JPS6048512B2 - 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低毒性で且つ副作用の少ない高血圧治療薬と
して有用な、一般式Ｃｌ−−ａＣ０ＳＣＨ２ＬＨＣＯプ
□□ＴＨ２ＮＳＯ２ＣＯＯＨ（Ｉ） で表わされる環状イミノカルボン酸およびその塩類に関
する。

上記式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基（メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルなど）を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば次の方法で
製造される。

方法 １ 一般式 ＨＳＣＨ２占ＨＣＯ、（ｎ） 〔式中、Ｒは前記と同義である。

〕で表わされる化合物と、式 Ｃｌ ＣＯＯＨ 、−、（■） で表わされるカルボン酸の反応性誘導体（酸塩化物、酸
臭化物などの酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸エステ
ル、トルエンスルホン酸エステルなどの活性エステルな
ど）とを反応させる方法。

この反応は通常、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの存在下、水、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホ
ルムなどの溶媒中、・室温乃至必要に応じて、加温また
は冷却して行われる。方法２ 式 で表わされる４−チアゾリジンカルボン酸と、一般式〔
式中、Ｒは前記と同義である。

〕で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体とを
反応させる方法。

ここで、一般式（Ｖ）のカルボン酸の反応性誘導体とし
ては、たとえば酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、、混合
酸無水物（クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルな
どで代表されるアルキル炭酸ハライド類、あるいは塩化
メシル、塩化トシルなどのスルホン酸ハライド類、若し
くは塩化チオニル、オキシ塩化燐、三塩化燐などの無機
酸ハライド類と、一般式（Ｖ）のカルボン酸との間で常
法により形成される）、または活性エステル（ｐ−ニト
ロフェニルエステル、ポリクロロフェニルエステルなど
）があげられる。この反応は通常、必要に応じ、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱酸剤の
存在下、メチレンクロリド、クロロホルム、エーテル、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ドまたは水などの溶媒中、室温乃至必要に応じ、加温ま
たは冷却下に行．われる。

方法３ 一般式 〔式中、Ｒは前記と同義であり、Ｚは塩素、臭素などの
ハロゲン原子を示す。

〕で表わされる化合物と、式 で表わされる化合物またはナトリウム塩、カリウム塩な
どの金属塩とを反応させる方法。

この反応は通常、前記方法１で述べた条件下にク行われ
る。

方法４ 一般式 〔式中、Ｒは前記と同義である。

〕で表わされる化合物と、前記の一般式（■）の化フ合
物とを反応させる方法。

この反応は、通常、エタノール、メチレンクロライド、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ンなどの溶媒中、室温で行われる。

門 本発明の化合物は不斉炭素を有するが、本発明は全
ての立体異性体を包含するものであり、これらの異性体
は単品として、若しくは混合物として本発明を構成する
。

必要に応じ、原料化合物を光学活性体として用いると、
最終的には一般式（Ｉ）の化合物を立体選択的に合成で
きる。また異性体の混合物を分割することが必要な楊合
には、光学分割、分別結晶、種々のクロマトグラフィー
などの公知の手段が利用できる。本発明の化合物の好ま
しい立体配置は、一般式（Ｉ）において、チアゾリジン
環中、カルボキシル基の結合している炭素はＲ配置であ
り、またＲが低級アルキル基の場合、アシル側側鎖中の
α炭素はＳ配置である。

一般式（Ｉ）の化合物は必要に応じ、ナトリウム塩、カ
リウム塩などの金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジ
エタノールアミン塩、ピペラジン塩、Ｎ−メチルピペラ
ジン塩、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン塩、トリメチロー
ルアミノメタン塩などの有機塩基塩またはグリシン塩、
リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩とすることが
できる。

本発明化合物はマウスおよびラットにおいて利尿作用を
示すとともに、自然発生高血圧症のラットおよび腎性高
血圧症のラットにおいてすぐれたＬ降圧作用を示し、本
態性高血圧症、腎性高血圧症、悪性高血圧症などの治療
のための高血圧治療薬として有用である。

