JP2741441B2 - Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 - Google Patents
Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体Info
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- JP2741441B2 JP2741441B2 JP26810391A JP26810391A JP2741441B2 JP 2741441 B2 JP2741441 B2 JP 2741441B2 JP 26810391 A JP26810391 A JP 26810391A JP 26810391 A JP26810391 A JP 26810391A JP 2741441 B2 JP2741441 B2 JP 2741441B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は肝疾患治療剤として有用
な新規化合物に関するものである。
な新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−アルキル−チアゾリジン−２−チオ
ン誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わず
かにＮａｇａｏらが、チアゾリジン−２−チオン誘導体
にアルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得
られた２−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位
反応によってＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チオン
誘導体となることを報告しているにすぎない（Ｃｈｅ
ｍ．ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６（２），４９５（１９
８８））。
ン誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わず
かにＮａｇａｏらが、チアゾリジン−２−チオン誘導体
にアルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得
られた２−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位
反応によってＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チオン
誘導体となることを報告しているにすぎない（Ｃｈｅ
ｍ．ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６（２），４９５（１９
８８））。
【０００３】また、Ｎ−アルキル−チアゾリジン−２−
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である（＋）−ラトルンクリンＢ（ｌａｔｒｕｎｃｌｉ
ｎＢ）の合成中間体としてＮ−ｐ−メトキシベンジル体
が知られているのみであった（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０８，２４５１（１９８６））。
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である（＋）−ラトルンクリンＢ（ｌａｔｒｕｎｃｌｉ
ｎＢ）の合成中間体としてＮ−ｐ−メトキシベンジル体
が知られているのみであった（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０８，２４５１（１９８６））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】以上のようにチアゾリ
ジン−２−チオン（もしくは２−オン）のＮ−アルキル
体に関する研究はほとんど行われておらず、特にＮ−ア
ルキル側鎖に硫黄原子を有する化合物は全く知られてい
ない。
ジン−２−チオン（もしくは２−オン）のＮ−アルキル
体に関する研究はほとんど行われておらず、特にＮ−ア
ルキル側鎖に硫黄原子を有する化合物は全く知られてい
ない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等はＮ
−アルキル側鎖に硫黄原子を有するＮ−アルキル−チア
ゾリジン−２−チオン（もしくは２−オン）誘導体の合
成方法を鋭意検討した結果、種々の新規化合物を得るこ
とに成功した。さらに、この化合物の医薬への応用可能
性についても検討したところ、肝疾患治療剤として有用
であることを見い出した。
−アルキル側鎖に硫黄原子を有するＮ−アルキル−チア
ゾリジン−２−チオン（もしくは２−オン）誘導体の合
成方法を鋭意検討した結果、種々の新規化合物を得るこ
とに成功した。さらに、この化合物の医薬への応用可能
性についても検討したところ、肝疾患治療剤として有用
であることを見い出した。
【０００６】
【発明の開示】本発明は肝疾患治療剤として有用な下記
一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類（以下
本化合物とする）に関する。
一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類（以下
本化合物とする）に関する。
【化２】 ［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ１はヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ａは炭素数１〜６個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。以下同じ。］
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ａは炭素数１〜６個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。以下同じ。］
【０００７】上記で示した定義についてさらに詳しく説
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルコ
キシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イ
ソプロピオニル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルカノイル基を示す。本化合
物は医薬として許容される塩とすることができる。塩の
例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
やカルシウム塩等が挙げられる。
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルコ
キシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イ
ソプロピオニル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルカノイル基を示す。本化合
物は医薬として許容される塩とすることができる。塩の
例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
やカルシウム塩等が挙げられる。
【０００８】本願化合物は例えば以下に示す方法により
製造することができる。
製造することができる。
【化３】 ［式中、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示
す。］
す。］
【０００９】本化合物は式［ＩＩ］で表わされる化合物
と式［ＩＩＩ］で表わされる化合物を反応させて得るこ
とができる。
と式［ＩＩＩ］で表わされる化合物を反応させて得るこ
