von — IO bis +8O0C und die Reaküonsdauer beträgt 30 Minuten bis 24 Stunden.
Die so erhaltenen ^^-Diacylphcnyihydrazinderivate
werden zweckmäßig zur Isolierung in Wasser gegossen, aus dem wäßrigen Medium mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert Für die Reaktion ist es sehr vorteilhaft, wenn nach Beendigung der Acylierungsreaktion das verwendete Lösungsmittel bzw. die im Oberschuß verwendete organische Base bei vermindertem Druck durch Destillation entfernt und regeneriert und der so erhaltene Rückstand unmittelbar, d. h. ohne Isolierung, der Kondensation mit den entsprechenden /?-Ketoncarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV unterworfen wird.
Für die Kondensation werden zweckmäßig die freien Säuren oder die Ester der ^-Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV verwendet
Die Kondensationsreaktion wird nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff, Lewis-Säuren, wasserfreiem Zinkchlorid oder PoIyphosphorsäure als Katalysator durchgeführt
Die aliphatischen /f-Ketocarbonsäurederivate können auch im Oberschuß angewandt werden, jann haben sie auch noch die Funktion eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion mit den ^-Ketocarbonsäurederivaten können auch geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden. Verwendet man z. B. eine aliphatische Carbonsäure, ζ. Β. Essigsäure, als Lösungsmittel, kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 1200C, die Reaktionsdauer 1 bis 24 Stunden.
Unmittelbares Kondensationsprodukt ist das Indolinderivat der allgemeinen Formel V, das — vorzugsweise ohne Isolierung — durch Erwärmen unter Abspaltung des Säureamids in das Indolderivat der allgemeinen Formel 1 übergeführt wird.
Nach Beendigung des Ringschlusses wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird durch Filtrieren oder Extraktion isoliert.
Sind als Lösungsmittel die ^-Ketocarbonsäurederivate verwendet worden, so werden sie entweder aus dem Reaktionsgemisch, bevor es in Wasser gegossen wird, durch Destillation bei vermindertem Druck regeneriert oder gegebenenfalls aus der wäßrigen Mutterlauge zurückgewonnen, z. B. mittels lonenaustauscherharzen.
Ist R3 in der allgemeinen Formei I eine Alkylgruppe, kann diese durch Verseifung abgespalten werden.
Das gemäß Erfindung erhaltene Indolderivnt kann gewünschtenfalls durch Auflösen in einer Natriumcarbonatlösung und fraktionierter Ausfällung, Chromatographieren an einer lonenaustauscherkolonne, Umkristallisaticn oder durch Kombination dieser Methoden weiter gereinigt werden.
Die bei der Acylierung erhaltenen Λ^-Diacylphenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel III können gewünschtenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die neuen Verbindungen können in der Pharmazie oder in der chemischen Industrie verwendet werden.
Nach der nicht vorveröffentlichten DE-AS 18 16 993 wird vorgeschlagen, zur Herstellung von Indol-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I *-Phenyl-i*-acyl-/-formylhydrazine — die durch Acylieren von Λ-Phenyl-/?- formylhydrazinemit einem Säurechlorid oder -anhydrid erhalten worden sind — mit Lävulinsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure umzusetzen.
Das Verfahren der Ei findung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
1,8 g /i-Acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 36 ml absolutem Pyridin gelöst, das erhaltene Reaktionsgemisch auf —5°C abgekühlt, unter Rühren tropfenweise mit 1,75 g p-Chlcrbenzoylchlorid versetzt und 2 Stunden bei einer Temperatur von —5° C gerührt Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf 150 g Eis gegossen und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert
ίο Die vereinigten ätherischen Phasen werden 3 χ mit je 50 ml einer 10%igen Salzsäurelösung, dann 3 χ mit je 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich 3 χ mit je 30 ml Wasser ausgeschüttelt Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das organisehe Lösungsmittel abdestilliert Man erhält 2,42 g.*-(p-ChIor-benzoyl)-/?-acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin.
Smp. 156-158° C. Ausbeute 76,1%.
