JP2741441B2 - N−アルキル−チアゾリジン誘導体 - Google Patents
N−アルキル−チアゾリジン誘導体Info
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- JP2741441B2 JP2741441B2 JP26810391A JP26810391A JP2741441B2 JP 2741441 B2 JP2741441 B2 JP 2741441B2 JP 26810391 A JP26810391 A JP 26810391A JP 26810391 A JP26810391 A JP 26810391A JP 2741441 B2 JP2741441 B2 JP 2741441B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は肝疾患治療剤として有用
な新規化合物に関するものである。
な新規化合物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】N−アルキル−チアゾリジン−2−チオ
ン誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わず
かにNagaoらが、チアゾリジン−2−チオン誘導体
にアルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得
られた2−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位
反応によってN−アルキル−チアゾリジン−2−チオン
誘導体となることを報告しているにすぎない(Che
m.pharm.Bull.36(2),495(19
88))。
ン誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わず
かにNagaoらが、チアゾリジン−2−チオン誘導体
にアルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得
られた2−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位
反応によってN−アルキル−チアゾリジン−2−チオン
誘導体となることを報告しているにすぎない(Che
m.pharm.Bull.36(2),495(19
88))。
【0003】また、N−アルキル−チアゾリジン−2−
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である(+)−ラトルンクリンB(latruncli
nB)の合成中間体としてN−p−メトキシベンジル体
が知られているのみであった(J.Am.Chem.S
oc.,108,2451(1986))。
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である(+)−ラトルンクリンB(latruncli
nB)の合成中間体としてN−p−メトキシベンジル体
が知られているのみであった(J.Am.Chem.S
oc.,108,2451(1986))。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】以上のようにチアゾリ
ジン−2−チオン(もしくは2−オン)のN−アルキル
体に関する研究はほとんど行われておらず、特にN−ア
ルキル側鎖に硫黄原子を有する化合物は全く知られてい
ない。
ジン−2−チオン(もしくは2−オン)のN−アルキル
体に関する研究はほとんど行われておらず、特にN−ア
ルキル側鎖に硫黄原子を有する化合物は全く知られてい
ない。
【0005】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等はN
−アルキル側鎖に硫黄原子を有するN−アルキル−チア
ゾリジン−2−チオン(もしくは2−オン)誘導体の合
成方法を鋭意検討した結果、種々の新規化合物を得るこ
とに成功した。さらに、この化合物の医薬への応用可能
性についても検討したところ、肝疾患治療剤として有用
であることを見い出した。
−アルキル側鎖に硫黄原子を有するN−アルキル−チア
ゾリジン−2−チオン(もしくは2−オン)誘導体の合
成方法を鋭意検討した結果、種々の新規化合物を得るこ
とに成功した。さらに、この化合物の医薬への応用可能
性についても検討したところ、肝疾患治療剤として有用
であることを見い出した。
【0006】
【発明の開示】本発明は肝疾患治療剤として有用な下記
一般式[I]で表わされる化合物およびその塩類(以下
本化合物とする)に関する。
一般式[I]で表わされる化合物およびその塩類(以下
本化合物とする)に関する。
【化2】 [式中、Xは酸素原子または硫黄原子を示す。R1はヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。R2は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Aは炭素数1〜6個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。以下同じ。]
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。R2は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Aは炭素数1〜6個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。以下同じ。]
【0007】上記で示した定義についてさらに詳しく説
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の1〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルコ
キシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ等の1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イ
ソプロピオニル、ピバロイル等の2〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルカノイル基を示す。本化合
物は医薬として許容される塩とすることができる。塩の
例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
やカルシウム塩等が挙げられる。
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の1〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルコ
キシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ等の1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イ
ソプロピオニル、ピバロイル等の2〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルカノイル基を示す。本化合
物は医薬として許容される塩とすることができる。塩の
例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
やカルシウム塩等が挙げられる。
【0008】本願化合物は例えば以下に示す方法により
製造することができる。
製造することができる。
【化3】 [式中、R3は水素原子または低級アルキル基を示
す。]
す。]
【0009】本化合物は式[II]で表わされる化合物
と式[III]で表わされる化合物を反応させて得るこ
とができる。
と式[III]で表わされる化合物を反応させて得るこ
とができる。
【0010】式[IV]で示される化合物(式[I]で
R1がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル
基である化合物)は必要に応じてリチウムアルミニウム
ハイドライド等の還元剤で還元することにより式[V]
で表される化合物とすることができる。
R1がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル
基である化合物)は必要に応じてリチウムアルミニウム
ハイドライド等の還元剤で還元することにより式[V]
で表される化合物とすることができる。
【0011】式[IV]または[V]で表わされる化合
物において、R2が保護基の目的で用いられている場合
は公知の方法を用いて脱離させることにより、R2が水
素原子である化合物とすることができる。
物において、R2が保護基の目的で用いられている場合
は公知の方法を用いて脱離させることにより、R2が水
素原子である化合物とすることができる。
【0012】本化合物は1個以上の不斉炭素原子を有す
るので立体異性体が存在するが、それらの異性体も本願
発明の中に包含される。
るので立体異性体が存在するが、それらの異性体も本願
発明の中に包含される。
【0013】N−アルキル−チアゾリジン−2−チオン
誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わずか
にNagaoらが、チアゾリジン−2−チオン誘導体に
アルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得ら
れた2−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位反
応によってN−アルキル−チアゾリジン−2−チオン誘
導体となることを報告しているにすぎない(Chem.