とができる。
【００１０】式［ＩＶ］で示される化合物（式［Ｉ］で
Ｒ１がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル
基である化合物）は必要に応じてリチウムアルミニウム
ハイドライド等の還元剤で還元することにより式［Ｖ］
で表される化合物とすることができる。
Ｒ１がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル
基である化合物）は必要に応じてリチウムアルミニウム
ハイドライド等の還元剤で還元することにより式［Ｖ］
で表される化合物とすることができる。
【００１１】式［ＩＶ］または［Ｖ］で表わされる化合
物において、Ｒ２が保護基の目的で用いられている場合
は公知の方法を用いて脱離させることにより、Ｒ２が水
素原子である化合物とすることができる。
物において、Ｒ２が保護基の目的で用いられている場合
は公知の方法を用いて脱離させることにより、Ｒ２が水
素原子である化合物とすることができる。
【００１２】本化合物は１個以上の不斉炭素原子を有す
るので立体異性体が存在するが、それらの異性体も本願
発明の中に包含される。
るので立体異性体が存在するが、それらの異性体も本願
発明の中に包含される。
【００１３】Ｎ−アルキル−チアゾリジン−２−チオン
誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わずか
にＮａｇａｏらが、チアゾリジン−２−チオン誘導体に
アルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得ら
れた２−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位反
応によってＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チオン誘
導体となることを報告しているにすぎない（Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６（２），４９５（１９８
８））。
誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わずか
にＮａｇａｏらが、チアゾリジン−２−チオン誘導体に
アルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得ら
れた２−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位反
応によってＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チオン誘
導体となることを報告しているにすぎない（Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６（２），４９５（１９８
８））。
【００１４】また、Ｎ−アルキル−チアゾリジン−２−
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である（＋）−ラトルンクリンＢ（ｌａｔｒｕｎｃｌｉ
ｎＢ）の合成中間体としてＮ−ｐ−メトキシベンジル体
が知られているのみであった（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０８，２４５１（１９８６））。
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である（＋）−ラトルンクリンＢ（ｌａｔｒｕｎｃｌｉ
ｎＢ）の合成中間体としてＮ−ｐ−メトキシベンジル体
が知られているのみであった（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０８，２４５１（１９８６））。
【００１５】以上のようにチアゾリジン−２−チオン
（もしくは２−オン）のＮ−アルキル体に関する研究は
ほとんど行われておらず、特にＮ−アルキル側鎖に硫黄
原子を有する化合物は全く知られていない。
（もしくは２−オン）のＮ−アルキル体に関する研究は
ほとんど行われておらず、特にＮ−アルキル側鎖に硫黄
原子を有する化合物は全く知られていない。
【００１６】そこで、本発明者等はＮ−アルキル側鎖に
硫黄原子を有するＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チ
オン（もしくは２−オン）誘導体の合成方法を鋭意検討
した結果、種々の新規化合物を得ることに成功した。さ
らに、この化合物の医薬への応用可能性についても検討
したところ、急性肝不全、慢性肝炎、急性肝炎、肝硬変
等の肝疾患治療剤として有用であることを見い出した。
硫黄原子を有するＮ−アルキル−チアゾリジン−２−チ
オン（もしくは２−オン）誘導体の合成方法を鋭意検討
した結果、種々の新規化合物を得ることに成功した。さ
らに、この化合物の医薬への応用可能性についても検討
したところ、急性肝不全、慢性肝炎、急性肝炎、肝硬変
等の肝疾患治療剤として有用であることを見い出した。
【００１７】ある化合物が肝疾患治療剤として有用であ
るかどうかを調べる方法の１つとして急性肝不全モデル
が知られている（Ｆｅｒｕｌｕｇａ Ｊ．ｅｔ ａｌ，
Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，９，５６６（１
９７９））。そこで、このモデルを用いて本化合物の有
用性を検討した結果、本化合物投与群はコントロールと
比較して急性肝不全による死亡率が減少することを見い
出した。この結果から、本願化合物が肝疾患の治療剤と
して有用であることがわかった。
るかどうかを調べる方法の１つとして急性肝不全モデル
が知られている（Ｆｅｒｕｌｕｇａ Ｊ．ｅｔ ａｌ，
Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，９，５６６（１
９７９））。そこで、このモデルを用いて本化合物の有
用性を検討した結果、本化合物投与群はコントロールと
比較して急性肝不全による死亡率が減少することを見い
出した。この結果から、本願化合物が肝疾患の治療剤と
して有用であることがわかった。
【００１８】本化合物の投与は経口、非経口のどちらで
もよく、剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、注射剤、経皮吸収剤等が挙げられる。投与量は症
状、剤型等によって決められるが、通常１日１〜５００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。
もよく、剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、注射剤、経皮吸収剤等が挙げられる。投与量は症
状、剤型等によって決められるが、通常１日１〜５００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。
【００１９】次に本化合物の処方例を示す。 １）錠剤 以下に示す錠剤は常法によって調製することができる。 本化合物 １００ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ 乳糖 ４０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【００２０】２）カプセル剤 以下に示すカプセル剤は常法によって調製することがで
きる。 本化合物 ５ｍｇ 乳糖 １４２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 １５０ｍｇ
きる。 本化合物 ５ｍｇ 乳糖 １４２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 １５０ｍｇ
【００２１】本化合物と乳糖の量の比を変えることによ
り、本化合物が１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇおよび１
００ｍｇのカプセル剤を調製することができる。
り、本化合物が１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇおよび１
００ｍｇのカプセル剤を調製することができる。
【００２２】３）顆粒剤 以下に示す顆粒剤は常法によって調製することができ
る。 本化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ５５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ タルク １ｍｇ 計 １３０ｍｇ
る。 本化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ５５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ タルク １ｍｇ 計 １３０ｍｇ
【００２３】以下に本化合物の製造例を実施例として示
す。
す。
【００２４】
実施例１ （４Ｒ）−３−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−メチルプロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−チオン （化合物１）の製造 Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル］−Ｌ−システイン メチルエステル（５．０
ｇ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液にチオカルボニル
ジイミダゾール（３．０ｇ）を加え室温で１時間撹拌す
る。反応液を３Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた粗
結晶を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物５．１ｇ（９
１％）を得る。 融点 １２５−１２７℃（酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６４，１７４３，１６
０９，１５１４，１４４３，１４０８，１３０３，１２
４２，１２１７，１１７７，１１３０，１０３２，９９
０，８３８
２−メチルプロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−チオン （化合物１）の製造 Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル］−Ｌ−システイン メチルエステル（５．０
ｇ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液にチオカルボニル
ジイミダゾール（３．０ｇ）を加え室温で１時間撹拌す
る。反応液を３Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた粗
結晶を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物５．１ｇ（９
１％）を得る。 融点 １２５−１２７℃（酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６４，１７４３，１６
０９，１５１４，１４４３，１４０８，１３０３，１２
４２，１２１７，１１７７，１１３０，１０３２，９９
０，８３８
【００２５】実施例１と同様の方法を用いて下記の化合
物を得る。 （４Ｒ）−３−［２，２−ジメチル−３−（４−メトキ
シベンジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニル
チアゾリジン−２−チオン（化合物２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４３，１
６０８，１５１０，１４４４，１４０１，１３００，１
２０１，１０２９，９８６，８３２
物を得る。 （４Ｒ）−３−［２，２−ジメチル−３−（４−メトキ
シベンジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニル
チアゾリジン−２−チオン（化合物２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４３，１
６０８，１５１０，１４４４，１４０１，１３００，１
２０１，１０２９，９８６，８３２
【００２６】（４Ｒ）−３−［３−（４−メトキシベン
ジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２―チオン（化合物３） 融点 ５７−５９℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ （ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５２，２９０８，１
７３５，１６０９，１５１４，１４６７，１４２４，１
３５０，１２９８，１２０７，１１４７，１０６５，９
９３
ジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２―チオン（化合物３） 融点 ５７−５９℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ （ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５２，２９０８，１
７３５，１６０９，１５１４，１４６７，１４２４，１
３５０，１２９８，１２０７，１１４７，１０６５，９
９３
【００２７】（４Ｒ）−３−［２−（４―メトキシベン
ジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物４） 融点 ６０−６２℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７２，１７３１，１６
１０，１５１４，１４０６，１２８７，１２５３，１２
１０，１１７３，１１１５，１０３２，８４４ ジアステレオマーＢ（化合物５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４６，１
６１０，１５１３，１４５２，１２４６，１２０５，１
１７７，１１０７，１０３０，９８６，８３５
ジルチオ）プロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物４） 融点 ６０−６２℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７２，１７３１，１６
１０，１５１４，１４０６，１２８７，１２５３，１２
１０，１１７３，１１１５，１０３２，８４４ ジアステレオマーＢ（化合物５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４６，１
６１０，１５１３，１４５２，１２４６，１２０５，１
１７７，１１０７，１０３０，９８６，８３５
【００２８】（４Ｒ）−３−［３−（４−メトキシベン
ジルチオ）−３−メチルブチル］−４−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−２−チオン（化合物６） 融点 ８１−８３℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，１７５２，１６
１１，１５１４，１４６５，１４１７，１３６６，１２
２５，１１７２，１０３５，９７３，９１７，８３８，
７４４
ジルチオ）−３−メチルブチル］−４−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−２−チオン（化合物６） 融点 ８１−８３℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５６，１７５２，１６
