JPS61100555A - ベンゾフエノンオキシム誘導体 - Google Patents
ベンゾフエノンオキシム誘導体Info
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- JPS61100555A JPS61100555A JP59218679A JP21867984A JPS61100555A JP S61100555 A JPS61100555 A JP S61100555A JP 59218679 A JP59218679 A JP 59218679A JP 21867984 A JP21867984 A JP 21867984A JP S61100555 A JPS61100555 A JP S61100555A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンゾフェノン オキシム誘導体に関し
、さらに詳しくは下記式 式中、Ｒは水素原子、アルコキシカルボニルアルキル基
、カルボキシフルキル基又はアシル基を表わし、Ｘ、及
びＸ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を表わす、 の化合物又はその塩に関する。
、さらに詳しくは下記式 式中、Ｒは水素原子、アルコキシカルボニルアルキル基
、カルボキシフルキル基又はアシル基を表わし、Ｘ、及
びＸ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を表わす、 の化合物又はその塩に関する。
米国特許ｆＩＳ４，１２４，７２５号明細書には、下記
式 式中、Ｑは水素原子、２−もしくは４−フルオロ、炭素
原子数１〜３個のフルコキシ基、ヒドロキシ基、アミ７
基又はメチルチオ基を表わす、 のベンゾ７工７ン誘導体が抗炎症作用を有することが開
示されている６ しかしこのベンゾ７工７ン誘導体は従
来から実用化されているアスピリン、フェニルブタシン
、インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤と同様に、がなりひ
どい消化器障害誘発作用を伴うという重大な欠点を有し
ている。
式 式中、Ｑは水素原子、２−もしくは４−フルオロ、炭素
原子数１〜３個のフルコキシ基、ヒドロキシ基、アミ７
基又はメチルチオ基を表わす、 のベンゾ７工７ン誘導体が抗炎症作用を有することが開
示されている６ しかしこのベンゾ７工７ン誘導体は従
来から実用化されているアスピリン、フェニルブタシン
、インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤と同様に、がなりひ
どい消化器障害誘発作用を伴うという重大な欠点を有し
ている。
今回、本発明者らは、前記式（Ｉ）のベンゾフェノン
オキシム誘導体が、生体の炎症反応に深く関与している
と考えられている多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸
のシクロオキシデナーゼ及び／又はリボキシデナーゼの
阻害作用に優れており、しかも消化器障害誘発作用が極
めて少なく、胃腸管障害作用を殆んど伴わない抗炎症、
抗アレルギー剤等として有望であることを見い出し、本
発明を完成した。
オキシム誘導体が、生体の炎症反応に深く関与している
と考えられている多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸
のシクロオキシデナーゼ及び／又はリボキシデナーゼの
阻害作用に優れており、しかも消化器障害誘発作用が極
めて少なく、胃腸管障害作用を殆んど伴わない抗炎症、
抗アレルギー剤等として有望であることを見い出し、本
発明を完成した。
前記式（１）において、Ｒによって表わされる［７、ル
コキシカルボニルフルキル基」は式Ｒ，０ＣＯＲ，−で
示される基であり、ここでＲ１はアルキル基、特に低級
フルキル基を表わし、Ｒ２はアルキレン基、殊に低級ア
ルキレン基を表わす。なお、本明細書において「低級」
なる語はこの語が付された基又は化合物の炭素原子数が
６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
コキシカルボニルフルキル基」は式Ｒ，０ＣＯＲ，−で
示される基であり、ここでＲ１はアルキル基、特に低級
フルキル基を表わし、Ｒ２はアルキレン基、殊に低級ア
ルキレン基を表わす。なお、本明細書において「低級」
なる語はこの語が付された基又は化合物の炭素原子数が
６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
しかして、上記「アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状の
飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル％ ５ｅｅ−ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基等が挙げ
られ、また、「アルキレン基」は直鎖状又は分岐鎖状の
２個の飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、ＣＨ。
飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル％ ５ｅｅ−ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基等が挙げ
られ、また、「アルキレン基」は直鎖状又は分岐鎖状の
２個の飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、ＣＨ。
−ＣＨ，−１−ＣＨ２Ｃｌ、−１−ＣＨ−１−ＣＨ。
ＣＨ。
られる、従って、上記フルコキシカルボニルフルキル基
の好適具体例には、メトキシカルボニルメチル、２・メ
トキシカルボニルエチル、１−メトキシカルボニルエチ
ル、１−メトキシカルボニルメチルエチル、エトキシカ
ルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−
エトキシカルボニルプロビル、１−エトキシカルボニル
メチルエチル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
チル基等を挙げることができる。
の好適具体例には、メトキシカルボニルメチル、２・メ
トキシカルボニルエチル、１−メトキシカルボニルエチ
ル、１−メトキシカルボニルメチルエチル、エトキシカ
ルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−
エトキシカルボニルプロビル、１−エトキシカルボニル
メチルエチル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
チル基等を挙げることができる。
また、Ｒによって表わされる「カルボキシフルキル基」
は式ＨＯＯＣ−Ｒ２−で示される基であり、ここでＲ２
は前記の意味を有する。しかして、上記カルボキシフル
キル基の具体例には、カルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、１−力ルボキシエチル、３−カルボキシプロ
ピル、１−カルボキシメチルエチル、１−カルボキシ−
１−メチルエチル基等を挙げることができる。これらカ
ルボキシフルキル基におけるカルボキシ基は無機又は有
機塩基により塩を形成していてもよく、そのような塩の
例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩
、域いはジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリノン、モルホリン、ピリジン、ブルシン、モ
ルフイン等の有機塩基との塩が包含され、中でもナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の生理学的に許
容しうる塩が好適である。
は式ＨＯＯＣ−Ｒ２−で示される基であり、ここでＲ２
は前記の意味を有する。しかして、上記カルボキシフル
キル基の具体例には、カルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、１−力ルボキシエチル、３−カルボキシプロ
ピル、１−カルボキシメチルエチル、１−カルボキシ−
１−メチルエチル基等を挙げることができる。これらカ
ルボキシフルキル基におけるカルボキシ基は無機又は有
機塩基により塩を形成していてもよく、そのような塩の
例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩
、域いはジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリノン、モルホリン、ピリジン、ブルシン、モ
ルフイン等の有機塩基との塩が包含され、中でもナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の生理学的に許
容しうる塩が好適である。
さらに、Ｒによって表わされる「７シル基」は式Ｒ，Ｃ
Ｏ−で示される基であり、ここでＲ３は有機カルボン酸
に白木する有機残基を表わし、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのフルキル基；フェ
ニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−
フルオロフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、
