JP2758041B2

JP2758041B2 - シクロヘキサジエノン誘導体

Info

Publication number: JP2758041B2
Application number: JP24632889A
Authority: JP
Inventors: 安司鈴木; 幸雄長谷川; 通隆佐藤; 幸市蓮見; 一博設楽; 則夫山本; 克彦宮坂; 崇見上; 克彦宮澤; 基博小林; 雅文萩原
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-25
Filing date: 1989-09-25
Publication date: 1998-05-25
Anticipated expiration: 2013-05-25
Also published as: JPH03109363A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なシクロヘキサジエノン誘導体に関し、
さらに詳しくは下記式式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級
アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又
は低級アルキルスルホニル基を表わし、Ｒ²及びＲ³は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ
基又はシアノ基を表わす、で示される化合物又はその塩に関する。

従来、抗炎症作用を有する2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−ジ置換メチレン−2,5−シクロヘキサジエン−１−オ
ン誘導体として、特開昭59-101482号公報には、下記式式中、Ｒ′は低級アルキル基であり、Ｒ″は低級アル
キル基、ベンジル基及び２−（N,N−ジメチルアミノ）
エチル基より成る群から選択されるか、又はＲ′とＲ″
が融合して、置換又は非置換の五員又は六員のヘテロ環
をつくり、Ｘ′は水素原子、メチル基又はハロゲン原子
である。

で示される化合物が開示されている。

今回、上記式（Ａ）の化合物とはメチレン基の２つの
置換基において異なっている、前記式（Ｉ）のシクロヘ
キサジエノン誘導体が、優れた抗炎症作用を有してお
り、且つ生体の炎症反応に深く関与していると考えられ
ている多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸のシクロオ
キシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼの阻害作用に
も優れており、しかも消化器障害誘発作用が極めて少な
く、胃腸管障害作用を殆ど伴わない抗炎症、鎮痛、抗リ
ユウマチ剤等として有望であることを見い出した。さら
に、本発明者らは、前記式（Ｉ）のシクロヘキサジエノ
ン誘導体が生体内の活性酸素を消去する作用を有してい
ることを見出した。

本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。

本明細書において用いる「低級アルキル基」或いは
「低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル
基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び「低級アル
キルスルホニル基」における低級アルキル部分は直鎖状
及び分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、s
ec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル基等が挙げられる。

しかして、「低級アルコキシ基」としては例えば、メ
トキシ、エトキシ、iso−プロポキシ基等が挙げられ、
「低級アルキルカルボニル基」には例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル基等が包含され、「低級アルコ
キシカルボニル基」としては例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また「低級ア
ルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル基等が挙げられる。

さらに「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素及び臭素
原子が包含される。

本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表
例を示せば次のとおりである。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（フエニル）メ
チレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−クロロフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ブロモフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（2,4−ジフルオ
ロフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−
１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（３−メチルフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（２−メトキシ
フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−メトキシ
フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（3,4−ジメトキ
シフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−
１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−イソプロ
ポキシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ヒドロキ
シフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−
１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ニトロフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（２−アミノフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−シアノフ
エニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−
オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（フエニ
ル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オ
ン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（フエ
ニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オ
ン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アセチルアミノ（フエ
ニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オ
ン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［エトキシカルボニルア
ミノ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メタンスルホニルアミ
ノ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン
−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−フ
ルオロフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［エトキシカルボニルア
ミノ（４−クロロフエニル）メチレン］−2,5−シクロ
ヘキサジエン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−メ
チルフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン
−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（２−
メチルフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［エチルアミノ（２−ジ
メチルフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（２−
メトキシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジ
エン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（2,4−ジ
メトキシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジ
エン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［エトキシカルボニルア
ミノ（3,4−ジメトキシフエニル）メチレン］−2,5−シ
クロヘキサジエン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アセチルアミノ（２−
ヒドロキシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサ
ジエン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メタンスルホニルアミ
ノ（２−ニトロフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘ
キサジエン−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−ア
ミノフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン
−１−オン、 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（４−
シアノフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン。