１１，１５１４，１４６５，１４１７，１３６６，１２
２５，１１７２，１０３５，９７３，９１７，８３８，
７４４
【００２９】（４Ｒ）−３−（２−アセチルチオ−２−
メチルプロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジ
ン−２−チオン（化合物７） 融点 ６３−６４℃（ｎ−へキサン−イソプロピルエー
テル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６６，１７３７，１６
８５，１４４４，１４０７，１３５０，１３０４，１２
２４，１１１０，１０６０，９９３，９４２，８７７，
６８８，６３１
メチルプロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジ
ン−２−チオン（化合物７） 融点 ６３−６４℃（ｎ−へキサン−イソプロピルエー
テル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６６，１７３７，１６
８５，１４４４，１４０７，１３５０，１３０４，１２
２４，１１１０，１０６０，９９３，９４２，８７７，
６８８，６３１
【００３０】（４Ｒ）−３−［３−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−メチルプロピル］−４−メトキシカル
ボニルチアゾリジン−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５５，２８３５，１
７４６，１６０９，１５１１，１４６２，１３００，１
２４５，１１７５，１０３３，９８７，８３４ ジアステレオマーＢ（化合物９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５５，２８３５，１
７４６，１６０９，１５１１，１４６２，１４１６，１
３００，１２４７，１１７６，１０３３，９８７，８３
４
ジルチオ）−２−メチルプロピル］−４−メトキシカル
ボニルチアゾリジン−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５５，２８３５，１
７４６，１６０９，１５１１，１４６２，１３００，１
２４５，１１７５，１０３３，９８７，８３４ ジアステレオマーＢ（化合物９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５５，２８３５，１
７４６，１６０９，１５１１，１４６２，１４１６，１
３００，１２４７，１１７６，１０３３，９８７，８３
４
【００３１】（４Ｒ）−３−［２−（４−メトキシベン
ジルチオ）エチル］−４−メトキシカルボニルチアゾリ
ジン−２−チオン（化合物１０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，２８３４，１
７４７，１６０９，１５１１，１４６２，１２４７，１
１７５，１０３２，８３４
ジルチオ）エチル］−４−メトキシカルボニルチアゾリ
ジン−２−チオン（化合物１０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，２８３４，１
７４７，１６０９，１５１１，１４６２，１２４７，１
１７５，１０３２，８３４
【００３２】（４Ｒ）−３−［２−エチル−２−（４−
メトキシベンジルチオ）ブチル］−４−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−２−チオン（化合物１１） ＩＲ（クロロホルム，ｃｍ−１）：２９７２，１７４
５，１６１０，１５１２，１４４２，１４１０，１２３
８，１１７６，１０５９，１０３４，９９０，９００
メトキシベンジルチオ）ブチル］−４−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−２−チオン（化合物１１） ＩＲ（クロロホルム，ｃｍ−１）：２９７２，１７４
５，１６１０，１５１２，１４４２，１４１０，１２３
８，１１７６，１０５９，１０３４，９９０，９００
【００３３】実施例２ （４Ｒ）−３−（２−メルカプト−２−メチルプロピ
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン（化合物１２）の製造 実施例１で得られた化合物１（１．０ｇ）のトリフルオ
ロ酢酸溶液（４ｍｌ）に氷冷下でチオアニソール（０．
６１ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（０．４６
ｍｌ）を加え１５分間撹拌する。反応液に氷と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製した後、ｎ−へキサン−酢酸エチルで再結晶して
標記化合物０．２６ｇ（３８％）を得る。融点 １２６
−１２７℃（ｎ−へキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６４，２９２０，１７
３６，１４４９，１４１２，１３２６，１２３３，１１
２９，９８７，８８０，８０１
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン（化合物１２）の製造 実施例１で得られた化合物１（１．０ｇ）のトリフルオ
ロ酢酸溶液（４ｍｌ）に氷冷下でチオアニソール（０．
６１ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（０．４６
ｍｌ）を加え１５分間撹拌する。反応液に氷と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製した後、ｎ−へキサン−酢酸エチルで再結晶して
標記化合物０．２６ｇ（３８％）を得る。融点 １２６
−１２７℃（ｎ−へキサン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６４，２９２０，１７
３６，１４４９，１４１２，１３２６，１２３３，１１
２９，９８７，８８０，８０１
【００３４】化合物２〜１０を用い実施例２と同様の方
法により下記の化合物を得る。 （４Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプ
ロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−
チオン（化合物１３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７３９，１
４４５，１４０１，１０５８，９８３，８７６
法により下記の化合物を得る。 （４Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプ
ロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−
チオン（化合物１３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７３９，１
４４５，１４０１，１０５８，９８３，８７６
【００３５】（４Ｒ）−３−（３−メルカプトプロピ
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン（化合物１４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９４８，１７４５，１
４６６，１４１６，１２９１，１２６０，１２２５，１
２０７，１１５２
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン（化合物１４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９４８，１７４５，１
４６６，１４１６，１２９１，１２６０，１２２５，１
２０７，１１５２
【００３６】（４Ｒ）−３−（２−メルカプトプロピ