Pharm.Bull.36(2),495(198
8))。
誘導体に関する研究はほとんどなされておらず、わずか
にNagaoらが、チアゾリジン−2−チオン誘導体に
アルキルハライドをチオンの硫黄原子に反応させて得ら
れた2−アルキルチオ−チアゾリジン誘導体が、転位反
応によってN−アルキル−チアゾリジン−2−チオン誘
導体となることを報告しているにすぎない(Chem.
Pharm.Bull.36(2),495(198
8))。
【0014】また、N−アルキル−チアゾリジン−2−
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である(+)−ラトルンクリンB(latruncli
nB)の合成中間体としてN−p−メトキシベンジル体
が知られているのみであった(J.Am.Chem.S
oc.,108,2451(1986))。
オン誘導体の研究もほとんどなされておらず、天然毒素
である(+)−ラトルンクリンB(latruncli
nB)の合成中間体としてN−p−メトキシベンジル体
が知られているのみであった(J.Am.Chem.S
oc.,108,2451(1986))。
【0015】以上のようにチアゾリジン−2−チオン
(もしくは2−オン)のN−アルキル体に関する研究は
ほとんど行われておらず、特にN−アルキル側鎖に硫黄
原子を有する化合物は全く知られていない。
(もしくは2−オン)のN−アルキル体に関する研究は
ほとんど行われておらず、特にN−アルキル側鎖に硫黄
原子を有する化合物は全く知られていない。
【0016】そこで、本発明者等はN−アルキル側鎖に
硫黄原子を有するN−アルキル−チアゾリジン−2−チ
オン(もしくは2−オン)誘導体の合成方法を鋭意検討
した結果、種々の新規化合物を得ることに成功した。さ
らに、この化合物の医薬への応用可能性についても検討
したところ、急性肝不全、慢性肝炎、急性肝炎、肝硬変
等の肝疾患治療剤として有用であることを見い出した。
硫黄原子を有するN−アルキル−チアゾリジン−2−チ
オン(もしくは2−オン)誘導体の合成方法を鋭意検討
した結果、種々の新規化合物を得ることに成功した。さ
らに、この化合物の医薬への応用可能性についても検討
したところ、急性肝不全、慢性肝炎、急性肝炎、肝硬変
等の肝疾患治療剤として有用であることを見い出した。
【0017】ある化合物が肝疾患治療剤として有用であ
るかどうかを調べる方法の1つとして急性肝不全モデル
が知られている(Feruluga J.et al,
Agent and Actions,9,566(1
979))。そこで、このモデルを用いて本化合物の有
用性を検討した結果、本化合物投与群はコントロールと
比較して急性肝不全による死亡率が減少することを見い
出した。この結果から、本願化合物が肝疾患の治療剤と
して有用であることがわかった。
るかどうかを調べる方法の1つとして急性肝不全モデル
が知られている(Feruluga J.et al,
Agent and Actions,9,566(1
979))。そこで、このモデルを用いて本化合物の有
用性を検討した結果、本化合物投与群はコントロールと
比較して急性肝不全による死亡率が減少することを見い
出した。この結果から、本願化合物が肝疾患の治療剤と
して有用であることがわかった。
【0018】本化合物の投与は経口、非経口のどちらで
もよく、剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、注射剤、経皮吸収剤等が挙げられる。投与量は症
状、剤型等によって決められるが、通常1日1〜500
0mgを1回または数回に分けて投与することができ
る。
もよく、剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、注射剤、経皮吸収剤等が挙げられる。投与量は症
状、剤型等によって決められるが、通常1日1〜500
0mgを1回または数回に分けて投与することができ
る。
【0019】次に本化合物の処方例を示す。 1)錠剤 以下に示す錠剤は常法によって調製することができる。 本化合物 100mg 結晶セルロース 20mg 乳糖 40mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 計 170mg
【0020】2)カプセル剤 以下に示すカプセル剤は常法によって調製することがで
きる。 本化合物 5mg 乳糖 142mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 150mg
きる。 本化合物 5mg 乳糖 142mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 150mg
【0021】本化合物と乳糖の量の比を変えることによ
り、本化合物が10mg、30mg、50mgおよび1
00mgのカプセル剤を調製することができる。
り、本化合物が10mg、30mg、50mgおよび1
00mgのカプセル剤を調製することができる。
【0022】3)顆粒剤 以下に示す顆粒剤は常法によって調製することができ
る。 本化合物 50mg 乳糖 55mg デンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg タルク 1mg 計 130mg
る。 本化合物 50mg 乳糖 55mg デンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg タルク 1mg 計 130mg
【0023】以下に本化合物の製造例を実施例として示
す。
す。