ｐ−メトキシフェニル、ｐ・アミノフェニルなどの７リ
ール基；ベンジル、７エネチルなどの７ラルキル基；ス
チリルなどの７リールフルケニル基等を挙げることがで
きる。
Ｏ−で示される基であり、ここでＲ３は有機カルボン酸
に白木する有機残基を表わし、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのフルキル基；フェ
ニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−
フルオロフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、
ｐ−メトキシフェニル、ｐ・アミノフェニルなどの７リ
ール基；ベンジル、７エネチルなどの７ラルキル基；ス
チリルなどの７リールフルケニル基等を挙げることがで
きる。
他方、Ｘ、及びＸ２によって表わされる「ハロゲン原子
」にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が包含され、中でも
、フッ素原子が好適である。前記式（Ｉ）において、Ｘ
Ｉ及び／又はＸ２がハロゲン原子を表わす場合、このハ
ロゲン原子はベンゼン環のオルト及び／又はパラ位に存
在することが望ましい。
」にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が包含され、中でも
、フッ素原子が好適である。前記式（Ｉ）において、Ｘ
Ｉ及び／又はＸ２がハロゲン原子を表わす場合、このハ
ロゲン原子はベンゼン環のオルト及び／又はパラ位に存
在することが望ましい。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである。
を示せば次のとおりである。
３．５−ジーＥ−ブチルー４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−りａ
ロペンゾフェノン オキシム、 ３．５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′・ブａ
モベンゾ７二／ン オキシム、 ３．５−ノーＬ−ブチルー４−ヒドロキシ−２′−フル
オロベンゾフェノン オキシム、 ３．５−ノー七−ブチルー４−ヒドロキシベンゾフエ／
ン クーメトキシカルボニルメチルオキシム３、５・シ
ートブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン α−２−
エトキシカルボニルエチルオキシム３、５−ジーＬーブ
チルー４−ヒドロキシベンゾ７エ／＞ｆ−１−エトキシ
カルボニルエチルオキシム、３、５−ノーｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンゾフェノン ｃｌ″−１−エトキシ
カルボニル−１−メチルエチルオキシム、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’ −ノフルオロベンゾ７工／ン ひ・２−エトキシカ
ルボニルエチルオキシム、 ３、５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾフェノン ケ・１−エトキシカルボニルメチ
ルエチルオキシム、 ３、５−ノ・ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン αー力ルポキシメチルオキシム、３、５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン ひ−３・カル
ボキシプロピルオキシム３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンゾフェノン クー１−カルボキシ−１−
メチルエチルオキシムのナトリウム塩 ３、５−シートブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン
Ｏ−トカルボキシエチルオキシムのカリウム塩、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾフェノン ひ−２−カルボキシエチルオキシ
ム ３、５−ノーし・ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’・ノクロロベンゾフェノン σーカルボキシメチルオ
キシム ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン ひ−７セチルオキシム、 ３、５−シーＬーブチルー４ーヒトａキシベンゾフエ／
ン ひープａピオニルオキシム、 ３、５−ジーＬーブチルー４−ヒドロキシベンゾ７エ７
ン α−ベンゾイルオキシム、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン α−ρ−フルオロベンゾイルオキシム、３、５−ジ
ーしーブチル・４−ヒドロキシベンゾフェノン ６−フ
ェニルアセチルオキシム、３、５−シーｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノン ０−７
セチルオキシムなど。
ン オキシム、 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−りａ
ロペンゾフェノン オキシム、 ３．５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′・ブａ
モベンゾ７二／ン オキシム、 ３．５−ノーＬ−ブチルー４−ヒドロキシ−２′−フル
オロベンゾフェノン オキシム、 ３．５−ノー七−ブチルー４−ヒドロキシベンゾフエ／
ン クーメトキシカルボニルメチルオキシム３、５・シ
ートブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン α−２−
エトキシカルボニルエチルオキシム３、５−ジーＬーブ
チルー４−ヒドロキシベンゾ７エ／＞ｆ−１−エトキシ
カルボニルエチルオキシム、３、５−ノーｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンゾフェノン ｃｌ″−１−エトキシ
カルボニル−１−メチルエチルオキシム、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’ −ノフルオロベンゾ７工／ン ひ・２−エトキシカ
ルボニルエチルオキシム、 ３、５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾフェノン ケ・１−エトキシカルボニルメチ
ルエチルオキシム、 ３、５−ノ・ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン αー力ルポキシメチルオキシム、３、５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン ひ−３・カル
ボキシプロピルオキシム３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンゾフェノン クー１−カルボキシ−１−
メチルエチルオキシムのナトリウム塩 ３、５−シートブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン
Ｏ−トカルボキシエチルオキシムのカリウム塩、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾフェノン ひ−２−カルボキシエチルオキシ
ム ３、５−ノーし・ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’・ノクロロベンゾフェノン σーカルボキシメチルオ
キシム ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン ひ−７セチルオキシム、 ３、５−シーＬーブチルー４ーヒトａキシベンゾフエ／
ン ひープａピオニルオキシム、 ３、５−ジーＬーブチルー４−ヒドロキシベンゾ７エ７
ン α−ベンゾイルオキシム、 ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン α−ρ−フルオロベンゾイルオキシム、３、５−ジ
ーしーブチル・４−ヒドロキシベンゾフェノン ６−フ
ェニルアセチルオキシム、３、５−シーｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノン ０−７
セチルオキシムなど。
式（Ｉ＞の化合物にはＺ−型（ｓｙｎ−型）及びＥ−型
（ａｎｔｉ−型）の２種の立体異性体が存在するが、本
発明の式（１）の化合物にはそれぞれの立体異性体及び
両者の混合物が包含される。
（ａｎｔｉ−型）の２種の立体異性体が存在するが、本
発明の式（１）の化合物にはそれぞれの立体異性体及び
両者の混合物が包含される。
式（１）の化合物は、例えば、下記式
り
式中、Ｘ，及びＸ２は前記の意味を有する、の化合物を
下記式 ％式％（） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 のヒドロキシルアミン化合物と反応させることにより製
造することができる。
下記式 ％式％（） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 のヒドロキシルアミン化合物と反応させることにより製
造することができる。
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）のヒドロキシルアミ
ン化合物によるオキシム化は、適当な不活性溶媒中、例
えば、メタノール、エタノール、プロパツール、インプ
ロパツール等のアルコール類；シオキサン、テトラヒド
ロフラン、ノメトキシエタン等のエーテル類：ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類；水又はこれらの溶媒
の混合物等の中で、通常、約４０ ’Ｃないし反応混合
物の還流温度、好ましくは反応混合物の還流温度におい
て行なうことができる。
ン化合物によるオキシム化は、適当な不活性溶媒中、例
えば、メタノール、エタノール、プロパツール、インプ
ロパツール等のアルコール類；シオキサン、テトラヒド
ロフラン、ノメトキシエタン等のエーテル類：ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類；水又はこれらの溶媒
の混合物等の中で、通常、約４０ ’Ｃないし反応混合
物の還流温度、好ましくは反応混合物の還流温度におい
て行なうことができる。
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）のヒドロキシ
ルアミン化合物の使用割合は特に制限されるものではな
く広範囲にわたり変化させることができるか、一般には
式（１１）の化合物１モル当り式（ＩＩＩ）の化合物は
１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モルの割合で使用
するのが有利である。
ルアミン化合物の使用割合は特に制限されるものではな
く広範囲にわたり変化させることができるか、一般には
式（１１）の化合物１モル当り式（ＩＩＩ）の化合物は
１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モルの割合で使用
するのが有利である。
上記オキシム化反応により生成する式（１）の化合物は
それ自体公知の方法、例えば、濾過、抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー等の方法により反応混合物から単離、
精製することができる。
それ自体公知の方法、例えば、濾過、抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー等の方法により反応混合物から単離、
精製することができる。
さらに、上記の方法で製造されるＲが水素原子を表わす
場合の式（１）の化合物（Ｉ−１）は、適当なアシル化
剤、例えばＲ，Ｃｏｏｌ−（の反応性誘導本（酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）又は
適当なエーテル化剤、例えばＲ，０ＣＯＲ２−Ｙ、又は
ＨｏｏＣ−Ｒ２−Ｙ、（ここで、Ｙｌは塩素、臭素等の
ハロゲン原子など）と反応させることにより、対応する
式（１）の化合物に変えることもできる。上記式（Ｉ−
１）の化合物とアシル化剤又はエーテル化剤との反応は
それ自体公知のアシル化又はエーテル化法に準じて行な
うことができ、例えば、新実験化学講座第１４巻ＣＩ）
第５６８〜５７４頁及び第１４巻［１１）１０１２〜１
０１６頁（昭和５２年丸善（株）発行）等の文献に記載
の方法により行なうことができる。
場合の式（１）の化合物（Ｉ−１）は、適当なアシル化
剤、例えばＲ，Ｃｏｏｌ−（の反応性誘導本（酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）又は
適当なエーテル化剤、例えばＲ，０ＣＯＲ２−Ｙ、又は
ＨｏｏＣ−Ｒ２−Ｙ、（ここで、Ｙｌは塩素、臭素等の
ハロゲン原子など）と反応させることにより、対応する
式（１）の化合物に変えることもできる。上記式（Ｉ−
１）の化合物とアシル化剤又はエーテル化剤との反応は
それ自体公知のアシル化又はエーテル化法に準じて行な
うことができ、例えば、新実験化学講座第１４巻ＣＩ）
第５６８〜５７４頁及び第１４巻［１１）１０１２〜１
０１６頁（昭和５２年丸善（株）発行）等の文献に記載
の方法により行なうことができる。
以上に説明した本発明により提供される前記式（Ｉ）の
ベンゾフェノン オキシム誘導体は、前述したとおり、
強力なりボキシデナーゼ及び／又はシクロオキシゲナー
ゼ阻害作用を有しており、しかも、消化器障害誘発作用
は極めて微弱であるので、新らしい型の抗炎症剤として
特に有用である。
ベンゾフェノン オキシム誘導体は、前述したとおり、
強力なりボキシデナーゼ及び／又はシクロオキシゲナー
ゼ阻害作用を有しており、しかも、消化器障害誘発作用
は極めて微弱であるので、新らしい型の抗炎症剤として
特に有用である。
また、本発明の化合物は、鎮痛、抗血栓、癌の転移およ
び増殖の防止、抗喘息、抗アレルギー、動脈硬化改善、
７テローム性動脈硬化症改善、腎・脳によび心臓血管系
改善、免疫調整等の多様な薬理作用をも示し、抗炎症剤
の他、鎮痛剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等の予防
、治療）、抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善
剤、虚血性心筋梗塞治療剤および免疫調整剤等としての
用途も期待される。
び増殖の防止、抗喘息、抗アレルギー、動脈硬化改善、
７テローム性動脈硬化症改善、腎・脳によび心臓血管系
改善、免疫調整等の多様な薬理作用をも示し、抗炎症剤
の他、鎮痛剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等の予防
、治療）、抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善
剤、虚血性心筋梗塞治療剤および免疫調整剤等としての
用途も期待される。
本発明の上記化合物が非常に優れた抗炎症作用を有する
こと、並びに極めて微弱な消化器障害誘発作用しかもた
ないことは、ラットを用いた実験により確認される。ま
た、本発明の化合物のりボキシデナーゼ阻害作用は、ア
ラキドン酸の５−リポキシデナーゼ代謝産物であるＳ−
ヒドロキシ−６゜８．１１．１４−エイフサテトラエン
酸（Ｓ−ＨＥＴＥ）及び５Ｓ、１２Ｒ−ノヒドロキシ−
６，８，１０゜１４−エイコサテトラエン酸（５，１２
−ｄｉＨＥＴＥ）の生成が阻害される事実により、一方
、シクロオキシゲナーゼ阻害作用はアラキドン酸のシク
ロオキシデナーゼ代謝産物である１２−ヒドロキシへブ
タデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生成が阻害される事実に
より確認される。
こと、並びに極めて微弱な消化器障害誘発作用しかもた
ないことは、ラットを用いた実験により確認される。ま
た、本発明の化合物のりボキシデナーゼ阻害作用は、ア
ラキドン酸の５−リポキシデナーゼ代謝産物であるＳ−
ヒドロキシ−６゜８．１１．１４−エイフサテトラエン
酸（Ｓ−ＨＥＴＥ）及び５Ｓ、１２Ｒ−ノヒドロキシ−
６，８，１０゜１４−エイコサテトラエン酸（５，１２
−ｄｉＨＥＴＥ）の生成が阻害される事実により、一方
、シクロオキシゲナーゼ阻害作用はアラキドン酸のシク
ロオキシデナーゼ代謝産物である１２−ヒドロキシへブ
タデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生成が阻害される事実に
より確認される。
なお、以下の実験に用いた本発明の化合物は次の符号で
代表させる。
代表させる。
北」Ｅ句
Ａ ： ３，５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン オキシム Ｂ ： ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン α−７セチルオキシム Ｃ： ３，５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
７エ／ン α−２−二トキシカルボニルエチルオキシム ＬＬＬ」Ｌ粕り作用 ２４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター（
ＷｉｓＬａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用い、各
群の左足容積を容量差計（Ｌｌｇｏ Ｂａ５ｉｌｅ社製
）により測定した後、被検薬を溶媒（１）、５％カルボ
キシメチルセルロース及び２．０％ツイン８０を溶解し
た水溶液）に分散させた懸濁液を経口投与した。被検薬
経口投与の１時間後に左足Ｖ、皮下に、注射用蒸留水に
１％の濃度で溶解したカラデニン溶液を注射した。それ
から更に３時間後に再び左足容積を測定した。各群の個
々の左足の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照
群（この群は１０匹用いた）の平均増加容積に対する被
検薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の
平均を求めた。
ゾフェノン オキシム Ｂ ： ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン α−７セチルオキシム Ｃ： ３，５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
７エ／ン α−２−二トキシカルボニルエチルオキシム ＬＬＬ」Ｌ粕り作用 ２４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター（
ＷｉｓＬａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用い、各