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン ジアステレオマーＡ（化合物１５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４４，１
４５６，１４０４，１２０６，１１７９，１１５０，１
０６２，９８６ ジアステレオマーＢ（化合物１６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，１７４５，１
４５６，１４０５，１２９１，１２０９，１１５０，１
１０９，９８６
ル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン ジアステレオマーＡ（化合物１５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５２，１７４４，１
４５６，１４０４，１２０６，１１７９，１１５０，１
０６２，９８６ ジアステレオマーＢ（化合物１６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，１７４５，１
４５６，１４０５，１２９１，１２０９，１１５０，１
１０９，９８６
【００３７】（４Ｒ）−３−（３−メルカプト−３−メ
チルブチル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−
２−チオン（化合物１７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２４，１
７４５，１４６６，１４１５，１３６８，１２８４，１
２０９，１１５２，１０６４，９８５
チルブチル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−
２−チオン（化合物１７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２９２４，１
７４５，１４６６，１４１５，１３６８，１２８４，１
２０９，１１５２，１０６４，９８５
【００３８】（４Ｒ）−３−（３−メルカプトー２−メ
チルプロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン
−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物１８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２５２４，２
３６０，１７４６，１４６１，１４１９，１２９３，１
２２２，１１０１，１０６０，１０１５，９８７ ジアステレオマーＢ（化合物１９） 融点 ７１−７２℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２５０９，１
７５９，１４５８，１４２２，１３０３，１２７２，１
２０２，１１３９，１０６２，９８８，８８３，６７０
チルプロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン
−２−チオン ジアステレオマーＡ（化合物１８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２５２４，２
３６０，１７４６，１４６１，１４１９，１２９３，１
２２２，１１０１，１０６０，１０１５，９８７ ジアステレオマーＢ（化合物１９） 融点 ７１−７２℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５６，２５０９，１
７５９，１４５８，１４２２，１３０３，１２７２，１
２０２，１１３９，１０６２，９８８，８８３，６７０
【００３９】（４Ｒ）−３−（２−メルカプトエチル）
−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオン
（化合物２０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５０，２５３０，１
７４７，１６１１，１４６２，１３５０，１３０４，１
２２６，１０７１，９８８，９１８，８４６
−４−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオン
（化合物２０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：２９５０，２５３０，１
７４７，１６１１，１４６２，１３５０，１３０４，１
２２６，１０７１，９８８，９１８，８４６
【００４０】実施例３ （４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−［２−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２−メチルプロピル］チアゾリ
ジン−２−チオン（化合物２１）の製造 実施例１で得られた化合物１（２．０ｇ）のジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）・テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
混溶液中に氷冷下でリチウムアルミニウムハイドライド
（０．１４５ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌する。
１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物１．９ｇ（定量
的）を得る。 ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：３３９６，２９６０，１
６１０，１５１２，１４５６，１２４７，１１７７，１
１２９，１０３２，８３４
トキシベンジルチオ）−２−メチルプロピル］チアゾリ
ジン−２−チオン（化合物２１）の製造 実施例１で得られた化合物１（２．０ｇ）のジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）・テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
混溶液中に氷冷下でリチウムアルミニウムハイドライド
（０．１４５ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌する。
１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物１．９ｇ（定量
的）を得る。 ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：３３９６，２９６０，１
６１０，１５１２，１４５６，１２４７，１１７７，１
１２９，１０３２，８３４
【００４１】実施例４ （４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−（２−メルカプ
ト−２−メチルプロピル）チアゾリジン−２−チオン
（化合物２２）の製造 実施例３で得られた化合物（１．５ｇ）のトリフルオロ
酢酸溶液（６ｍｌ）に氷冷下チオアニソール（０．７４
ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（０．５６ｍ
ｌ）を加え、３０分間撹拌する。反応液に氷と炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物０．４７ｇ（４７％）を得る。 ＩＲ（Ｆｉｌｍ．ｃｍ−１）：３３８４，２９６４，２
９２４，１４４９，１４０９，１３８８，１２４９，１
１９４，１１３１，１０３６
ト−２−メチルプロピル）チアゾリジン−２−チオン
（化合物２２）の製造 実施例３で得られた化合物（１．５ｇ）のトリフルオロ
酢酸溶液（６ｍｌ）に氷冷下チオアニソール（０．７４
ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（０．５６ｍ