【0024】
実施例1 (4R)−3−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−メチルプロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−チオン (化合物1)の製造 N−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチル
プロピル]−L−システイン メチルエステル(5.0
g)のクロロホルム(90ml)溶液にチオカルボニル
ジイミダゾール(3.0g)を加え室温で1時間撹拌す
る。反応液を3N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた粗
結晶を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物5.1g(9
1%)を得る。 融点 125−127℃(酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2964,1743,16
09,1514,1443,1408,1303,12
42,1217,1177,1130,1032,99
0,838
2−メチルプロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−チオン (化合物1)の製造 N−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチル
プロピル]−L−システイン メチルエステル(5.0
g)のクロロホルム(90ml)溶液にチオカルボニル
ジイミダゾール(3.0g)を加え室温で1時間撹拌す
る。反応液を3N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた粗
結晶を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物5.1g(9
1%)を得る。 融点 125−127℃(酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2964,1743,16
09,1514,1443,1408,1303,12
42,1217,1177,1130,1032,99
0,838
【0025】実施例1と同様の方法を用いて下記の化合
物を得る。 (4R)−3−[2,2−ジメチル−3−(4−メトキ
シベンジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニル
チアゾリジン−2−チオン(化合物2) IR(Film,cm−1):2952,1743,1
608,1510,1444,1401,1300,1
201,1029,986,832
物を得る。 (4R)−3−[2,2−ジメチル−3−(4−メトキ
シベンジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニル
チアゾリジン−2−チオン(化合物2) IR(Film,cm−1):2952,1743,1
608,1510,1444,1401,1300,1
201,1029,986,832
【0026】(4R)−3−[3−(4−メトキシベン
ジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2―チオン(化合物3) 融点 57−59℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR (KBr,cm−1):2952,2908,1
735,1609,1514,1467,1424,1
350,1298,1207,1147,1065,9
93
ジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2―チオン(化合物3) 融点 57−59℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR (KBr,cm−1):2952,2908,1
735,1609,1514,1467,1424,1
350,1298,1207,1147,1065,9
93
【0027】(4R)−3−[2−(4―メトキシベン
ジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−チオン ジアステレオマーA(化合物4) 融点 60−62℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2972,1731,16
10,1514,1406,1287,1253,12
10,1173,1115,1032,844 ジアステレオマーB(化合物5) IR(Film,cm−1):2952,1746,1
610,1513,1452,1246,1205,1
177,1107,1030,986,835
ジルチオ)プロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−チオン ジアステレオマーA(化合物4) 融点 60−62℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2972,1731,16
10,1514,1406,1287,1253,12
10,1173,1115,1032,844 ジアステレオマーB(化合物5) IR(Film,cm−1):2952,1746,1
610,1513,1452,1246,1205,1
177,1107,1030,986,835
【0028】(4R)−3−[3−(4−メトキシベン
ジルチオ)−3−メチルブチル]−4−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−2−チオン(化合物6) 融点 81−83℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2956,1752,16
11,1514,1465,1417,1366,12
25,1172,1035,973,917,838,
744
ジルチオ)−3−メチルブチル]−4−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−2−チオン(化合物6) 融点 81−83℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2956,1752,16
11,1514,1465,1417,1366,12
25,1172,1035,973,917,838,
744
【0029】(4R)−3−(2−アセチルチオ−2−
メチルプロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジ
ン−2−チオン(化合物7) 融点 63−64℃(n−へキサン−イソプロピルエー
テル) IR(KBr,cm−1):2966,1737,16
85,1444,1407,1350,1304,12
24,1110,1060,993,942,877,
688,631
メチルプロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジ
ン−2−チオン(化合物7) 融点 63−64℃(n−へキサン−イソプロピルエー
テル) IR(KBr,cm−1):2966,1737,16
85,1444,1407,1350,1304,12
24,1110,1060,993,942,877,
688,631
【0030】(4R)−3−[3−(4−メトキシベン
ジルチオ)−2−メチルプロピル]−4−メトキシカル
ボニルチアゾリジン−2−チオン ジアステレオマーA(化合物8) IR(Film,cm−1):2955,2835,1
746,1609,1511,1462,1300,1
245,1175,1033,987,834 ジアステレオマーB(化合物9) IR(Film,cm−1):2955,2835,1
746,1609,1511,1462,1416,1
300,1247,1176,1033,987,83
4
ジルチオ)−2−メチルプロピル]−4−メトキシカル
ボニルチアゾリジン−2−チオン ジアステレオマーA(化合物8) IR(Film,cm−1):2955,2835,1
746,1609,1511,1462,1300,1
245,1175,1033,987,834 ジアステレオマーB(化合物9) IR(Film,cm−1):2955,2835,1
746,1609,1511,1462,1416,1
300,1247,1176,1033,987,83
4
【0031】(4R)−3−[2−(4−メトキシベン
ジルチオ)エチル]−4−メトキシカルボニルチアゾリ
ジン−2−チオン(化合物10) IR(Film,cm−1):2952,2834,1
747,1609,1511,1462,1247,1
175,1032,834
ジルチオ)エチル]−4−メトキシカルボニルチアゾリ
ジン−2−チオン(化合物10) IR(Film,cm−1):2952,2834,1
747,1609,1511,1462,1247,1
175,1032,834
【0032】(4R)−3−[2−エチル−2−(4−
メトキシベンジルチオ)ブチル]−4−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−2−チオン(化合物11) IR(クロロホルム,cm−1):2972,174
5,1610,1512,1442,1410,123
8,1176,1059,1034,990,900
メトキシベンジルチオ)ブチル]−4−メトキシカルボ
ニルチアゾリジン−2−チオン(化合物11) IR(クロロホルム,cm−1):2972,174
5,1610,1512,1442,1410,123
8,1176,1059,1034,990,900
【0033】実施例2 (4R)−3−(2−メルカプト−2−メチルプロピ
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン(化合物12)の製造 実施例1で得られた化合物1(1.0g)のトリフルオ
ロ酢酸溶液(4ml)に氷冷下でチオアニソール(0.
61ml)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.46
ml)を加え15分間撹拌する。反応液に氷と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製した後、n−へキサン−酢酸エチルで再結晶して
標記化合物0.26g(38%)を得る。融点 126
−127℃(n−へキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2964,2920,17
36,1449,1412,1326,1233,11
29,987,880,801
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン(化合物12)の製造 実施例1で得られた化合物1(1.0g)のトリフルオ
ロ酢酸溶液(4ml)に氷冷下でチオアニソール(0.