上記式（Ｉ）の化合物は存在する塩基性アミノ基に基
因して塩の形をとることができ、そのような塩の例に
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マ
ロン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸塩が挙げられ、中でも生理学的に許容しう
る塩が好適である。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば下記反応式Ａに
示すルートにより製造することができる。

上記式中、Halはハロゲン原子を表わし、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する。

上記反応式Ａにおいて、式（II）のベンゾフエノン誘
導体は、先ず強塩基で処理し、次いでハロゲン化剤で処
理することにより、式（III）のシクロヘキサジエノン
誘導体に変えることができる。

強塩基による処理は、通常適当な不活性溶媒中、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の中
で、約０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温
乃至反応混合物の還流温度において、式（II）の化合物
を強塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムメトキシド、水素化カリウム、ｎ−ブチ
ルリチウムと反応させることにより行なうことができ
る。

式（II）の化合物に対する強塩基の使用割合は、特に
制限されるものではないが、一般に式（II）の化合物１
モルに対して少なくとも１モル、好ましくは1.2〜５モ
ル程度の範囲内で用いるのが適当である。

続くハロゲン化剤による処理は、強塩基を反応させた
溶液にホスゲン又はその二量体若しくは三量体、塩化オ
キサリル等のハロゲン化剤を反応させることにより行な
うことができる。反応温度は、通常０℃乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度
が適している。ハロゲン化剤の使用割合は、一般には式
（II）の化合物１モルに対して少なくとも１モル、好ま
しくは１〜1.1モル程度の範囲内で用いるのが有利であ
る。

かくして、前記式（III）の化合物が生成し、この化
合物は通常精製することなく、式NH₂‐Ｒ¹で示されるア
ンモニア又はアミンと反応させることにより、本発明の
目的とする前記式（Ｉ）のシクロヘキサジエノン誘導体
に導くことができる。

式（III）の化合物と式NH₂‐Ｒ¹のアンモニア又はア
ミンとの反応は、一般に、前記式（II）の化合物の強塩
基による処理において述べた如き溶媒中で、塩基例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジン等の存在下に、又は溶媒としてピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基
類を用いて行なうことができる。

反応温度は、通常０℃乃至反応混合物の還流温度好ま
しくは室温乃至100℃の温度範囲が適当である。式（II
I）の化合物に対する式NH₂‐Ｒ¹のアンモニア又はアミ
ンの使用割合は、一般には式（III）の化合物１モルに
対して少なくとも１モル、好ましくは1.5〜５モル程度
の範囲内で用いるのが好適である。なお、式NH₂‐Ｒ¹の
化合物は過剰量用いることにより、本反応における上記
した塩基の割合をも果させることができる。

これにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。

前記式（Ｉ）の化合物においてＲ¹が水素原子を表わ
す場合の化合物、すなわち下記式式中、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する、の化合物は、前記式（II）の化合物をヒドロキシルアミ
ン又はその塩と反応させ、得られる式式中、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する、のジフエニルメチルイミン誘導体を亜鉛末−酢酸で処理
することにより製造することができる。

式（II）のベンゾフエノン誘導体とヒドロキシルアミ
ン又はその塩との反応は、それ自体既知の方法、例えば
特開昭62-84051号公報に記載されている方法に従って行
なうことができる。

得られる式（IV）のジフエニルメチルイミン誘導体の
亜鉛末−酢酸による処理は、通常０℃乃至60℃の温度範
囲で両者を反応させることにより行なうことができる。

以上述べた２つの方法において出発原料として用いら
れる前記式（II）のベンゾフエノン誘導体は、大部分は
公知の化合物であるが、新規な化合物であっても、例え
ば、アメリカ特許第4165383号明細書に記載されている
方法に従って、置換ベンゾイルクロリドと2,6−ジ−ｔ
−ブチルフエノールとを反応させることにより容易に製
造することができる。

かくして得られる式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知の
方法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー等の方法
により反応混合物から分離し及び／又は精製することが
できる。

上記の如くして得られる式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ²及び／又はＲ₃が水素原子である場合には、該水素原
子を通常の芳香環のニトロ化法に従い［例えばジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、31巻65-69頁（1966年）参照］、例えば、濃硫酸
中で硝酸カリウムと反応させることによりニトロ基と置
換することができ、また、Ｒ²及び／又はＲ³がニトロ基
である場合には、常法に従い［例えば、オーガニツク・
シンセシス・コレクテイブ・ボリウムＩ（Org.Synth.Co
ll.I）、240-241頁（1948年）参照］該ニトロ基を接触
還元することによりアミノ基に変えることができ、さら
に、Ｒ²及び／又はＲ³が臭素原子である場合には、該臭
素原子はそれ自体既知の反応を用いて［例えばテトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、23巻3823-3827頁（1967年）参
照］、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノ基
に変えることができる。

Ｒ²及び／又はＲ³が低級アルコキシ基を表わす場合の
式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常溶媒の不在下で、或
いは適当な溶媒、例えばテトラリン、キシリン等の中
で、ピリジウムハライド（例えば塩化ピリジニウム）や
ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等
と共に加熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理する
ことにより、該低級アルコキシ基をヒドロキシル基に変
えることができる。

以上に説明した本発明により提供される前記式（Ｉ）
のシクロヘキサジエノン誘導体は、前述したとおり、強
力な抗炎症作用に加えてリポキシゲナーゼ及び／又はシ
クロオキシゲナーゼ阻害作用をも有しており、しかも、
消化器障害誘発作用は極めて微弱であるので、新しい型
の抗炎症、鎮痛、抗リウマチ剤として特に有用である。
また、本発明の化合物は、抗喘息、抗アレルギー、免疫
調整等の多様な薬理作用が期待され、抗炎症剤、鎮痛
剤、抗リウマチ剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤、免
疫調整剤、皮膚乾癬症治療剤等としての用途も期待され
る。

本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた薬理作用は、以下
の実験により確認することができる。

（１）抗炎症作用 24時間絶食した体重120〜150gのウイスター（Wista
r）系雄性ラットを一群５匹として用い、各群の右足容
積を容量差計［ウゴ・バジレ（Ugo Basile）社製］によ
り測定した後、被検薬を溶媒（0.5％カルボキシメチル
セルロース及び2.0％ツイン80を溶解した水溶液）に分
散させた懸濁液又は溶解した溶液を経口投与した。被検
薬経口投与の１時間後に右足蹠皮下に、注射用蒸留水に
１％の濃度で溶解したカラゲニン溶液を注射した。それ
から更に３時間後に再び右足容積を測定した。各群の個
々の右足の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照
群（この群は10匹用いた）の平均増加容積に対する被検
薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の平
均を求めた。

各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。

（２）リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻
害作用５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性
に対する本発明化合物の抑制作用を、シーゲル（Siege
l）らの方法［プロスタグランジンズ（Prostaglandin
s）、21巻、123頁（1981年）］に従って測定した。

すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔
から採取した浸出液中の白血球を、100mM塩化ナトリウ
ムを含有する50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）に懸濁し
た。この白血球懸濁液の一定量を、被検薬、¹⁴Ｃアラキ
ドン酸、カルシウムイオノフオア（Ａ₂₃₁₈₇）及び1mM塩
化カルシウムと２分間インキユベーシヨンし、その際生
成する¹⁴Ｃアラキドン酸代謝物を薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル、プラスチック板、展開溶媒；ヘキサ
ン：ジエチルエーテル：酢酸＝40:60:2）により分画し
た。薄層板をＸ線フイルムに露光させた後、標準品との
比較により、各アラキドン酸代謝物画分を同定し、各対
応画分及びその他の放射能活性画分を採取した。そし
て、液体シンチレーシヨン・カウンターにより各画分の
放射能活性を測定し、全放射能に対する各画分の放射能
の百分率を求めた（生成率）。

この生成物を指標として各画分の合成能に対する被検
薬の阻害率を求めた。

５−リポキシゲナーゼ活性は、5S−ヒドロキシ−6,8,
11,14−エイコサテトラエン酸（５−HETE）及び5S,12R
−ジヒドロキシ−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸
（5,12−diHETE）の生成を指標とし、シクロオキシゲナ
ーゼ活性は、12−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（HH
T）の生成を指標とした。

また、被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は2.5％となる。この結果、本発明
の実施例１の化合物は18.0及び17.4μＭの濃度で５−HE
TE及び5,12−diHETEの生成を50％抑制し、また、10μＭ
以下の濃度でHHTの生成を50％抑制した。また、本発明
の実施例８の化合物は15.9μＭの濃度で５−HETE及び5,
12−diHETEの生成を50％抑制し、10μＭの濃度以下でHH
Tの生成を50％抑制した。

かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗炎症、鎮
痛、抗リウマチ剤等として人間その他の温血動物に対
し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与など）又は局所投与することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非
経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤するこ
とができる。例えば、本発明の化合物はこの種薬剤に通
常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊
剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止
剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の
添加物を使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、
軟膏、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等の
いずれかの製剤形態に調製することができる。しかし
て、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばで
ん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、
炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、
エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボ
ワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロ
メタン、1,2−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビ
タントリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治
療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により、広範に変えることができるが、一般に１
日当り、0.1〜50mg/kg、好適には0.2〜20mg/kgとするこ
とができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することはもちろん可能であ
る。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与するこ
とができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１（ａ） 60％水素化ナトリウム800mgのテトラヒドロフ
ラン20ml懸濁液に3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾフエノン3.1gのテトラヒドロフラン50ml溶液を
滴加し、１時間加熱還流する。その後室温にもどし、ホ
スゲン二量体2mlを滴加し、２時間加熱還流する。反応
液に氷を加え溶媒に留去する。得られた残渣を塩化エチ
レンで抽出し、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去して、粗製の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−
［クロロ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサ
ジエン−１−オンを得た。

（ｂ）上記（ａ）工程で得られた粗製の2,6−ジ−ｔ
−ブチル−４−［クロロ（フエニル）メチレン］−2,5
−シクロヘキサジエン−１−オンをピリジン20mlに溶解
し、アンモニアガスを導入した後、60℃にて２日間撹拌
する。反応液を氷水に注ぎエーテル抽出した後、有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られた残渣を常法により塩酸塩にした後メタノー
ル−酢酸エチルにて再結晶して、2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−［アミノ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロ
ヘキサジエン−１−オン塩酸塩850mgを得た。

実施例２実施例１の（ａ）工程で得られた粗製の2,6−ジ−ｔ
−ブチル−４−［クロロ（フエニル）メチレン］−2,5
−シクロヘキサジエン−１−オンをピリジン20mlに溶解
し、40％メチルアミン溶液2mlを滴加した後、室温にて
１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎエーテル抽出した
後、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、得られた残渣を常法により塩酸塩にした後
ｎ−ヘキサンにて再結晶して、2,6−ジ−ｔ−ブチル−
４−［メチルアミノ（フエニル）メチレン］−2,5−シ
クロヘキサジエン−１−オン塩酸塩1.5gを得た。

実施例３実施例２において、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オンの代りに2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（４−メトキシフエニル）メチレン］−2,5−ジク
ロヘキサジエン−１−オンを用いて同様に操作して、2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−メトキ
シフエニル）メチレン−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン塩酸塩を得た。

実施例４実施例２において、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オンの代りに2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（４−フルオロフエニル）メチレン］−2,5−シク
ロヘキサジエン−１−オンを用いて同様に操作して、2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−フルオ
ロフエニル）メチレン−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン塩酸塩を得た。