ｌ）を加え、３０分間撹拌する。反応液に氷と炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物０．４７ｇ（４７％）を得る。 ＩＲ（Ｆｉｌｍ．ｃｍ−１）：３３８４，２９６４，２
９２４，１４４９，１４０９，１３８８，１２４９，１
１９４，１１３１，１０３６
【００４２】実施例５ （４Ｒ）−３−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−メチルプロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−オン（化合物２３）の製造 Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル］−Ｌ−システイン メチルエステル（０．５
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にカルボ
ニルジイミダゾ−ル（０．２８ｇ）を加え、１００〜１
１０℃に加熱して２．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩
酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を１Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した後、ｎ−ヘキサン−イソプロパ
ノールで再結晶して標記化合物０．２２ｇ（４０％）を
得る。 融点 ５１−５４℃（ｎ−ヘキサン−イソプロパノ−
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１） ：２９６４，１７３８，１
６８５，１５１０，１４４８，１３８３，１３３３，１
２３１，１１８９，１１２０，１０３４，８３３
２−メチルプロピル］−４−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−２−オン（化合物２３）の製造 Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル］−Ｌ−システイン メチルエステル（０．５
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にカルボ
ニルジイミダゾ−ル（０．２８ｇ）を加え、１００〜１
１０℃に加熱して２．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩
酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を１Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した後、ｎ−ヘキサン−イソプロパ
ノールで再結晶して標記化合物０．２２ｇ（４０％）を
得る。 融点 ５１−５４℃（ｎ−ヘキサン−イソプロパノ−
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１） ：２９６４，１７３８，１
６８５，１５１０，１４４８，１３８３，１３３３，１
２３１，１１８９，１１２０，１０３４，８３３
【００４３】［薬理試験］ある化合物が肝疾患治療薬と
して有用であるかどうかを調べるための動物モデルとし
て急性肝不全モデルが知られている（Ｆｅｒｕｌｕｇａ
Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｔｉ
ｏｎｓ，９，５６６（１９７９））。このモデルを用い
て本化合物の有用性を調べた。
して有用であるかどうかを調べるための動物モデルとし
て急性肝不全モデルが知られている（Ｆｅｒｕｌｕｇａ
Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｔｉ
ｏｎｓ，９，５６６（１９７９））。このモデルを用い
て本化合物の有用性を調べた。
【００４４】実験方法 上記の文献に準じ、８週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ
０．７ｍｇ／マウスを静脈内投与した。７日後に本化合
物の夫々を１％メチルセルロース液で懸濁させたものを
１００ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。投与１時
間後にｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅを２５μ
ｇ／マウス静脈内投与し、その後４８時間までの死亡の
有無を観察した。尚、コントロールとしては１％メチル
セルロース液を用いた。
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ
０．７ｍｇ／マウスを静脈内投与した。７日後に本化合
物の夫々を１％メチルセルロース液で懸濁させたものを
１００ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。投与１時
間後にｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅを２５μ
ｇ／マウス静脈内投与し、その後４８時間までの死亡の
有無を観察した。尚、コントロールとしては１％メチル
セルロース液を用いた。
【００４５】実験結果 本化合物を投与した群はいずれもコントロール群と比較
して死亡率が減少した。
して死亡率が減少した。
【発明の効果】薬理試験の結果から、本化合物が肝疾患
に対する治療剤として有用であるという効果を有するも
のである。
に対する治療剤として有用であるという効果を有するも
のである。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ１はヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ａは炭素数１〜６個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26810391A JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19107090 | 1990-07-18 | ||
| JP2-191070 | 1990-07-18 | ||
| JP26810391A JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051048A JPH051048A (ja) | 1993-01-08 |
| JP2741441B2 true JP2741441B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=26506477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26810391A Expired - Fee Related JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2741441B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6287481B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-09-11 | Cryovac, Inc. | Method, apparatus, and system for triggering oxygen scavenging films |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP26810391A patent/JP2741441B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH051048A (ja) | 1993-01-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |