AT390615B - Verfahren zur herstellung von neuen, 3-substituierten 2-oxo-hexahydro-pyrimido (1,2-a)azepinen sowie von deren pharmazeutisch geeigneten salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen, 3-substituierten 2-oxo-hexahydro-pyrimido (1,2-a)azepinen sowie von deren pharmazeutisch geeigneten salzen Download PDFInfo
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Description
Nr. 390 615
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 3-substituierten 2-Oxo-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepinen der allgemeinen Formel
worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht und Λ R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, wobei ein 7-Amino-3,4,5,6-letrahydro-2H-azepin-derivat der allgemeinen Formel
worin R obige Bedeutung hat, mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel R3 R2
,C
C ,(IV) R40
COOrS worin R wie oben definiert ist, R^ für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Nitril steht, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und -2-
Nr. 390 615 R~* niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Als Verbindung der Formel (IV) können bevorzugt Dialkyläthoxymethylen-malonat, Alkyl-äthoxymethylen-cyanoacetat, Alkyl-2-formyl-propionat, Alkyl-2-formyl-phenylacetat oder Äthyl-2-äthyl-acetoacetat eingesetzt werden. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylester in Frage.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl und tert. Butyl.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (ΙΠ) mit einer Verbindung der Formel (IV) kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole, beispielsweise Äthanol, Methanol, Ester, z. B. Äthylacetat, Ketone, z. B. Aceton, Äthylmethylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol sowie deren Gemische.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei -15 bis 150 °C durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) die Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zugesetzt werden, aber in einzelnen Fällen kann man auch umgekehrt vorgehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind handelsübliche Verbindungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (ΙΠ) können einfach aus an der 7-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Caprolactam hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z. B. Diäthylsulfat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-iminoälher mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel, z. B. mit Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid usw., umsetzt.
In der Literatur sind lediglich einige 3-substituierte 4-Oxo-pyrimido[l,2-a]azepine beschrieben: 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin wird aus 3-Carbamoyl-4-imino-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l,2-a]azepin in einer zweistündigen Reaktion in einer wässerigen Lösung von pH » 10 in einer Ausbeute von 81 % erhalten, welches 4-Imino-Derivat nach chromatographischer Reinigung in einer Ausbeute von 85 % durch 48-stündige Umsetzung von 7-Äthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Amino-methylen-cyanoacetamid in butanolischer Lösung unter Rückfluß entsteht (AustJ.Chem. 2g, 119-27,1975). 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin wird gemäß der AT-PS 318 627 nach komplizierter Aufarbeitung maximal in einer Ausbeute von 50 % aus 7-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Diäthyl-äthoxymethylen-malonat in Gegenwart von Ammoniumacetat erhalten.
Nach der AT-PS 318 627 wird auch 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[l,2-a]pyrimidin aus 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und Äthyl-äthoxy-methylencyanoacetat in einer Ausbeute von 16 % hergestellt, u. zw. in Gegenwart von Natriumäthylat.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bei der eingangs erwähnten Umsetzung eines 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinderivates der allgemeinen Formel (III) mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (IV) ohne Zugabe einer alkalischen Substanz, wie eines Alkalimetallalkoholates, ein Gemisch des entsprechenden neuen 2-Oxo- und des entsprechenden 4-Oxo-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepins erhalten wird.
Das eingangs definierte Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Gemisch eines 4-Oxo-pyrimido[l,2-a]azcpins der allgemeinen Formel
worin R, und R^ wie oben definiert sind, und eines neuen 2-Oxo-pyrimido[l,2-a]azepins der allgemeinen Formel (II) aufgetrennt, gewünschtenfalls eine erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R^ wie oben definiert sind und R* für Alkoxycarbonyl steht a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), worin R und R wie oben definiert sind und R* für Carboxy steht, übergeführt oder b) durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid der allgemeinen Formel (II) - worin R und R^ wie oben definiert sind und R^ fiir Carbamoyl steht, übergefiihrt oder -3-
Nr. 390 615 ry c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) - worin R und R obige Bedeutung haben und R* für Carbohydrazido steht, übergeführt wird, gewiinschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R und R wie oben definiert sind und R für Carboxyl steht, zu einer 1 o
Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R für Alkoxycarbonyl steht und R und R wie oben definiert sind, verestert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz übeigeführt wird.
Man erhält das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Π) nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation. Das erhaltene Gemisch kann unter Ausnützung der verschiedenen Löslichkeit oder der voneinander abweichenden Basizität oder des voneinander abweichenden chromatographischen Verhaltens der Komponenten der Formeln (I) und (Π) aufgetrennt werden.
Eine Alkoxycarbonylgruppe R in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R und R wie oben definiert sind, kann in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidogruppe übergeführt werden.
Die Carboxylgruppe erhält man durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R^ für niederes Alkoxycarbonyl steht und R und R^ wie oben definiert sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe verseift (hydrolysiert) wird, worauf sich nach Ansäuern mit beispielsweise Salzsäure die Säure ausscheidet, welche nach Behandlung mit einer wässerigen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt 1 9
Eme erhaltene Verbindung der Formel (II), worin R für Carbamoyl steht und R und R wie oben definiert sind, kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z. B. Phosphorylchlorid) behandelt werden, und man erhält 9 1 eme Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R wie oben definiert sind und R Cyano bedeutet. Eine als Substituent R1 eine Carboxylgruppe aufweisende, erhaltene Verbindung der Formel (II) kann in eine für r1 niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der Formel (Π) übergeführt werden (R und R^ haben obige Bedeutung). Die Veresterung kann mittels Diazoalkanen, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan oder mittels eines Alkohol-Chlorwasserstoff-Gemisches vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Π), 1 9 worm R, R und R wie oben definiert sind, können erwünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säuieadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quaternisierungsmitteln quaternäre Salze. Die Base kann aus erhaltenen Salzen freigesetzt werden und erwünschtenfalls können erhaltene Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Acetate oder Salicylate sowie quaternäre Salze mit Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid, Dialkylsulfaten, z. B. Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat, hergestellt.
Vorzugsweise wird ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der Formel (I) und von neuen Verbindungen der 1 9
Formel (Π), worin R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind in erster Linie Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, einige Vertreter der neuen Verbindungen können aber auch selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen, andere können selbst als Wirkstoffe solcher antianginöser pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen, festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet.
Pharmakologische Testergebnisse:
Die antianginöse Wirkung der neuen Verbindungen wurde an Ratten durch die Hemmung der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt, die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde (Arch.Int.Pharmacodyn. 160.147,1966).
Die untersuchten Verbindungen wurden i. v. in Wasser gelöst verabreicht, das bekannte Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat, dessen antianginösen Eigenschaften allerdings bisher unbekannt waren, sowie Papaverin dienten als Vergleichssubstanzen. Papaverin konnte wegen seiner vergleichsweise hohen Toxizität nur in niedrigerer Dosis verabreicht werden. -4-
Nr. 390 615
Verbindung i. v. protektive Wirkung Dosis an der Ratte Γ%1 Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydro-pyrimido[l,2-a] azepin-3-carboxylat 10 mg/kg 77.6 % Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a] azepin-3-carboxylat 10 mg/kg 85,2 % Papaverin 2 mg/kg 36,9 %
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1:
Eine Lösung von 67,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 600 ml Äthanol wird auf -10 °C gekühlt und eine Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxymethylen-malonat in 600 ml Äthanol wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde zum Reaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -10 °C und -5 °C gerührt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene gelbe Öl, das ein Gemisch von Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylatundÄthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat ungefähr im Verhältnis 10:1 enthält, wird in 600 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit 60 ml Wasser ausgeschüttelt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält 114 g (80,5 %) Äthyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 82-84 °C schmilzt.
Analyse: C12H16N2°3 berechnet: C 61,00 % H 6,82% N 11,85 % gefunden: C 60,82% H6,91% N 11,79 %
Der vereinigte wässerige Extrakt wird zweimal nacheinander mit 120 ml Chloroform ausgeschüttelt, worauf die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man erhält 2,1 g (8,9 %) Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat, das bei 156-157 °C schmilzt.
Analyse: C12H16N2°3 berechnet: C 61,00 % H 6,82 % N 11,85 % gefunden: C 60,91 % H 6,87 % N 11,91 %
Beispiel 2:
Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 70 ml Äthanol wird bei 0 °C unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 16,9 g Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in 120 ml Äthanol getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine Stunde lang bei Siedetemperatur gerührt. Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbliebene rote Öl, das ein Gemisch von 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l,2-a]azepin und 3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin in einem Verhältnis von ungefähr 3 :1 enthält, wird in 200 ml Benzol gelöst und zweimal nacheinander mit einer 5 gew/vol%igen Salzsäurelösung und mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 4,6 g (24,2 %) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 125 °C schmilzt
Analyse: C^H^NgO berechnet: C 63,51 % gefunden: C 63,95% H 5,86 % N 22,22 % H 5,86 % N 22,08% -5-
Nr. 390 615
Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,7 g (8,9 %) 3-Cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydio-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 205-206 °C schmilzt. 5
Analyse: C^QH^iNgO berechnet: C 63,51 % H 5,86 % N 22,22 % gefunden: C63,9% H 5,90 % N 21,97% 10 Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin in 100 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur 13,1 g Äthyl-2-formyl-propionat und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang gerührt und 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man 15 erhält 6,6 g (37 %) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 202 °C schmilzt.
Analyse: C10H14N2° berechnet: C 67,39 % H 7,91 % N 15,71 % 20 gefunden: C 67,18% H8,00% N 15,72 %
Die Aceton und Petroläther enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene orangerote Öl wird in 50 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,75 g (26,7 %) neues 25 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-hydrochlorid, das bei 207 °C schmilzt.
Analyse: CjqH^^OCI berechnet: C 55,94 % H7,04 % N 13,04 % CI 16,51 % gefunden: C 56,05 % H 7,01 % N 12,98 % CI 16,70 % 30
Beispiel 4: 11.8 g Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 40 ml 30 gew-%-iger Ammoniumhydroxidlösung gelöst und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 35 Man erhält 3-Carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin in einer Ausbeute von 69 %, das bei 219°C schmilzt.
Analyse: C-^qH^N^Oj berechnet: C 57,96 % H 6,32 % N 20,27 % 40 gefunden: C 58,07 % H6,30% N 20,30%
Beispiels;. 11.8 g Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 50 ml einer 5 gew/vol%igen Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der 45 pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe einer 36 gew/vol%igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2-Oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 67,4 %, die bei 198 °C unter Zersetzung schmilzt. 50 Analyse: CioHi2N2®3 berechnet: C 57,69 % H 5,81 % N 13,45 % gefunden: C 57,31 % H5,88% N 13,21 %
Beispiel 6: 55 2,36 g Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 10 ml 98 gew/vol%-igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen gelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält 2-Oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carbohydrazid, das bei 201 °C schmilzt. Ausbeute: 74,30 %. -6- 60 5
Nr. 390 615
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, 3-substituierten 2-Oxo-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepinen der 10 allgemeinen Formel
25 30 worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R* für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht und Λ R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, sowie von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, wobei ein 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-derivat der allgemeinen Formel 35 40
45 worin R obige Bedeutung hat, mit einem Aciylsäurederivat der allgemeinen Formel 50 R2 R3 55 R40 COOR5 60 .(IV) -8-
Claims (2)
- Nr. 390 615 Analyse: berechnet: C 54,04 % H 6,32 % N 25,21 % gefunden: C 53,84 % H 6,42 % N 25,36 % Bgjgpjfell:- 2,36 g Äthyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat werden in 5 ml Äthanol in Gegenwart von 5 ml Methyljodid 72 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Alkohol wird durch Destillation entfernt. Das zurückgebliebene Öl wird mit 20 ml Äthylacetat behandelt, das Äthylacetat wird dekantiert und das erhaltene hygroskopische Öl (3-Äthoxycarbonyl-l-methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepiniumjodid) wird getrocknet Analyse: C-^Hjg^OgJ berechnete 41,28% H5,06% N7,40% J 33,55 % gefunden: C 41,52% H5,12% N7,14% J 32,97 % Beispiel 8: 11,2 g 7-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin und 19,2 g Äthyl-2-formyl-phenyl-acetat werden in 100 ml abs. Alkohol 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält 22 g (91 %) eines Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin. Schmelzpunkt 126-130 °C (schmilzt langsam). Analyse: C15H16N2° berechnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % gefunden: C 74,21 % H 6,58 % N 11,44 % 1 g des erhaltenen Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin und von 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin wird auf eine Silicagelsäule (10 g) aufgebracht Der Durchmesser der Säule beträgt 1 cm und die Teilchengröße des Silicagels beträgt 0,063-0,125 mm. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen des Äthylacetat-Eluates erhält man reines, neues 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, das bei 156-158 °C schmilzt. Analyse: C15H16N2° berechnet: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % gefunden: C 74,93 % H 6,70 % N 11,58 % Die Säule wird nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepins mit Methanol weiter eluiert und nach Konzentrierung des methanolischen Eluates erhält man 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[l,2-a]azepin, das bei 215-216 °C schmilzt. Analyse: C15H16N2° berechnet C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % gefunden: C 74,85 % H 6,68 % N 11,42 % -7- Nr. 390 615 worin o R wie oben definiert ist, R für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Nitril steht, R^ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R^ niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Gemisch eines 4-Oxo-pyrimido[l,2-a]azepins der allgemeinen Formel,0) 1 9 worin R, R1 und R wie oben definiert sind, und eines neuen 2-Oxo-pyrimido[l,2-a]azepins der allgemeinen Formel (II) aufgetrennt, gewünschtenfalls eine erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R^ wie oben definiert sind und R^ für Alkoxycarbonyl steht a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), worin R und R^ wie oben definiert sind und R* für Carboxy steht, übergeführt oder b) durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid der allgemeinen Formel (II) - worin R und R^ wie oben definiert sind und R1 für Carbamoyl steht, übergeführt oder c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) - worin R und R^ obige Bedeutung haben und R* für Carbohydrazido steht, übergeführt wird, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R wie oben definiert sind und R für Carboxyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R^ für Alkoxycarbonyl steht und R und R^ wie oben definiert sind, verestert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz übergeführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein erhaltenes Gemisch von Verbindungen der 1 9 Formel (I) und von neuen Verbindungen der Formel (II), worin R, R1 und R wie in Anspruch 1 definiert sind, durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt wird. -9-
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