群の左足容積を容量差計（Ｌｌｇｏ Ｂａ５ｉｌｅ社製
）により測定した後、被検薬を溶媒（１）、５％カルボ
キシメチルセルロース及び２．０％ツイン８０を溶解し
た水溶液）に分散させた懸濁液を経口投与した。被検薬
経口投与の１時間後に左足Ｖ、皮下に、注射用蒸留水に
１％の濃度で溶解したカラデニン溶液を注射した。それ
から更に３時間後に再び左足容積を測定した。各群の個
々の左足の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照
群（この群は１０匹用いた）の平均増加容積に対する被
検薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の
平均を求めた。
各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。
遣−」工
５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシデナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、Ｓ ｉｅ−ｇｅｌら
の方法（ＰｒｏｓｔａＦｉＩａｎｄｉｎｓ、 ２１巻、
１２３頁（１９８１年）〕に従って測定した。
対する本発明化合物の抑制作用を、Ｓ ｉｅ−ｇｅｌら
の方法（ＰｒｏｓｔａＦｉＩａｎｄｉｎｓ、 ２１巻、
１２３頁（１９８１年）〕に従って測定した。
スナワち、カラデニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球を、１００ｍＭ塩化ナトリ
ウム及び／ｍＭ塩化カルシウムを含有する５０ｍＭ）リ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁したにの白血球懸濁
液の一定量に、被検薬、１４ｃアラキドン酸及びカルシ
ウムイオノフオア（Ａ１１８７）を加え２分間インキュ
ベーションし、その際生成するＺＣアラキドン酸代謝物
を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、プラスチック
板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：ｉｌ［＝
４０ ：６０ユ２）により分画した。薄層板をＸ線フ
ィルムに露光させた後、標準品との比較により、各７ラ
キドン酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びその池の
放射能活性画分を採取した。そして、液体シンチレーシ
ョン・カウンターにより各両分の放射能活性を測定し、
全放射能に対する各画分の放射能の百分率を求めた（生
成率）。この生成率を指標として各両分の合成能に対す
る被検薬の阻害率を求めた。
ら採取した浸出液中の白血球を、１００ｍＭ塩化ナトリ
ウム及び／ｍＭ塩化カルシウムを含有する５０ｍＭ）リ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁したにの白血球懸濁
液の一定量に、被検薬、１４ｃアラキドン酸及びカルシ
ウムイオノフオア（Ａ１１８７）を加え２分間インキュ
ベーションし、その際生成するＺＣアラキドン酸代謝物
を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、プラスチック
板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：ｉｌ［＝
４０ ：６０ユ２）により分画した。薄層板をＸ線フ
ィルムに露光させた後、標準品との比較により、各７ラ
キドン酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びその池の
放射能活性画分を採取した。そして、液体シンチレーシ
ョン・カウンターにより各両分の放射能活性を測定し、
全放射能に対する各画分の放射能の百分率を求めた（生
成率）。この生成率を指標として各両分の合成能に対す
る被検薬の阻害率を求めた。
リポキシゲナーゼ活性は、５−ＨＥＴ［Ｅ及び５゜２２
−ｄｉＨＥＴＥの生成を指標とし、シクロオキシデナー
ゼ活性は、ＨＨＴの生成を指標とした。
−ｄｉＨＥＴＥの生成を指標とし、シクロオキシデナー
ゼ活性は、ＨＨＴの生成を指標とした。
また、被検薬はすべて１０％シ゛メチルスルホキシド溶
液に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルス
ルホキシドの最終濃度は２．５％となる。この結果、本
発明の化合物Ａは６．２μＭの濃度で５−ＨＥＴＥ及び
５．１２−ｄｉ’ＨＥＴＥの生成を５０％抑制し、また
、１．２５μＭの濃度でＨＨＴの生成を５０％抑制する
。
液に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルス
ルホキシドの最終濃度は２．５％となる。この結果、本
発明の化合物Ａは６．２μＭの濃度で５−ＨＥＴＥ及び
５．１２−ｄｉ’ＨＥＴＥの生成を５０％抑制し、また
、１．２５μＭの濃度でＨＨＴの生成を５０％抑制する
。
Ｌロー１蓮書詐」
２４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター系
雄性ラットを一群６匹として用い、被検薬を前記の抗炎
症作用試験におけると同様の方法で経口投与し、４時間
後にエーテルで殺した後彎を摘出し、粘膜出血及び粘膜
下損傷を示した動物の数をかぞえ、使用した動物数に対
する割合として算出した６その結果、本発明の化合物Ａ
は３゜Ｏｍｇ／ｋｇ、 ｐ、ｏ、の投与量でさえも胃障
害作用は見られなかった。
雄性ラットを一群６匹として用い、被検薬を前記の抗炎
症作用試験におけると同様の方法で経口投与し、４時間
後にエーテルで殺した後彎を摘出し、粘膜出血及び粘膜
下損傷を示した動物の数をかぞえ、使用した動物数に対
する割合として算出した６その結果、本発明の化合物Ａ
は３゜Ｏｍｇ／ｋｇ、 ｐ、ｏ、の投与量でさえも胃障
害作用は見られなかった。
かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ及び／又はシクロオキシデナーゼ系代謝産物の関与
により引き”起こされる種々の疾病の治療または予防の
ために、人間その池の温血動物に対し、経口投与、非経
口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）
又は局所投与することができる。
ーゼ及び／又はシクロオキシデナーゼ系代謝産物の関与
により引き”起こされる種々の疾病の治療または予防の
ために、人間その池の温血動物に対し、経口投与、非経
口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）
又は局所投与することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非経
口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤すること
ができる。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通
常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加
物を使用して製剤することができる。
口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤すること
ができる。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通
常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加
物を使用して製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいず
れかの製剤形態に調製することができる。しかして、使
用し得る無毒性の上記瀞加物としては、例えばでん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ボラエチレングリコール、ρ−ヒド
ロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノー
ル、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス
、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロメタン、１
．２−ジクしロチトラ７ルオロエタン、ソルビタントリ
オレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に
有用な他の薬剤を含有することもできる。
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいず
れかの製剤形態に調製することができる。しかして、使
用し得る無毒性の上記瀞加物としては、例えばでん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ボラエチレングリコール、ρ−ヒド
ロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノー
ル、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス
、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロメタン、１
．２−ジクしロチトラ７ルオロエタン、ソルビタントリ
オレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に
有用な他の薬剤を含有することもできる。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に１日当
り、０．１〜５０ＩＩ１ｇ／ｋｇ、好適には０．２〜２
０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に１日当
り、０．１〜５０ＩＩ１ｇ／ｋｇ、好適には０．２〜２
０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 １
３．５−ジ・ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ７
ン１２．４ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン３．１５ｇを
エタノール１００輸１に溶かし、攪拌下、水酸化カリウ
ム２．７７ｇをエタノール２０＋ａｌに溶かした溶液を
室温で滴下後２４時間還流攪拌する。
ン１２．４ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン３．１５ｇを
エタノール１００輸１に溶かし、攪拌下、水酸化カリウ
ム２．７７ｇをエタノール２０＋ａｌに溶かした溶液を
室温で滴下後２４時間還流攪拌する。
冷後、反応混合物にジクロロメタンを加え、ジクロロメ
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後残渣にｎ
−ヘキサンを加え、析出する結晶を枦取し、エーテル−
〇−ヘキサンより再結晶して、３゜５−ノーｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾフェノンオキシム９．０ｇを得
た。
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後残渣にｎ
−ヘキサンを加え、析出する結晶を枦取し、エーテル−
〇−ヘキサンより再結晶して、３゜５−ノーｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾフェノンオキシム９．０ｇを得
た。
融点 １５０．６−１５１，４°Ｃ
Ｎ Ｍ Ｒ、δｌεコ、：１．３Ｂ、１．４３（１８Ｈ
）、５．３４（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２６（２Ｈ１
Ｓ）、７．３８（５Ｈ，ｓ）、８．１０−８．７０（Ｉ
Ｈ％ｂｒｓ） Ｉ Ｒ−４（ｃｍ−’ ）： ３６００．３２３０．２
９５０．１４３５．１３２０．１２４０．７７０．７０
０ 実施例 ２ ３．５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾ７二／ン及び塩酸ヒドロキシルアミンを実施
例１と同様に処理して、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノンオキシムを
得た。
）、５．３４（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２６（２Ｈ１
Ｓ）、７．３８（５Ｈ，ｓ）、８．１０−８．７０（Ｉ
Ｈ％ｂｒｓ） Ｉ Ｒ−４（ｃｍ−’ ）： ３６００．３２３０．２
９５０．１４３５．１３２０．１２４０．７７０．７０
０ 実施例 ２ ３．５−シーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−フル
オロベンゾ７二／ン及び塩酸ヒドロキシルアミンを実施
例１と同様に処理して、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノンオキシムを
得た。
融点 １７９．９−１８０．３℃
ＰＰＷ”
ＮＭＲ，δ ：１，３９．１．４２（１８Ｈ）、ｏ
ｄｈ ５、４０（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８１−７．５５（
６Ｈ，ｍ）、８．８０（Ｉ Ｈ％ｂｒ ５）ＩＲ，ν”
（ａｍ−’ ）：３６２０．３２２０．２９にシ ロ０．１６００．１４４０．１３２０．１２４０．１２
２０．１１５０．８４０実施例 ３ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’ −ジフルオロベンゾフェノン及び塩酸ヒドロキシル
アミンを実施例１と同様に処理して、３．５−ノーｔ−
ブチルー４−ヒドロキシ−２’ 、４’−ジフルオロベ
ンゾフェノン オキシムを得た。
ｄｈ ５、４０（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８１−７．５５（
６Ｈ，ｍ）、８．８０（Ｉ Ｈ％ｂｒ ５）ＩＲ，ν”
（ａｍ−’ ）：３６２０．３２２０．２９にシ ロ０．１６００．１４４０．１３２０．１２４０．１２
２０．１１５０．８４０実施例 ３ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’ 、４
’ −ジフルオロベンゾフェノン及び塩酸ヒドロキシル
アミンを実施例１と同様に処理して、３．５−ノーｔ−
ブチルー４−ヒドロキシ−２’ 、４’−ジフルオロベ
ンゾフェノン オキシムを得た。
融点 １５６．４−１５７．７℃
（１８％ｍ）、６．７６−７．２８（５８％ｍ＞ＩＲ、
シー嘉（ｃ「直）：３６００．３２００．２９にｖ３） ３０．１６１０．１４９０．１４１０．１３１０．１２
２０．１１５０．９５５、実施例 ４ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム０．９３ｇをピリジンに溶かし、アセチル
クロリド０．２８ｇを室温で滴下後２０分間攪拌する０
反応混合物を氷水に注ぎベンゼンで抽出し、４％塩酸、
水、飽和重炭酸ナトＩＪウム溶液、水で順次洗い、乾燥
する。溶媒を留去後得られる結晶をエーテル−〇−ヘキ
サンより再結晶して、３゜５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノン０−７セチルオキシム０．５ｇ
を得た。
シー嘉（ｃ「直）：３６００．３２００．２９にｖ３） ３０．１６１０．１４９０．１４１０．１３１０．１２
２０．１１５０．９５５、実施例 ４ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム０．９３ｇをピリジンに溶かし、アセチル
クロリド０．２８ｇを室温で滴下後２０分間攪拌する０
反応混合物を氷水に注ぎベンゼンで抽出し、４％塩酸、
水、飽和重炭酸ナトＩＪウム溶液、水で順次洗い、乾燥
する。溶媒を留去後得られる結晶をエーテル−〇−ヘキ
サンより再結晶して、３゜５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノン０−７セチルオキシム０．５ｇ
を得た。
融点 １３５．９−１３６．７℃
２．０６．２．１４（３Ｈ）、５．４６（ＩＨｌＳ）、
７．１６−７．６０（７Ｈ，ａ＋）ＩＲ１ν、、 （ｃ
ｍ−’ ）： ３５６０．２９６０．１７６０．１４４
０．１２０５．９００，７８０．７００ 実施例 ５ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びシンナモイルクロリドを実施例４と同
様に処理して、３，５−シーｔ−ブチル−４・ヒドロキ
シベンゾフェノン ０−シンナモイルオキシムを得た。
７．１６−７．６０（７Ｈ，ａ＋）ＩＲ１ν、、 （ｃ
ｍ−’ ）： ３５６０．２９６０．１７６０．１４４
０．１２０５．９００，７８０．７００ 実施例 ５ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びシンナモイルクロリドを実施例４と同
様に処理して、３，５−シーｔ−ブチル−４・ヒドロキ
シベンゾフェノン ０−シンナモイルオキシムを得た。
融点 １２８．４−１２９．１℃
Ｎ Ｍ Ｒ−８￥ｂｄ３ ： １−４０（’ ８ Ｈ−
’）−５−４８（ＩＨ，ｓ）、６．３１（Ｉ Ｈ，ｄＳ
Ｊ＝２０Ｈｚ＞、７．３９（ＩＨ１ｄ％ Ｊ＝２０Ｈｚ
）、７．３２−７．４２（１２Ｈ，ｍ） ３５．１６３０．１４３５．１３３０．７６０．７００ 実施例 ６ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びベンゾイルクロリドを実施例４と同様
に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフェノン Ｏ−ベンゾイルオキシムを得た。
’）−５−４８（ＩＨ，ｓ）、６．３１（Ｉ Ｈ，ｄＳ
Ｊ＝２０Ｈｚ＞、７．３９（ＩＨ１ｄ％ Ｊ＝２０Ｈｚ
）、７．３２−７．４２（１２Ｈ，ｍ） ３５．１６３０．１４３５．１３３０．７６０．７００ 実施例 ６ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びベンゾイルクロリドを実施例４と同様
に処理して、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾフェノン Ｏ−ベンゾイルオキシムを得た。
融点 １７６．６−１７７．４℃
ＮＭＲ１δ？Ｆ’＝ ：１．４０（１８Ｈ，ｓ）、５
．４９１ｌｕ７ （ＩＨ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）、７．０５−７．
９５（１２Ｈ，ｍ） ＩＲｌ、 ｙｄ （ｃ、Ｊ ）： ３５６０．２９６０
．１７瞭 ４０．１２６０．１０８０．８６０．７７５．７００ 実施例 ７ ３．５−ノーｔ・ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びプロピオニルクロリドを実施例４と同
様に処理して、３．Ｓ−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾフェノン Ｏ−プロピオニルオキシムを得た。
．４９１ｌｕ７ （ＩＨ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）、７．０５−７．
９５（１２Ｈ，ｍ） ＩＲｌ、 ｙｄ （ｃ、Ｊ ）： ３５６０．２９６０
．１７瞭 ４０．１２６０．１０８０．８６０．７７５．７００ 実施例 ７ ３．５−ノーｔ・ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及びプロピオニルクロリドを実施例４と同
様に処理して、３．Ｓ−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾフェノン Ｏ−プロピオニルオキシムを得た。
融点 １３１．７−１３３．７℃
ＮＭＲ，５品）：１．１４（３８％ｔ％Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ）、１．４０（１８Ｈ，ｓ）、２．３８（２８％Ｑ１
Ｊ＝−８Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，ｓ）、７．１４（２
Ｈ，ｓ）、７．２９−７．６６（ＳＨｌ、） ＩＲ１ｕ’；： （ａｍ−’ ）：３５３０．２９４０
．１７４５．１１７０．６９０ 実施例 ８ ３．５−ノ＋ブチルー４−ヒドロキシ−４′−フルオロ
ベンゾフェノン オキシム及びアセチルクロリドを実施
例４と同様に処理して、３，５−シートフチルー４−ヒ
ドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノン Ｏ−７セチ
ルオキシムを得た。
ｚ）、１．４０（１８Ｈ，ｓ）、２．３８（２８％Ｑ１
Ｊ＝−８Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，ｓ）、７．１４（２
Ｈ，ｓ）、７．２９−７．６６（ＳＨｌ、） ＩＲ１ｕ’；： （ａｍ−’ ）：３５３０．２９４０
．１７４５．１１７０．６９０ 実施例 ８ ３．５−ノ＋ブチルー４−ヒドロキシ−４′−フルオロ
ベンゾフェノン オキシム及びアセチルクロリドを実施
例４と同様に処理して、３，５−シートフチルー４−ヒ
ドロキシ−４′−フルオロベンゾフェノン Ｏ−７セチ
ルオキシムを得た。
融、α １４６．９−１４８．３℃
２．１０．２．１４（３＋（）、５．５１（１）１、Ｓ
）、６．９０−７．７０（６Ｈ，ｍ）ＩＲｌｖ ””
（ｃｍ−’ ）： ３５５０．２９５０．１７豐 ５０．１６０５．１３６０．１２１０、実施例 ９ ６０％水素化ナトリウムを乾燥ジメチルホルムアミドに
懸濁させ、窒素気流下、３．５−ノーし一ブチルー４−
ヒドロキシベンゾフェノン オキシム及び２−エトキシ
力ルポニルエチルブロミドを（）℃で順次加えた後、室
温で１時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎベンゼン
で抽出し、水、２％塩酸、水で順次洗い乾燥する。溶媒
を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーにがけて、
油状の３゜５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
フェノン０−２−エトキシカルボニルエチルオキシムを
得た。
）、６．９０−７．７０（６Ｈ，ｍ）ＩＲｌｖ ””
（ｃｍ−’ ）： ３５５０．２９５０．１７豐 ５０．１６０５．１３６０．１２１０、実施例 ９ ６０％水素化ナトリウムを乾燥ジメチルホルムアミドに
懸濁させ、窒素気流下、３．５−ノーし一ブチルー４−
ヒドロキシベンゾフェノン オキシム及び２−エトキシ
力ルポニルエチルブロミドを（）℃で順次加えた後、室
温で１時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎベンゼン
で抽出し、水、２％塩酸、水で順次洗い乾燥する。溶媒
を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーにがけて、
油状の３゜５−ノーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
フェノン０−２−エトキシカルボニルエチルオキシムを
得た。
ＮＭＲ１δ畠、：１．２０（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、１．４０．１．４３（１８Ｈ）、２．７０．２．７５
（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ，ｑＳＪ、＝８ Ｈｚ）、４
．４０．４．４５（２Ｈ）、５゜３２．５．３５（ＩＨ
）、７．１９−７．４４（７Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ％ｌ’−’ （ｃｍ−’ ）： ３６００．２９
６０．１７噛汁 ３５．１４４０．１２４０．１１５０．７７０．６９０ 実施例 １０ ３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンをエタノールに溶かし、２・エトキシカルボニルエチ
ルオキシアミンを室温で加えた後６時間還流攪拌する。
、１．４０．１．４３（１８Ｈ）、２．７０．２．７５
（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ，ｑＳＪ、＝８ Ｈｚ）、４
．４０．４．４５（２Ｈ）、５゜３２．５．３５（ＩＨ
）、７．１９−７．４４（７Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ％ｌ’−’ （ｃｍ−’ ）： ３６００．２９
６０．１７噛汁 ３５．１４４０．１２４０．１１５０．７７０．６９０ 実施例 １０ ３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ンをエタノールに溶かし、２・エトキシカルボニルエチ
ルオキシアミンを室温で加えた後６時間還流攪拌する。
冷後、反応混合物にジクロロメタンを加え、ノクロロメ
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後、残渣を
カラムクロマトグラフィーにかけて、油状の３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン ０−２
−エトキシカルボニルエチルオキシムを得た。この化合
物は実施例９で得た化合物と物性が一致した。
タン層を分離、水洗後乾燥する。溶媒を留去後、残渣を
カラムクロマトグラフィーにかけて、油状の３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン ０−２
−エトキシカルボニルエチルオキシムを得た。この化合
物は実施例９で得た化合物と物性が一致した。
実施例１１
３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム及び１−エトキシカルボニル−１−メチル
エチルプロミドを実施例９と同様に処理しで、３．５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン ０−
１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルオキシムを
得た。
ン オキシム及び１−エトキシカルボニル−１−メチル
エチルプロミドを実施例９と同様に処理しで、３．５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン ０−
１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルオキシムを
得た。
融点 １１８．３−１１９，３°Ｃ
１，４２（１８Ｈ，ｓ）、１．５９（６，８％Ｓ）、４
．１９（２８％ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｓ
）、７．２０−７．５６（７Ｈ，ｍ）ＩＲｌｖ”” （
ｃｍ−’ ）：３ Ｓ ６０．２９３０．１７帝 ２０．１４２０．１２８０．１１６０．１１０５．９６
０．９００．７４０．６８実施例 １２ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン ０−１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルオ
キシム４３９Ｂを９５％エタノール５ｍｌに溶かし、Ｉ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液２ｍｌを加え室温で１日攪
拌する。反応混合物を酸性にしてクロロホルムで抽出し
、乾燥後溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンより再結晶して、
３，５−シーし一ブチルー４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン ０−１−カルボキシ−１−メチルエチルオキシム０
．３５ｇを得た。
．１９（２８％ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｓ
）、７．２０−７．５６（７Ｈ，ｍ）ＩＲｌｖ”” （
ｃｍ−’ ）：３ Ｓ ６０．２９３０．１７帝 ２０．１４２０．１２８０．１１６０．１１０５．９６
０．９００．７４０．６８実施例 １２ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン ０−１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルオ
キシム４３９Ｂを９５％エタノール５ｍｌに溶かし、Ｉ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液２ｍｌを加え室温で１日攪
拌する。反応混合物を酸性にしてクロロホルムで抽出し
、乾燥後溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンより再結晶して、
３，５−シーし一ブチルー４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン ０−１−カルボキシ−１−メチルエチルオキシム０
．３５ｇを得た。
融点 １８１．３−１８２．３°Ｃ
ＮＭＲ１δ”’ ：１．４２（１８Ｈ，ｓ）、１．６
１Ｃｊ３ （６Ｈ，ｓ）、５．４２（Ｉ Ｈ，ｓ）、７．２１−７
．５２（７Ｈ，５） ＩＲｌｖ ” （ｃｍ−’ ）： ３６０５．３４００
−２５蓼瞥 ００．２９４０．１７１０．１４２５．１１７０．９７
０．７７０．６８５ 実施例 １３ ３．５−ノーｔ−ブチル・４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン ０−１−カルレボ壽シー１−メチルエチルオキシム
３００ｍｇをエタノールに溶かし、０．５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１．４６ｍ１を室温で滴下する。
１Ｃｊ３ （６Ｈ，ｓ）、５．４２（Ｉ Ｈ，ｓ）、７．２１−７
．５２（７Ｈ，５） ＩＲｌｖ ” （ｃｍ−’ ）： ３６０５．３４００
−２５蓼瞥 ００．２９４０．１７１０．１４２５．１１７０．９７
０．７７０．６８５ 実施例 １３ ３．５−ノーｔ−ブチル・４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン ０−１−カルレボ壽シー１−メチルエチルオキシム
３００ｍｇをエタノールに溶かし、０．５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１．４６ｍ１を室温で滴下する。
３０分後、溶媒を留去し、エタノール−エーテルより再
結晶して、３，５−ジーＬ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾ７エ／ン ０−１−カルボキシ−１−メチルエチル
オキシムのナトリウム塩２４７職を得た。
結晶して、３，５−ジーＬ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾ７エ／ン ０−１−カルボキシ−１−メチルエチル
オキシムのナトリウム塩２４７職を得た。
融点 ２１ Ｇ、４−２１７．２°Ｃ
ＰＩｖＩ
Ｎ Ｍ Ｒ１δ ：１．３４．１．４０（１８１−
１）、Ｃ−の １．４５．１，５ｏ（６Ｈ）、７．２３−７゜５０（７
Ｈ，ｍ） ＩＲｌ”” （ｃｍ−’ ）： ３６００．３３６０．
２９にｂｌ ４０．１５８０．１４００．１１５０．９６（）、６９
５ 実施例 １４ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン オキシム及びエトキシカルボニルメチルプロミドを
実施例９と同様に処理して、油状の３゜５〜ノーｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン〇−エトキシカル
ボニルメチルオキシムを得た。
１）、Ｃ−の １．４５．１，５ｏ（６Ｈ）、７．２３−７゜５０（７
Ｈ，ｍ） ＩＲｌ”” （ｃｍ−’ ）： ３６００．３３６０．
２９にｂｌ ４０．１５８０．１４００．１１５０．９６（）、６９
５ 実施例 １４ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／
ン オキシム及びエトキシカルボニルメチルプロミドを
実施例９と同様に処理して、油状の３゜５〜ノーｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンゾ７エ／ン〇−エトキシカル
ボニルメチルオキシムを得た。
ＮＭＲ１δ”ｍ：１．２９．１．３３（３Ｈ）、１゜Ｃ
Ｗも ３８．１．４２（１８Ｈ）、４．２２（２Ｈ１ｑ、
Ｊ ＝ ８１−１ｚ）、４．６８．４．７１（２Ｈ）、
５．３３．５．３８（ＩＨ）、７．２０−７．５１（７
Ｈ，ｍ） ＪＲ１ν：５（ｃｍ−１）：３６００．２９４０．１７
５０．１４３０．１１９５．１１００．１０２０．６９
０ 実施例 １５ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン 〇−工Ｙキシカルボニルメチルオキシムを実施例１
２と同様に処理して、３，５・ノーし一ブチルー４−ヒ
ドロキシベンゾフェノン 〇−力ルボキシメチルオキシ
ムを得た。
Ｗも ３８．１．４２（１８Ｈ）、４．２２（２Ｈ１ｑ、
Ｊ ＝ ８１−１ｚ）、４．６８．４．７１（２Ｈ）、
５．３３．５．３８（ＩＨ）、７．２０−７．５１（７
Ｈ，ｍ） ＪＲ１ν：５（ｃｍ−１）：３６００．２９４０．１７
５０．１４３０．１１９５．１１００．１０２０．６９
０ 実施例 １５ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン 〇−工Ｙキシカルボニルメチルオキシムを実施例１
２と同様に処理して、３，５・ノーし一ブチルー４−ヒ
ドロキシベンゾフェノン 〇−力ルボキシメチルオキシ
ムを得た。
融点 １３３．３−１３５．８℃
ＮＭＲ１δＰＰ” ：１．３８．１．４１（１８Ｈ）
、ＤｄＬ１ ４．７０．４．７６（２Ｈ）、５．３８（ＩＨｌＳ）、
７．２５−７．４０（７８％＋ａ）、８．５０−９．１
５（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ） Ｉ Ｒ，Ｌｌ ”’、、、’ （ｃｌＩ−’ ）： ３
６００．３４００−２５００．１７２０．１４２５．１
２４０．１０９５．８８０．６９５ 実施例 １６ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン 〇−力ルボキシメチルオキシムを実施例１゜３と同
様に処理して、３，５−シーし−ブチルー４＝ヒドロキ
シベンゾ７エ／ン 〇−力ルボキシメチルオキシムのナ
トリウム塩を得た。
、ＤｄＬ１ ４．７０．４．７６（２Ｈ）、５．３８（ＩＨｌＳ）、
７．２５−７．４０（７８％＋ａ）、８．５０−９．１
５（Ｉ Ｈ，ｂｒ ｓ） Ｉ Ｒ，Ｌｌ ”’、、、’ （ｃｌＩ−’ ）： ３
６００．３４００−２５００．１７２０．１４２５．１
２４０．１０９５．８８０．６９５ 実施例 １６ ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノ
ン 〇−力ルボキシメチルオキシムを実施例１゜３と同
様に処理して、３，５−シーし−ブチルー４＝ヒドロキ
シベンゾ７エ／ン 〇−力ルボキシメチルオキシムのナ
トリウム塩を得た。
融点 ２２３，３−２２３．６℃
ＮＭＲ１δＰ ：１．３３．１．３９（１８Ｈ）、Ｃし
う０ｐ ４．４２．４．４７（２Ｈ）、７．２２−７゜４９（７
Ｈ，ｍ） ＴＲ１，ｖ″’（ｃｍ−’ ）：３６００．３４００．
２９νし ４０．１６１５．１４３０．１４０５．１３１５．９２
０．６２５
う０ｐ ４．４２．４．４７（２Ｈ）、７．２２−７゜４９（７
Ｈ，ｍ） ＴＲ１，ｖ″’（ｃｍ−’ ）：３６００．３４００．
２９νし ４０．１６１５．１４３０．１４０５．１３１５．９２
０．６２５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素原子、アルコキシカルボニルアルキル基
、カルボキシアルキル基又はアシル基を表わし、Ｘ＿１
及びＸ＿２はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、 の化合物又はその塩。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59218679A JPS61100555A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | ベンゾフエノンオキシム誘導体 |
| EP85112791A EP0185158B1 (en) | 1984-10-19 | 1985-10-09 | Diphenylmethylimine derivatives |
| AT85112791T ATE32216T1 (de) | 1984-10-19 | 1985-10-09 | Diphenylmethylimin-derivate. |
| DE8585112791T DE3561512D1 (de) | 1984-10-19 | 1985-10-09 | Diphenylmethylimine derivatives |
| CA000492679A CA1253871A (en) | 1984-10-19 | 1985-10-10 | Diphenylmethylimine derivatives |
| NZ213780A NZ213780A (en) | 1984-10-19 | 1985-10-10 | Diphenylmethylimine derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU48471/85A AU578979B2 (en) | 1984-10-19 | 1985-10-10 | 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzophenone imine derivatives |
| US06/789,275 US4673692A (en) | 1984-10-19 | 1985-10-18 | Diphenylmethylimine derivatives, their compositions and pharmaceutical uses |
| ES548004A ES8609219A1 (es) | 1984-10-19 | 1985-10-18 | Un procedimiento para producir un derivado de difenilmetilimina |
| KR1019850007727A KR910002372B1 (ko) | 1984-10-19 | 1985-10-19 | 디페닐메틸이민 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59218679A JPS61100555A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | ベンゾフエノンオキシム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100555A true JPS61100555A (ja) | 1986-05-19 |
| JPH0477742B2 JPH0477742B2 (ja) | 1992-12-09 |
Family
ID=16723718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59218679A Granted JPS61100555A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | ベンゾフエノンオキシム誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673692A (ja) |
| EP (1) | EP0185158B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61100555A (ja) |
| KR (1) | KR910002372B1 (ja) |
| AT (1) | ATE32216T1 (ja) |
| AU (1) | AU578979B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253871A (ja) |
| DE (1) | DE3561512D1 (ja) |
| ES (1) | ES8609219A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ213780A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6284051A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ジフエニルメチルイミン誘導体 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0496434B1 (en) * | 1987-10-22 | 1999-02-03 | The Procter & Gamble Company | Photoprotection compositions comprising chelating agents |
| WO1990011619A1 (en) * | 1989-03-23 | 1990-10-04 | Grumman Aerospace Corporation | Single trench mosfet-capacitor cell for analog signal processing |
| US5288896A (en) * | 1992-01-15 | 1994-02-22 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-t-butyl-4-hydroxylphenylmethylhydroxylamines and their derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use therefor |
| WO1994005276A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Morgan Lee R | Cytotoxic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925472A (en) * | 1968-03-01 | 1975-12-09 | Gen Mills Chem Inc | Phenolic oximes |
| US4124725A (en) * | 1977-05-16 | 1978-11-07 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
| US4472435A (en) * | 1980-07-31 | 1984-09-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzophenone derivatives useful in treating heart failure |
| FR2540107B1 (fr) * | 1983-01-28 | 1986-10-17 | Inst Rech Chim Biolog | Nouveaux derives d'halogenobenzophenone-oxime, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
-
1984
- 1984-10-19 JP JP59218679A patent/JPS61100555A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-09 AT AT85112791T patent/ATE32216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 DE DE8585112791T patent/DE3561512D1/de not_active Expired
- 1985-10-09 EP EP85112791A patent/EP0185158B1/en not_active Expired
- 1985-10-10 NZ NZ213780A patent/NZ213780A/xx unknown
- 1985-10-10 AU AU48471/85A patent/AU578979B2/en not_active Ceased
- 1985-10-10 CA CA000492679A patent/CA1253871A/en not_active Expired
- 1985-10-18 ES ES548004A patent/ES8609219A1/es not_active Expired
- 1985-10-18 US US06/789,275 patent/US4673692A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-19 KR KR1019850007727A patent/KR910002372B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6284051A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ジフエニルメチルイミン誘導体 |
| JPH0566939B2 (ja) * | 1985-10-07 | 1993-09-22 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0185158A1 (en) | 1986-06-25 |
| ES8609219A1 (es) | 1986-09-01 |
| AU578979B2 (en) | 1988-11-10 |
| DE3561512D1 (de) | 1988-03-03 |
| ES548004A0 (es) | 1986-09-01 |
| EP0185158B1 (en) | 1988-01-27 |
| JPH0477742B2 (ja) | 1992-12-09 |
| ATE32216T1 (de) | 1988-02-15 |
| KR910002372B1 (ko) | 1991-04-20 |
| CA1253871A (en) | 1989-05-09 |
| NZ213780A (en) | 1989-08-29 |
| US4673692A (en) | 1987-06-16 |
| AU4847185A (en) | 1986-04-24 |
| KR860003204A (ko) | 1986-05-21 |
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|---|---|---|---|
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