本発明化合物を、高血圧治療薬として用いる場合、それ
自体または薬理上許容されうる適宜の賦Ｊ形剤、坦体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル、顆粒、粉末また
は注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与する
ことができる。

投与量は患者の症状、年齢、体重、薬物に対する反応に
より異なるが、通常成人１日当り、経口投与の場合、約
３０ｍｇから約１，５００ｍｇの範囲で、１回または数
回にわけて投与される。参考例（一般式（Ｖ）の原料物
質の調製例）２（Ｓ）−メチルー３−メルカプトプロピ
オン酸３ｇを、炭酸カリウム３．５ｇ）水６０ｍιおよ
びエーテル３０ＴｒＬιの混合液に、室温で攪拌しなが
ら、窒素気流下に加え、これに、４−クロロー３−スル
ファモイルベンゾイルクロライド６．３ｇを加え、室温
で５．時間攪拌する。

水層をついで分取し、希塩酸て酸性とし、遊離する油を
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。イソプロピルエ
ーテルを残留油に加える。得られる結晶を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、融点１５２〜１
５５℃（１４５℃で湿潤）の白色結晶性粉末として、３
−（４−クロロー３−スルファモイルベンゾイルチオ）
２ （Ｓ）−メチルプロピオン酸が得られる。同様にし
て、次の一般式（Ｖ）の原料物質が調製される：３ −
（４ −クロロー３−スルファモイルベンゾイルチオ）
−２−メチルプロピオン酸、融点１５５〜１５９゜Ｃ（
本品はメタクリル酸と４−クロロー３一スルフアモイル
ーチオ安息香酸（融点１７０〜１７４゜Ｃ）とを反応さ
せることによつても調製される） ’′３ −（４ −
クロロー３−スルファモイルベンゾイルチオ）プロピオ
ン酸、融点１６７〜１７０゜Ｃ実施例１水１５０ｍιに
重炭酸ナトリウム舘、３−〔３−メルカプトー２ （Ｓ
）−メチルプロピオニル〕−４（Ｒ）−チアゾリジンカ
ルボン酸２．５ｇを加え、氷冷下攪拌しながら４−クロ
ロー３−スルファモイルベンゾイルクロリド２．５ｇを
徐々に加える。

室温で３時間攪拌後、氷冷下、希塩酸を加えて酸性とし
、非結晶性固体を酢酸エチルて抽出する。抽出液を水洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。得られる非結晶性固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する。酢酸エチルニｎ−ヘキサン（４
：１）の溶出分より、白色非結晶性粉末として、３−〔
３−（４−クロロー３−スルファモイルベンゾイルチオ
）一２（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−４（Ｒ）−チア
ゾリジンカルボン酸が得られる。〔α〕芭゜−１１８．
８（メタノール）。本品のジシクロヘキシルアミン塩は
、融点１７３〜１７６℃を示す。実施例２ ３−（３−ブロモー２−メチルプロピオニル）−４（Ｒ
）−チアゾリジンカルボン酸２．８ｇに、炭酸カリウム
１．４ｇを水３０ｍＬに溶かした溶液を加え、・氷冷下
攪拌しながら４−クロロー３−スルファモイルチオ安息
香酸カリウム３ｇを徐々に加え、室温て４時間攪拌する
。

反応液を実施例１と同様に処理し、得られる油状残査を
常法によりジシクロヘキシルアミン塩とする。イソプロ
パノールからフ２回再結晶すると、融点１７３〜１７６
℃の白色結晶性粉末として、３−〔３−（４−クロロー
３−スルファモイルベンゾイルチオ）−２（Ｓ）−メチ
ルプロピオニル〕−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸
のジシクロヘキシルアミン塩が得られる。５ 上記実施
例と同様にして、たとえば次の化合物が製造される。

。 ３−〔３−（４−クロロー３−スルファモイルベンゾイ
ルチオ）プロピオニル〕−４（Ｒ）−チアゾリジンカル
ボン酸、非結晶性粉末、〔α〕θ匣−５４．４６（１％
メタノール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。 〕で表わされる環状イミノカルボン酸誘導体またはその
   塩類。