61ml)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.46
ml)を加え15分間撹拌する。反応液に氷と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製した後、n−へキサン−酢酸エチルで再結晶して
標記化合物0.26g(38%)を得る。融点 126
−127℃(n−へキサン−酢酸エチル) IR(KBr,cm−1):2964,2920,17
36,1449,1412,1326,1233,11
29,987,880,801
【0034】化合物2〜10を用い実施例2と同様の方
法により下記の化合物を得る。 (4R)−3−(2,2−ジメチル−3−メルカプトプ
ロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−
チオン(化合物13) IR(Film,cm−1):2952,1739,1
445,1401,1058,983,876
法により下記の化合物を得る。 (4R)−3−(2,2−ジメチル−3−メルカプトプ
ロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−
チオン(化合物13) IR(Film,cm−1):2952,1739,1
445,1401,1058,983,876
【0035】(4R)−3−(3−メルカプトプロピ
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン(化合物14) IR(Film,cm−1):2948,1745,1
466,1416,1291,1260,1225,1
207,1152
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン(化合物14) IR(Film,cm−1):2948,1745,1
466,1416,1291,1260,1225,1
207,1152
【0036】(4R)−3−(2−メルカプトプロピ
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン ジアステレオマーA(化合物15) IR(Film,cm−1):2952,1744,1
456,1404,1206,1179,1150,1
062,986 ジアステレオマーB(化合物16) IR(Film,cm−1):2956,1745,1
456,1405,1291,1209,1150,1
109,986
ル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオ
ン ジアステレオマーA(化合物15) IR(Film,cm−1):2952,1744,1
456,1404,1206,1179,1150,1
062,986 ジアステレオマーB(化合物16) IR(Film,cm−1):2956,1745,1
456,1405,1291,1209,1150,1
109,986
【0037】(4R)−3−(3−メルカプト−3−メ
チルブチル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−
2−チオン(化合物17) IR(Film,cm−1):2956,2924,1
745,1466,1415,1368,1284,1
209,1152,1064,985
チルブチル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−
2−チオン(化合物17) IR(Film,cm−1):2956,2924,1
745,1466,1415,1368,1284,1
209,1152,1064,985
【0038】(4R)−3−(3−メルカプトー2−メ
チルプロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン
−2−チオン ジアステレオマーA(化合物18) IR(Film,cm−1):2956,2524,2
360,1746,1461,1419,1293,1
222,1101,1060,1015,987 ジアステレオマーB(化合物19) 融点 71−72℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(Film,cm−1):2956,2509,1
759,1458,1422,1303,1272,1
202,1139,1062,988,883,670
チルプロピル)−4−メトキシカルボニルチアゾリジン
−2−チオン ジアステレオマーA(化合物18) IR(Film,cm−1):2956,2524,2
360,1746,1461,1419,1293,1
222,1101,1060,1015,987 ジアステレオマーB(化合物19) 融点 71−72℃(n−ヘキサン−酢酸エチル) IR(Film,cm−1):2956,2509,1
759,1458,1422,1303,1272,1
202,1139,1062,988,883,670
【0039】(4R)−3−(2−メルカプトエチル)
−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオン
(化合物20) IR(Film,cm−1):2950,2530,1
747,1611,1462,1350,1304,1
226,1071,988,918,846
−4−メトキシカルボニルチアゾリジン−2−チオン
(化合物20) IR(Film,cm−1):2950,2530,1
747,1611,1462,1350,1304,1
226,1071,988,918,846
【0040】実施例3 (4R)−4−ヒドロキシメチル−3−[2−(4−メ
トキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]チアゾリ
ジン−2−チオン(化合物21)の製造 実施例1で得られた化合物1(2.0g)のジエチルエ
ーテル(10ml)・テトラヒドロフラン(10ml)
混溶液中に氷冷下でリチウムアルミニウムハイドライド
(0.145g)を加えた後、室温で5時間撹拌する。
1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物1.9g(定量
的)を得る。 IR(Film,cm−1):3396,2960,1
610,1512,1456,1247,1177,1
129,1032,834
トキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]チアゾリ
ジン−2−チオン(化合物21)の製造 実施例1で得られた化合物1(2.0g)のジエチルエ
ーテル(10ml)・テトラヒドロフラン(10ml)
混溶液中に氷冷下でリチウムアルミニウムハイドライド
(0.145g)を加えた後、室温で5時間撹拌する。
1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物1.9g(定量
的)を得る。 IR(Film,cm−1):3396,2960,1
610,1512,1456,1247,1177,1
129,1032,834
【0041】実施例4 (4R)−4−ヒドロキシメチル−3−(2−メルカプ
ト−2−メチルプロピル)チアゾリジン−2−チオン
(化合物22)の製造 実施例3で得られた化合物(1.5g)のトリフルオロ
酢酸溶液(6ml)に氷冷下チオアニソール(0.74
ml)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.56m
l)を加え、30分間撹拌する。反応液に氷と炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物0.47g(47%)を得る。 IR(Film.cm−1):3384,2964,2
924,1449,1409,1388,1249,1
194,1131,1036
ト−2−メチルプロピル)チアゾリジン−2−チオン
(化合物22)の製造 実施例3で得られた化合物(1.5g)のトリフルオロ
酢酸溶液(6ml)に氷冷下チオアニソール(0.74
ml)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.56m
l)を加え、30分間撹拌する。反応液に氷と炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物0.47g(47%)を得る。 IR(Film.cm−1):3384,2964,2
924,1449,1409,1388,1249,1
194,1131,1036
【0042】実施例5 (4R)−3−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−
2−メチルプロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−オン(化合物23)の製造 N−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチル
プロピル]−L−システイン メチルエステル(0.5
g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にカルボ
ニルジイミダゾ−ル(0.28g)を加え、100〜1
10℃に加熱して2.5時間撹拌する。反応液に1N塩
酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を1N塩
酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した後、n−ヘキサン−イソプロパ
ノールで再結晶して標記化合物0.22g(40%)を
得る。 融点 51−54℃(n−ヘキサン−イソプロパノ−
ル) IR(KBr,cm−1) :2964,1738,1
685,1510,1448,1383,1333,1
231,1189,1120,1034,833
2−メチルプロピル]−4−メトキシカルボニルチアゾ
リジン−2−オン(化合物23)の製造 N−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチル
プロピル]−L−システイン メチルエステル(0.5
g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にカルボ
ニルジイミダゾ−ル(0.28g)を加え、100〜1
10℃に加熱して2.5時間撹拌する。反応液に1N塩
酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を1N塩
酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した後、n−ヘキサン−イソプロパ
ノールで再結晶して標記化合物0.22g(40%)を
得る。 融点 51−54℃(n−ヘキサン−イソプロパノ−
ル) IR(KBr,cm−1) :2964,1738,1
685,1510,1448,1383,1333,1
231,1189,1120,1034,833
【0043】[薬理試験]ある化合物が肝疾患治療薬と
して有用であるかどうかを調べるための動物モデルとし
て急性肝不全モデルが知られている(Feruluga
J. et al.,Agent and Acti
ons,9,566(1979))。このモデルを用い
て本化合物の有用性を調べた。
して有用であるかどうかを調べるための動物モデルとし
て急性肝不全モデルが知られている(Feruluga
J. et al.,Agent and Acti
ons,9,566(1979))。このモデルを用い
て本化合物の有用性を調べた。
【0044】実験方法 上記の文献に準じ、8週齢の雄性BALB/cマウスに
Propionibacterium acnes
0.7mg/マウスを静脈内投与した。7日後に本化合
物の夫々を1%メチルセルロース液で懸濁させたものを
100mg/kgとなるように経口投与した。投与1時
間後にlipopolysaccharideを25μ
g/マウス静脈内投与し、その後48時間までの死亡の
有無を観察した。尚、コントロールとしては1%メチル
セルロース液を用いた。
Propionibacterium acnes
0.7mg/マウスを静脈内投与した。7日後に本化合
物の夫々を1%メチルセルロース液で懸濁させたものを
100mg/kgとなるように経口投与した。投与1時
間後にlipopolysaccharideを25μ
g/マウス静脈内投与し、その後48時間までの死亡の
有無を観察した。尚、コントロールとしては1%メチル
セルロース液を用いた。
【0045】実験結果 本化合物を投与した群はいずれもコントロール群と比較
して死亡率が減少した。
して死亡率が減少した。
【発明の効果】薬理試験の結果から、本化合物が肝疾患
に対する治療剤として有用であるという効果を有するも
のである。
に対する治療剤として有用であるという効果を有するも
のである。
Claims (1)
- 【請求項1】 下記一般式[I]で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化1】 [式中、Xは酸素原子または硫黄原子を示す。R1はヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、カ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。R2は水素原子、低級アルカノイル基、フェニル低
級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、フェニル低級アルカノイル基またはフェニル低級ア
ルキル基のフェニル環は低級アルキル基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Aは炭素数1〜6個
の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。]
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26810391A JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | N−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19107090 | 1990-07-18 | ||
JP2-191070 | 1990-07-18 | ||
JP26810391A JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | N−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH051048A JPH051048A (ja) | 1993-01-08 |
JP2741441B2 true JP2741441B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=26506477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP26810391A Expired - Fee Related JP2741441B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-15 | N−アルキル−チアゾリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2741441B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6287481B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-09-11 | Cryovac, Inc. | Method, apparatus, and system for triggering oxygen scavenging films |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP26810391A patent/JP2741441B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH051048A (ja) | 1993-01-08 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |