DK152500B

DK152500B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidooe1,2-aaa-azepiner eller salte deraf

Info

Publication number: DK152500B
Application number: DK204780AA
Authority: DK
Inventors: Jozsef Koekoesi; Istvan Hermecz; Zoltan Meszaros; Gyoergy Szasz; Lelle Vasvari; Agnes Horvath
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1988-03-07
Also published as: FI70217B; AU5827780A; FI70217C; CA1143729A; IL60026A0; ES8104294A1; DD150611A5; FR2456106B1; ATA247380A; NO154427C; SU981319A1; SE436883B; ES491360A0; JPS5618984A; FR2480602A1; AR228136A1; BE883216A; AT390615B; GB2051047A; FI801514A

Description

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af i overvejende grad hidtil ukendte pyrimido[l,2-aJazepiner eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.

Kun få 3-substituerede pyrimido[l,2-a]azepiner beskrives inden for den kendte teknik. 3-Carbamoyl-4-oxo--4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin fremstilles i en vandig opløsning med en pH-værdi på 10 i en 2 timers omsætning fra 3-carbamoyl-4-imino-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepin med et udbytte på 81%, hvilken sidstnævnte forbindelse opnås med et udbytte på 85% ved at omsætte 7-ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og aminomethylen-cyanoacetamid i en butanolopløsning ved kogepunktet for blandingen efter 48 timers omsætning og efter chromatografirensning (Aust. J. Chem- 119, 2£[ [1975]). Ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin opnås selv ved den mest hensigtsmæssige udførelsesform for fremgangsmåden med et udbytte på kun 50% efter kompliceret oparbejdelse fra 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--azepin og diethyl-ethoxy-methylen-malonat i nærværelse af ammoniumacetat (DK-patentskrift nr. 139.030).

3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepin[l,2-a]-pyrimidin opnås i nærværelse af natriumethylat fra 7--amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og ethyl-ethoxy--methyien-cyano-acetat med et udbytte på 16% (DK-patentskrift nr. 139.030).

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles pyrimido[1,2-a]azepiner med den almene formel I

(I)

eller med den almene formel II

(II)

eller en blanding deraf eller pharmaceutisk egnede syreadditionssalte og kvaternære salte deraf, hvori R betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, R^ betyder C1_>4~alkyl/ phenyl, carboxyl, C1_4~alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl eller carbohydrazido, og R^ betyder hydrogen eller C1_4~alkyl, og den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinderivat med den almene formel III

(III)

hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et acrylsyrederivat med den almene formel IV

(IV) 2 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, R betyder C^_4~alkyl, phenyl, C^_4~alkoxycarbonyl eller nitril, R5 betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, og R^ betyder C1_4-alkyl, og om ønsket adskiller den opnåede blanding

af 4-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin med den almene formel I

og 2-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin med den almene formel II

i dens komponenter og om ønsket omdanner den opnåede forbindelse med den almene formel I eller II, hvori

2 1 R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R

betyder C^_^-alkoxycarbonyl, a) ved forsæbning til en carboxylsyre med den 2 almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carboxy, eller b) ved omsætning med ammoniak til et syrearaid med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder 2 carbamoyl, og R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) ved omsætning med hydrazin til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori 2 1 R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder carbohydrazido og om ønsket omdanner en opnået forbindelse med 2 den almene formel I eller II, hvori R og R har de oven- for angivne betydninger, og R betyder carboxyl, ved

esterificering til en forbindelse med den almene formel I

1 2 eller II, hvori R betyder C-^-alkoxycarbonyl, og R og R

har de ovenfor angivne betydninger, og om ønsket, omdanner en forbindelse med den almene formel I eller II til et pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvater- nært salt deraf.

Som udgangsmateriale med den almene formel IV anvendes hensigtsmæssigt ethoxy-methylen-malonat, alkyl--ethoxy-methylen-cyano-acetat, alkyl-2-formyl-propionat, alkyl-2-formyl-phenyl-acetat og ethyl-2-ethyl-acetoacetat. Som alkylestere foretrækkes methyl-, ethyl-, isopropyl-og n-propylestere.

rud-trykket "alkyl" anvendt i det foregående afsnit betyder ligekædet eller forgrenet alkyl indeholdende 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isopro-pyl, n-propyl, isobutyl og tert.butyl.

Forbindelser med den almene formel III omsættes fortrinsvis med forbindelser med den almene formel IV i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan hensigtsmæssigt anvendes alkoholer, såsom ethanol og methanol, estere, såsom ethylacetat, ketoner, såsom acetone eller ethyl-methyl-keton, aromatiske carbonhydrider såsom benzen og toluen, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen eller en blanding deraf.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved mellem -15 og 150°C. Ifølge en hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes der til en opløsning af forbindelsen med den almene formel III en opløsning af forbindelsen med den almene formel IV, men i nogle tilfælde kan tilsætningen gennemføres omvendt.

Når opløsningsmidlet afdestilleres, opnås en blanding af forbindelserne med de almene formler I og II.

Den opnåede blanding kan adskilles alt efter forskellig opløselighed, basicitet eller chromatografisk opførsel hos komponenterne. Foretrukket ifølge opfindelsen er imidlertid adskillelse ved fraktioneret krystallisation.

Estergruppen i en given forbindelse med formlen I eller 2 II, hvori R og E har de ovenfor nævnte betydninger, og R^ betyder en estergruppe, kan omdannes til carboxylsyre, en carboxamid- eller carbohydrazidgruppe ved metoder, der er kendte per se.

Når en forbindelse med den almene formel I eller II

1 2 indeholdende en estergruppe som R , og R og R har de ovenfor angivne betydninger, omdannes til en carboxylsyre, kan estergruppen hydrolyseres med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af acidificering med saltsyre , hvorpå den opnåede syre bundfældes, og syren be handles med vandig eller alkoholisk ammoniakopløsning eller hydrazinhydrat, og således opnås carboxamid- eller carbo-hydrazidderivatet.

En forbindelse med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder en carboxylgruppe, kan omdannes til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori betyder en C^_^-alkoxycarbonylgruppe, hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, ved metoder, der er kendte per se. Esterificeringen kan f.eks. gennemføres ved at anvende diazoalkaner, såsom diazomethan eller diazoethan, eller en alkohol-hydrogenchloridblanding.

Forbindelserne med den almene formel I eller II, hvori 1 2 R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, kan, om ønsket, omsættes med syrer til tilvejebringelse af salte, eller de kan omsættes med kvaterniseringsmidler til tilvejebringelse af kvaternære salte. Basen kan sættes fri fra saltene og kan, om ønsket, omdannes til andre salte. Således kan der hensigtsmæssigt fremstilles saltsyre-, hydrobromidsyre-, perchloridsyre-, eddikesyre- og salicylsyresalte og kvaternært alkylhalogenid, såsom methyliodid, dialkylsulfat, såsom dimethyl-sulfat, p-toluen-sulfonat eller benzensulfonat.

Forbindelser med den almene formel IV er kommercielt tilgængelige .produkter, og forbindelser med den almene formel III kan let fremstilles ud fra en caprolactam eventuelt indeholdende en C^_^-alkylgruppe i 7-stilling ved at omsætte den med et alkyleringsmiddel, såsom diethylsulfat, og den opnåede O-alkyl-imino-ether omdannes til en forbindelse med den almene formel III ved at omsætte den med et middel, der frigør ammoniak, såsom ammoniumacetat eller amraoniumchlorid.

De fremstillede forbindelser med formlen I 1 2 eller II, hvori R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, er i hovedsagen mellemprodukter ved fremstillingen af værdifulde pharmaceutisk aktive forbindelser, men nogle repræsentanter for forbindelserne kan anvendes som pharmaceutisk aktive bestanddele. Nogle repræsentanter er udgangsmaterialer i syntesen af forbindelser, der har gunstige virkninger i cirkulerings- systemet, og nogle kan anvendes som aktive bestanddele for antianginale pharmaceutiske præparater.

Forbindelser med den almene formel I og II, hvori R betyder hydrogen eller C1-4-alkyl, R1 betyder C^_4-alkyl, phenyl, carboxyl, C^_4-alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl eller carbohydrazid, og R^ betyder hydrogen eller C, .-alkyl, under forudsætning af, at hvis 2 ^ ’ i R = hydrogen i formlen I, kan R ikke betyde nitril, _4-alkoxycarbony1 eller propyl, og pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternære salte deraf er hidtil ukendte.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 67,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin opløses i 600 ml ethanol, og opløsningen afkøles til -10°C, og til reaktionsblandingen sættes dråbevis under omrøring i én time en opløsning af 127,8 g diethyl-ethoxy-methylen-malonat i 600 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres yderligere i én time ved en temperatur på -10°C til -5°C, hvorefter den koges i én time. Ethanol afdestilleres ved formindsket tryk. Den tilbageblivende gule olie indeholdende en ca. 10:1 blanding af ethyl-4-oxo-4,6,7,8-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin-3-carboxylat og ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat opløses i 600 ml benzen og udrystes derpå to gange med 60 ml vand. Benzenopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Der opnås 114 g (80,5%) ethyl-4--oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3--carboxylat med et smp. på 82-84°C efter omkrystallisation fra ethylacetat.

Analyse for formlen C^2H16N2°3

Beregnet: C 61,00%, H 6,82%, N 11,85%

Fundet: C 60,82%, H 6,91%, N 11,79%

Den kombinerede vandige opløsning udrystes derpå to gange med 120 ml chloroform, og den kombinerede chloroform-opløsning tørret over calcineret natriumsulfat inddampes ved formindsket tryk. Således opnås 2,1 g (8,9 %) ethyl--2-OXO-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3--carboxylat, der smelter ved 156-157°C.

Analyse for formlen C]_2H16N2°3

Beregnet: C 61,00 %t H 6,82 %; N 11,85 %

Fundet: C 60,91 %; H 6,87 %; N 11,81 %

Eksempel 2 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin opløses i 70 ml ethanol, og til opløsningen sættes der dråbevis under omrøring i løbet af én time ved 0°C en opløsning af 16,9 g ethyl-ethoxy-methylen-cyanoacetat i 120 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres derpå i én time ved stuetemperatur og i én time under kogning. Ethanol afdestilleres ved formindsket tryk. Den tilbageblivende røde olie indeholdende en ca. 3:1 blanding af 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin og 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin opløses i 200 ml benzen og udrystes derpå to gange med 5 vægtprocent saltsyre-opløsning og derpå med vand.

Benzenopløsningen tørret over vandfrit natriumsulfat inddampes ved formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra ethanol. Der opnås således 4,6 g (24,2 %) 3-cyano--4-OXO-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-aJazepin med et smp. på 125°C.

Analyse for formlen ciøh;qN30

Beregnet: C 63,51 %? H 5,86 %} N 22,22 %

Fundet: C 63,95 I? H 5,89 1} N 22,08 I

De kombinerede vandige lag neutraliseres med fast natriumhydrogencarbonat og udrystes med chloroform. Den kombinerede chloroformopløsning tørret over natriumsulfat ind- dampes ved formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der opnås 1,7 g (8,9 %) 3-cyano-2-oxo-2,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin med et smp. på 205-206°C.

Analyse for formlen C10H11N3°

Beregnet: C 63,51 %? H 5,86 %} N 22,22 %;

Fundet: C 63,92 %; H 5,90 %; N 21,97 %;

Eksempel 3

Til en opløsning af 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-azepin i 100 ml ethanol sættes ved stuetemperatur 13,1 g ethyl-2-formyl-propionat, og reaktionsblandingen omrøres i 24 timer og koges i 3 timer. Ethanol afdampes derpå ved formindsket tryk, og remanensen behandles med en blanding af acetone og petroleumsether. De bundfældede krystaller filtreres. Der opnås 6,6 g (37 %) 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10 -hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin, der smelter ved 202°C efter kogning i acetone.

Analyse for formlen c^oH14N2^

Beregnet: C 67,39 %? H 7,91 %; N 15,71 %

Fundet: C 67,18 %; H 8,00 %; N 15,72 %

Moderluden indeholdende acetone og petroleumsether inddampes. Den opnåede orange-røde olie opløses i 50 ml benzen, behandles med affarvende trækul og mættes med tør hydrogen-chloridgas. De opnåede krystaller filtreres fra. Der opnås 5,75 g (26,7 %) 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[1,2-a]azepin-hydrochlorid med et smp. på 207 C.

Analyse for formlen C^qH^jJ^OCI

Beregnet: C 55,94 %; H 7,04 %; N 13,04 %; Cl 16,51 %

Fundet: C 56,05 %; H 7,01 %; N 12,98 %; Cl 16,70 S

Eksempel 4 11,8 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[l,2-a]azepin-3-carboxylat opløses i 40 ml 30 vægtprocents ammoniumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 timer. De bundfældede krystaller filtreres fra og vaskes med vand. Der opnås 10,1 g (97,5 %) 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin med et smp. på 234-235°C.

Analyse for formlen ciqh13N3°2

Beregnet: C 57,96 %; H 6,32 %; N 20,27 %

Fundet: C 57,88 %; H 6,30 «; N 20,34 %

Eksempel 5

Der kan gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 4, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo--2,6,7,8,8,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a] azepin-3-carboxylat, og der opnås 3-carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin, der smelter ved 219°C. Udbytte: 69 %.

Analyse for formlen cioH13N3°2

Beregnet: C 57,96 %; H 6,32 %; N 20,27 %

Fundet: C 58,07 %; H 6,30 %; N 20,30 %

Eksempel 6 11,8 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin opløses i en 50 ml 5 vægtprocents natriumhydroxidopløsning, og opløsningen henstår ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningens pH-værdi indstilles til 3 ved at tilsætte en 36 vægtprocents -saltsyreopløsning. De bundfældede krystaller filtreres fra og vaskes med vand.

Der opnås 9,25 g (91 %) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylsyre med et smp. på 117-119°C efter omkrystallisation fra methanol (sønderdeling).

Analyse for formlen cio^12N2°3

Beregnet: C 57,69 %; H 5,81 %? N 13,45 %

Fundet: C 57,27 %? H 5,84 %; N 13,23 %

Eksempel 7

Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 6, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat, og der opnås 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxyl-syre med et udbytte på 67,4 %, der smelter ved 198°C under sønderdeling.

Analyse for formlen C]_qH]_2N2^3

Beregnet: C 57,69 «; H 5,81.%? N 13,45 %

Fundet: C 57,31 %; H 5,88 %; N 13,21 %

Eksempel 8

En opløsning af 2,36 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat i 10 ml 98 vægtprocents hydrazinhydrat henstår ved stuetemperatur i 2 timer. De bundfældede krystaller filtreres og vaskes med vand og ethanol. Der opnås 1,8 g (81 %) 4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat, der smelter ved 184-186°C.

Analyse for formlen cioHi4N2°2 ; '

Beregnet: C 54,04 %? H 6,35 %; N 25,21 %

Fundet: C 53,93 %? H 6,41 I; N 25,48 %

Eksempel 9

Der kan gås frem ifølge eksempel 8, men som udgangsmateriale anvendes ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepin-3-carboxylat, og der opnås 2-oxo--2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carbohydrazid med et udbytte på 74,3 % og et smp. på 201°C.

Analyse for formlen C]_oH14N4°2

Beregnet: C 54,04 %? H 6,32 %; N 25,21 %

Fundet: C 53,84 %; H 6,42 %? N 25,36 %

Eksempel 10 1,18 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat opløses i 12 ml acetone og henstår . i 24 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 1,25 ml methyl-iodid. Reaktionsblandingen fortyndes med diethylether.

De udfældede krystaller filtreres. Der opnås 0,8 g (43 %) 3-ethoxycarbonyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[1,2-a]azepiniumiodid, der smelter ved 202-204°C.

Analyse for formlen C]_3H]_9N2°3I

Beregnet: C 41,28 %j H 5,06 %; N 7,40 %? I 33,55 %

Fundet: C 41,46 %; H 5,18 %; N 7,30 %; I 33,55 %

Eksempel 11 2,36 g ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido-[1,2-a]azepin-3-carboxylat opløses i 5 ml ethanol i nærværelse af 5 ml methyliodid, og opløsningen henstår i 72 timer ved stuetemperatur. Alkoholen fjernes ved afdampning. Den tilbageblivende olie behandles med 20 ml ethyl-acetat. Ethylacetatet dekanteres. Den opnåede hygroskopiske olie tørres.

Analyse for formlen ^3^19^2^31

Beregnet: C 41,28 %? H 5,06 %; N 7,40 %; I 33,55 %

Fundet: C 41,52 %? H 5,12 %? N 7,14 %; I 32,97 %

Eksempel 12 4,14 g 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[1,2-a]azepin koges i 50 ml methanol med 1,3 ml dimethylsulfat i én time, hvorefter reaktionsblandingen koncentreres til halvt volumen og krystalliseres efter afkøling under 0°C. De bundfældede krystaller filtreres. Der opnås 5,5 g 3-carbamoyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepinium-methylsulfat, der smelter ved 191-193°C.

Analyse for formlen C^2 HlA°6S

Beregnet: C 43,23 %; H 5,74 %j N 12,60 %; S 9,62 %

Eundet: C 43,05 %; H 5,61 3? N 12,58 %; S 9,53 %

Eksempel 13 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og 19,2 g ethyl-2-formyl-phenylacetat koges i 100 ml absolut alkohol i 5 timer, hvorefter reaktionsblandingen inddampe. Remanensen behandles med en blanding af acetone og petroleums-ether. Det opnåede faststof filtreres. Der opnås 22 g (91 %) af en blanding af 3-phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexa-hydro-pyrimido[l,2-a]azepin og 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, der smelter inden for et område på 126-130°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C 74,97 %; H 6,71 %; N 11,66 %

Fundet: C 74,21 %; H 6,58 %; N 11,44 %

Eksempel 14 1 g af en blanding af 3-phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin og 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8,-9,10-hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin opnået ifølge eksempel 13 sættes til en silicagelsøjle med en diameter på 1 cm bestående af 10 g silicagel med en partikelstørrelse på 0,063-0,125 mm og elueres med ethylacetat. Efter inddampning af ethylacetateluatet opnås rent 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10--hexahydro-pyrimido[l,2-a]azepin, der smelter ved 156-158°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C 74,97 %? H 6,71 %} N 11,66 %

Fundet: C 74,93 %; H 6,70 %f N 11,58 %

Elueringen af søjlen fortsættes efter fjernelse af 3-phenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin med methanol, og efter inddairpning. af methanoleluatet opnås 3-phenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin, der smelter ved 215-216°C.

Analyse for formlen 0

Beregnet: C 74,97 %} H 6,71 I; N 11,66 %

Fundet: C 74,85 %; H 6,68 %·, N 11,42 %

Eksempel 15 5.6 g. 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin og 7,5 g ethyl-2-ethyl-acetoacetat koges i 50 ml ethanol i 3 timer. Ethanolet afdampes derpå ved formindsket tryk. Den tilbageblivende olie opløses i 20 ml 10 %'s saltsyre og udrystes to gange med 10 ml ethylacetat. Det vandige lag neutraliseres med natriumhydrogencarbonat og udrystes med 3 x 10 ml chloroform. Det kombinerede chloroformlag tørres over kalcineret natriumsulfat og afdampes. Den resterende farveløse olie fraktioneres ved formindsket tryk. Der opnås 6,3 g (61 %) 3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--pyrimido[l,2-a]azepin. Kogepunkt: 156-160°C/2 mm Hg.

Analyse for formlen ci2H18N2°

Beregnet: C 69,87 %; H 8,79 %; N 13,58 %

Fundet: C 69,98 %; H 8,85 %, N 13,22 %

Eksempel 16 12.6 g 2-amino-7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin opløses i 100 ml ethanol, og opløsningen sættes dråbevis ved -5 til 0°C til en opløsning af 22,6 g diethylethoxy--methylen-malonat i 100 ml ethanol. Når opløsningen er tilsat, opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur og henstår i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes derpå ved afdampning.

Den resterende olie opløses derpå i 100 ml 10 vægtprocents saltsyre og udrystes to gange med 10 ml diethylether.

Det vandige lag neutraliseres med natriumhydrogen-carbonat og udrystes fire gange med 15 ml ethylacetat. Ethyl-acetatlagene inddampes efter tørring over natriumsulfat og efter filtrering. Den resterende olie optages i acetone og behandles med tør hydrogenchloridgas,, hvorpå hvide krystaller udfælder. Der opnås 15/5 g ethyl-6-methyl-4-oxo--4,6/7/8,9/10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepin-3-carboxylat--hydrochlorid.

Udbytte: 56 %

Smeltepunkt: 168-172°C.

Analyse for formlen C^3HigN203Cl

Beregnet: C 54,64 %? H 6,70 %; N 9,80 %

Fundet: C 54,31 %; H 6,72 %; N 9,76 %

Eksempel 17 2,52 g 2-amino-7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H--azepin opløses i 25 ml ethanol, og opløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 3,38 g ethoxy-methylen-cyano-acetat i 25 ml ethanol ved -5°C. Reaktionsblandingen omrøres i én time ved -5°C og opvarmes til stuetemperatur og koges i én time. Opløsningsmidlet afdampes. Den resterende olie opløses i 40 ml benzen, og opløsningen udrystes to gange med 10 ml 5 vægtprocents natriumcarbonatopløsning og to gange med 10 ml vand. Benzenlaget tørres over natriumsulfat og afdampes efter filtrering. Den resterende olie krystalliseres fra acetone. Der opnås 1,26 g (31 %) 3--cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido[1,2-a]-azepin, der smelter ved 154°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C 65,00 %; H 6,42 %; N 20,67 %

Fundet: C 64,32 %, H 6,48 %; N 20,77 %

Pharmakologiske forsøgsresultater:

Den antianginale aktivitet af forbindelserne bestemmes hos rotter ved inhibering af akut coronar insufficiens induceret ved intravenøst indgivet vasopressin (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147). Forsøgsforbindelser indgives intravenøst i en vandig opløsning.

Forbindelse i.v. dosis Beskyttende aktivitet % (rotter) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- -pyrimido[l,2-aj-azepin-3- 10 mg/kg 50,1 % -carbohydrazid

Ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10- -hexahydro-pyrimido[1,2-a]- 10 mg/kg 77,6 % azepin-3-carboxylat

Ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10- -hexahydro-pyrimido[1,2-a]- 10 mg/kg 85,2 % azepin-3-carboxylat

Papaverin 2 mg/kg 36,9 %

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimido-[1,2-a]azepiner med den almene formel I

(I) eller med den almene formel II

(II) eller en blanding deraf eller pharmaceutisk egnede syreadditionssalte og kvaternære salte deraf, hvori R betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, R^ betyder C^-4~ -alkyl, phenyl, carboxyl, C^_4~alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl eller carbohydrazido^ og R^ betyder hydrogen eller C^-4~alkyl, kendetegnet ved, at man omsætter et 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinderivat med den almene formel III

(III) hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et acryl-syrederivat med den almene formel IV

(IV) 2 - 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, R betyder C^_^-alkyl, phenyl, C^_^-alkoxycarbonyl eller nitril, R^ betyder hydrogen eller C-^_^-alkyl, og R^ betyder C^_^-alkyl, og om ønsket adskiller den opnåede blanding af 4-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin med den almene formel I og 2-oxo-pyrimido[1,2-a]azepin med den almene formel II i dens komponenter og om ønsket omdanner den opnåede forbindelse med den almene formel I eller II, hvori

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale med den almene formel IV anvendes diethyl-ethoxy-methylen-malonat, ethyl-ethoxy-methylen-cyanoacetat, ethyl-2-formyl-pro-pionat, ethyl-2-formyl-phenyl-acetat eller ethyl-2-ethyl-acetoacetat.

2. R og R har de ovenfor nævnte betydninger, og R betyder C^_^-alkoxycarbonyl, a) ved forsæbning til en carboxylsyre med den 2 almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder carboxy, eller b) ved omsætning med ammoniak til et syreamid med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder 2 carbamoyl, og R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) ved omsætning med hydrazin til en forbindelse 2 med den almene formel I eller II, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R^" betyder carbo-hydrazido, og, om ønsket omdanner en opnået forbindelse med 2 den almene formel I eller II, hvori R og R har de . ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder carboxyl, ved esterificering til en forbindelse med den almene formel I eller II, hvori R^ betyder C, .-alkoxycarbonyl, 2 ±-4 og R og R har de ovenfor angivne betydninger, og, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med den almene formel I eller II til et pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel III omsættes med forbindelsen med den almene formel IV 2 3 4 5 hvori R, R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved -15 til 150°C.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at forbindelser med de almene 1 2 formler I og II, hvori R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, adskilles ved fraktioneret krystallisation.