0,6 g nr-(p-Chlor-benzoyl)-/?-acetyI-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 10 ml Lävulinsäure gelöst in das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und vks nach 8 Stunden Rühren erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, wobei der zunächst harzartig ausfallende Niederschlag nach Animpfen zur Kristallisation gebracht wird.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so" 0,51 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyI-5-methoxy-indoIyl-3-essigsäure. Smp. 156—158° C. Ausbeute 75,6.
Beispiel 2
14,55 g /?-AcetyI-p-me):hoxy-phenylhydrazin werden in 166 ml Chloroform suspendiert, der erhaltenen Suspension unter Rühren zunächst bei 25—300C 8,65 ml Λ-Picolin, dann 11,2 ml p-Chltr-'>enzoylchlorid zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 6-Stunden zum Sieden erhitzt und danach bei Zimmertemperatur mit 150 ml Wasser verrührt, wobei das Reaktionsgemisch in 2 Phasen zerfällt und ein Niederschlag ausfällt, der hauptsächlich aus dem Ausgangsmaterial: /?-Acetyl-pmethoxy-phenylhydrazin besteht. Nach Abfiltrieren des Niederschlags werden die beiden Phasen der Mutterlauge in einem Scheidetrichter voneii.ander getrennt. Die Chloroformphase wird 2 χ mit je 200 ml Wasser gewaschen, bei Siedetemperatur mit 1,2 g Tierkohle behandelt und eingedampft. Den Rückstand löst man in heißem Benzol, kühlt ab, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert und trocknet.
Man erhält so 21,7 g «-(p-Chlor-benzoylJv^-acetyl-pmethoxy-phenylhydrazin. Smp. 156—158°C. Ausbeute 84,2%
8,5 g rt-(p-Chlor-benzoyl)-/?-acetyI-methoxy-phenylhydrazin werden in 12 ml Lävulinsäure lorgfähig suspendiert, zu dem Reaktionsgemisch sehr langsam (innerhalb von 5—15 Minuten) 1,2 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und alles auf einem Wasserbad von 600C erwän.it, wobei das Reaktionsgemisch beginnt homogen zu werden, eine grüne Farbe annimmt und sich nach 60—1ÖÖ Minuten ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird 2,5 Stunden erwär-nt, mit 150 ml Wasser verdünnt und weiter gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aui diese Weise erhält man 8,87 g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indoyl-3-essigsäure, die nach Umkristallisation aus tert.-Butanol 7,83 g Reinprodukt liefert. Smp. 157—158"C. Ausbeute 81,8%.
Beispiel 3 Beispiel 6
1,8 g /^-Acetyl-p-methoxy-pheny!hydrazin werden in 30 ml Chloroform suspendiert. 3,42 g 3-p-Chlorbenzoyl4-3 H-Chinazolinon-chlorid in kleinen Portionen in die Suspension gegeben, das so erhaltene Reaktionsgemisch 8 Stunden gerührt, sodann mit ! 50 ml Wasser verdünnt, vom ausgefallenen Niederschlag abfiltriert und die beiden Phasen der Mutterlauge, die sich gebildet haben, in einem Scheidetrichter voneinander getrennt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Man erhält so 2,1 g nr-(p-Chlor-benzoyl)-/?-acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin. Ausbeute 66%.
3,18 g c*-(p-Chlor-benzoyl)-,tf-acetyl-p-methoxyphenylhydrazin werden unter Rühren in 15 ml Essigsäure gelöst, nach Zugabe von 4,8 ml Lävulinsäure das Gemisch 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann in Wassei gegossen, das zunächst harzartig ausgefallene Produkt durch Animpfen zur Kristallisation gebracht und die so erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2,67 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure.
Smp. 154 -156° C. Ausbeute 73%.
Beispiel 4
18 g /i-Acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 200 ml Chloroform suspendiert, unter Rühren zunächst 34 ml wasserfreies Pyridin, dann 17,7 g p-Chlor-benzoylchlorid zugefügt, sodann das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen mit 400 ml Wasser verdünnt Die unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und die beiden Flüssigkeitsphasen der Mutterlauge in einem Scheidetrichter voneinander getrennt.
Die ChJorcformphsse wird zunächst mit einer 10%igen Salzsäurelösung, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonat'ösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Den dunkelroten Rückstand löst man in 360 ml Lävulinsäure unter Erwärmen auf 35—4O0C und leitet durch das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 800C trockenen Chlorwasserstoff hindurch. Die so erhaltene Lösung gießt man auf Wasser, wobei sich zunächst ein harzartiger Niederschlag abscheidet, der nach Animpfen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus tert.-Butanol umkristallisiert. Man erhält so 23,2 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indoIyl-3-essigsäure. Smp. 156—157°C. Ausbeute 65%.
Beispiel 5
1,8 g yi-Acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 34 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung auf —5°C gekühlt und tropfenweise mit 1,75 g p-Chior-benzoylchlorid versetzt Nach 1 Stunde Rühren und 18 Stunden Stehen wird das im Überschuß angewandte Pyridin bei 13 mm Hg Druck abdestilliert und in das sls Rückstand erhaltene gelbe ö! nach dem Lösen in 15 ml Lävulinsäure unter Erwärmen und unter Rühren bei 800C Temperatur trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 3 Stunden Reaktionsdauer wird das Gemisch in Wasser gegossen, der zunächst harzartig ausfallende Niederschlag durch Animpfen in die kristaüine Form übergeführt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus tert-Butanol umkristallisiert. So werden 2,18 g N-(p-ChJorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-indoIyl-S-essigsäure erhalten. Smp. 156—157° C. Ausbeute61%. 3,88 g /y-Propionyl-p-metho.xy-phenylhydrazin werden in 18 ml Chloroform suspendiert, der Suspension zunächst 1,58 g Pyridin. dann 3,5 g p-Chlorbenzoylchlorid zugefügt. 5 Stunden zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisaüon des so erhaltenen Rückstands aus Alkohol erhält man 2.23 g .t-(p-Chlor-benzoyl)-/y-propionyl-p-methoxy-pheiiylhy- drazin.Smp. 158-160°C. Ausbeute67.4%.
3.32 g t-(p-Chlor-benzoyl)-/?-propionyl-p-methoxyphenylhydrazin werden in 8 ml Lävulinsäure suspendiert, nach Zugabe von 1,2 ml konzentrierter Schwefelsäure geht die Suspension in Lösung und nach 2,5 Stunden erwärmen auf 60aC scheidet sich ein Niederschlag ab. Das -o erhaltene Gemisch wird mit Wasser versetzt und nach Rühren das kristalline Produkt abfiltriert und ΓΓιιί Wässer gewaschen. So crhäi: man 2,84 g Ν-(ρ-Chlor-bcnzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indoyl-3-essigsäu- re. Smp. 154 - 156° C. Ausbeute 79,5%.
Beispiel 7
1.93 g /^-Acetyl-p-dimethylamino-phenylhydrazin werden in 50 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren zunächst 1 g it-Picolin, sodann 1,75 g p-Chlor-benzoylchl-xid zugetropft und nach 8 Stunden Erhitzen zum Sieden 50 ml Wasser zugefügt Eventuelle unlösliche Verunreinigungen werden abfiltrieri, dann werden die zwei Phasen dsr Mutterlauge in einem Scheidetrichter voneinander getrennt. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat sorgfältig getrocknet und nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats zu der Lösung 5.5 g Lävulinsäure gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 60°C erwärmt, indem man während dieser Zeit durch das Gemisch trockenen Chlorwasserstoff leitet. Dann wird das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand in einer 10%igen Natriumcarbonailösung gelöst und die Fällung mit Salzsäure durchgeführt. Das durch Animpfen zur Kristallisation gebrachte Produkt wird abfiltriert und aus tert. Butanol umkristallisiert. So erhält man 2,7 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-dimethy!amino-indoyl-3-essigsäure.
Smp. 176-177° C. Ausbeute 593%.
Beispiel 8
ϊ,5 g /i-Acetyl-phenylhydrazin läßt man in einem so Chloroform-Milieu in Gegenwart von Λ-Picolin in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise zunächst mit p-Chlorbenzoylchlorid. dann mit Lävulinsäure reagieren. So erhält man 2,21 g N-(p-Chlor-benzoyl-2-methyl-indolyl-3-essigsäure. Smp. 151 -153° C. Ausbeute 67,4%.
Beispiel 9
Nach der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus 1.69 g/7-Acetyl-p-methyl-phenyIhydrazin in Chloroform, in Gegenwart von «-Picolin durch Acylieren mit p-Chlorbenzoylchlorid und Umsetzung mit Lävulinsäure 2,16 g N-(p-ChIor-benzoyl)-23-dimethyI-indolyl-3-essigsäure. Ausbeute 63,4%. Smp. 207—2090C
Beispiel 10
1,8 g /2-Acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 20 ml Chloroform suspendiert, dann der Suspension 1 g
tr-Picolin und danach 1,4 g Benzoylchlorid langsam zugefügt. Das weitere Verfahren erfolgt in der in Beispiel 7 angegebenen Weise. Man erhält so 2,1 g N-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure. Smp. 172 -173° C. Ausbeute 65,2%.
Bei spie! 11
1,8 g /i-Acetyl-p-methax.y-phenylhydrazin werden in einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Toluol und 5 ml Triäthylamin suspendiert, bei —5° C der Suspension 1,75 g p-Chlorbenzojlchlorid zugefügt und nach 3 Stunden Rühren eingedampft. Der Destillationsrückstand wird in einem Gemisch von 5,16 g Lävulinsäure-teri.-butyl-ester und 20 ml Essigsäure aufgenommen, .5 Stunden auf 100°C erhitzt, danach in Wasser gegossen und mit 200 mi Äther ausgeschüttelt. Die vereinten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über einer neutralen Aluminiumoxydsäule mit einem Gemisch von Benzol-Benzin 1 :1 Chromatographien. So erhält man 3,06 g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-met.hyl-5-methoxy-indolyl3-essig'äure-'ert.butvlesier. Smp. 103—104°C. Ausbeute 74%.
1 g des erhaltenen N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyi-S-methoxy-indolyl-S-essigsäure-tert.-butylester wird in 10 ml Benzol mit 1,5 g Trichloressigsäure 3 Stunden unter Rückfluß, vor Luftfeuchtigkeit geschützt, auf Siedetemperatur gehalten, nach dem Abkühlen in 40 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen und gut gescnüttelt. Die gebildeten 2 Phasen werden voneinander getrennt und der Benzolanteil mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung noch zweimal ausgeschüttelt.
Die vereinten Natriumbicarbonatauszüge werden mit Essigsäure auf pH 63, dann mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt, wobei sich ein Produkt abscheidet, das anfangs hsrzariig is!, dann aber kristallin wird. Nach ! Stunde Stehen werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 037 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäu- re. Ausbeute 100%. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 151 —153° C. Die Benzolphase enthält kein Endprodukt.
1 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indo-Iyl3-essigsäure-tertbutylester wird mit 1,5 g wasserfreier Oxalsäure 7 Stunden in 10 ml Xylol auf Siedetemperatur gehalten und das Reaktionsprodukt nach dem Abkühlen wie im Beispiel angegeben aufgearbeitet Das so erhaltene Produkt 0,86 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure schmilzt aus Alkohol umkristallisiert bei 148— 152°G Ausbeute 99%.
1,5 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-ethyl-5-methoxy-indolyB-essigsäure-tertbutylester und 10 ml wasserfreie Essigsäure, vom Eisessig abdestilliert werden 7 Stunden unter einem mit einem Schwefelsäureverschluß versehenen Rückflußkühler auf einem ölbad auf 110—1200C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen, der wäßrige Anteil dreimal mit je 80 ml eines Benzol-Äther-1 :1-Gemisches, dann die vereinte organische Phase dreimal mit je 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt
Die Natriumbicarbonatauszüge werden mit Essigsäure auf pH 6,5 dann mit einer 10%igen Salzsäure auf pH 1 angesäuert und das ausgefallene Produkt nach 1 Stunde Stehen abfiltriert und getrocknet Das Produkt: 0,9 g N-{p-ChIor-benzoyl)-2-methyI-5-methoxyindolyl-3-essigsäure schmilzt bei 149—1500C Ausbeute 69,6%. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus
96%igem Alkohol 152-153°C.
Beispiel 12
5,4 g /-Acetly-p-methoxy-phenyihydrazin werden in 50 ml wasserfreiem Xylol mit 9,96 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid 8 Stunden zum Sieden erhitzt, das Reaktionsgemisch abgekühlt und das organische Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger Na- triumcarbonatlösung suspendiert. Nach Umkristallisation des abfiltrierten Produktes aus Äthanol erhält man 7.26 g des bei 156-158°C schmelzenden *-(p-Chlorbenzoyl)-/?-acetyl-p-methoxy-phenylhydrazins. Ausbeute 76.1%.
υ 3.18 g A-(p-Chlor-benzoyl)-/?-acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in einem Gemisch von 30 ml wasserfreiem Chloroform und 4 ml Lävulinsäure gelöst, in das erhaltene Reaktionsgemisch trockener Chlorwasserstoff zunächst 5 Stünden bei ZirrifTicrtcrnpcrslur.
dann 7 Stunden bei 800C eingeleitet, 16 Stunden stehengelassen, der unlösliche Anteil abfiltriert und die Mutterlauge zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 240 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag äbfütriert »nd mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus tert.Butanol email man 237 g N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure. Smp. 156 -158° C. Ausbeute 72%.
Beispiel 13
1,8 g /9-Acetyl-p-methoxy-phenylhydrazin werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, sodann
1 ml wasserfreies λ-Picolin, danach 134 g p-Methylbenzoylchlortd so langsam zugesetzt, daß die Temperatur 30° C nicht übersteigt. Sodann erhitzt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden und destilliert danach das Lösungsmittel ab. Dem Rückstand werden 18 ml Lävulinsäure zugesetzt, die erhaltene Suspension sorgfältig homogenisiert, nach Zugabe von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei 600C gerührt und dann in Wasser gegossen. Man erhält so 335 g der N-(p-Methyl-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure in Kri- stallform. Smp. 155-156°C. Ausbeute 69%.
Beispiel 14
3,6 g /f-Acetyl-p-methoxyphenylhydrazin werden in so 100 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, der Su-SDension zunächst 3 ml wasserfreies «-Picolin, dann 3,41 g p-Methoxyl-benzoylchlorid portionsweise zugegeben, danach 8 Stunden zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 36 ml Lävulinsäure homogenisiert Nach Zugabe von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure läßt man 2 Stunden bei 600C reagieren. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 13, wobei man 5,4 g kristalline N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methy]-5-methoxy-indoyl-3-essigsä-jre erhältSmp. 159-161°CAusbeute77%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel 5
IO
!5
in der
R: ein Wasserstoff- öder Kaiogenaiöm, eine Alkyl- 20
oder Alkoxygruppe,
R2 eine Alkylgruppe,
R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Alkoxy-. Alkyl- oder Alkyla-
minogruppe bedeuten, 25
dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Acylphenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel
30
NH-NH-CO —R
(Π)
CH2-COOR3
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338289C (en) * 1986-01-22 1996-04-30 Raymond August Murphy Insecticidal n'-substituted-n-alkylcarbonyl- n'-acylhydrazines
TR23119A (tr) * 1986-01-22 1989-04-03 Rohm & Haas Ensektisid n-suelostituee n-alkilharbonil-n 1-asil hidrazinler
CA1295618C (en) * 1986-02-28 1992-02-11 Adam Chi-Tung Hsu Insecticidal n'-substituted-n-acyl -n'-alkylcarbonylhydrazines
US5079332A (en) * 1989-04-17 1992-01-07 Georgia-Pacific Resins, Inc. Fast curing phenolic resin for making plywood
US5106697A (en) * 1989-04-17 1992-04-21 Georgia-Pacific Resins, Inc. Fast curing phenolic resin for making plywood

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
GB1148909A (en) * 1965-04-19 1969-04-16 Sumitomo Chemical Co Process for production of novel phenylhydrazone and phenylhydrazine derivatives
AT262993B (de) * 1965-04-19 1968-07-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen aliphatischen (3-Indolyl)-carbonsäuren bzw. von funktionellen Derivaten derselben
IL27173A (en) * 1966-01-12 1972-08-30 Sumitomo Chemical Co 1-carboxylic acyl-3-indolyl alkanoic acid derivatives and method for their preparation
FR1540725A (fr) * 1966-10-13 1968-09-27 Merck & Co Inc Procédé pour la préparation d'acides indolyl-3-acétiques
US3669987A (en) * 1967-04-11 1972-06-13 Sumitomo Chemical Co Salts of indole derivatives and a process for preparing the same

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