実施例５実施例２において、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オンの代りに2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（４−メトキシフエニル）メチレン］−2,5−シク
ロヘキサジエン−１−オンを用いて同様に操作して、2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−メトキ
シフエニル）メチレン−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン塩酸塩を得た。

実施例６実施例２において、メチルアミンの代りにカルバミン
酸エチルを用いて同様に操作して、2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−［エトキシカルボニルアミノ（フエニル）メチ
レン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オンを得た。

実施例７（ａ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−4,4′−ジヒドロキ
シ）ベンゾフエノン2.5g及び塩酸ヒドロキシルアミン0.
8gをピリジン10mlに加熱溶解し、撹拌下３時間還流す
る。反応後ピリジンを留去し、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗し、1N塩酸で洗浄後再び水洗
し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣を
エーテル−ヘキサンより再結晶して、（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−4,4′−ジヒドロキシ）ベンゾフエノンオキ
シム2.4gを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−4,4′−ジヒドロキ
シ）ベンゾフエノンオキシム1.0gを酢酸15mlに溶解
し、水冷撹拌下亜鉛末1.0gを徐々に加え、30℃以下に保
ちながら1.5時間撹拌する。反応後、亜鉛を濾去し、濾
液を濃縮後氷水を加え酢酸エチルで抽出する。炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和後、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、塩酸−イソプロパノール溶液を加えて塩酸塩にす
る。溶媒を濃縮後、メタノール−酢酸エチルより再結晶
して、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ヒド
ロキシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエ
ン−１−オン塩酸塩1.0gを得た。

実施例８（ａ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
４′−メトキシ）ベンゾフエノン及び塩酸ヒドロキシル
アミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（3,
5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−メトキ
シ）ベンゾフエノンオキシムを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
４′−メトキシ）ベンゾフエノンオキシムを実施例７
の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理して、2,6−
ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−メトキシフエニ
ル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン
塩酸塩を得た。

実施例９（ａ） 2,4−ジメトキシベンゾイルクロリド16gを乾燥
メチレンクロリド10mlに溶解し、氷冷撹拌下四塩化チタ
ン10mlを加え、続いて2,6−ジ−ｔ−ブチルフエノール1
6.5gをメチレンクロリド40mlに溶解した溶液を滴加し、
室温で30分間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をメチレ
ンクロリド−イソプロピルエーテルより再結晶して、
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２′,4′−
ジメトキシ）ベンゾフエノン16.4gを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
２′,4′−ジメトキシ）ベンゾフエノン及び塩酸ヒドロ
キシルアミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理し
て、（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３′,
4′−ジメトキシ）ベンゾフエノンオキシムを得た。

（ｃ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
２′,4′−ジヒドロキシ）ベンゾフエノンオキシムを
実施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理し
て、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（2,4−ジメト
キシフエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン
−１−オン塩酸塩を得た。

実施例10 （ａ）２−メチルベンゾイルクロリド及び2,6−ジ−
ｔ−ブチルフエノールを実施例９の（ａ）工程と同様に
処理して、（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
２′−メチル）ベンゾフエノンを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
２′−メチル）ベンゾフエノン及び塩酸ヒドロキシルア
ミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２′−メチル）ベ
ンゾフエノンオキシムを得た。

（ｃ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
２′−メチル）ベンゾフエノンオキシムを実施例７の
（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理して、2,6−ジ
−ｔ−ブチル−４−［アミノ（２−メチルフエニル）メ
チレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸塩
を得た。

実施例11 （ａ）４−メチルベンゾイルクロリド及び2,6−ジ−
ｔ−ブチルフエノールを実施例９の（ａ）工程と同様に
処理して、（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
４′−メチル）ベンゾフエノンを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
４′−メチル）ベンゾフエノン及び塩酸ヒドロキシルア
ミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−メチル）ベ
ンゾフエノンオキシムを得た。

（ｃ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
４′−メチル）ベンゾフエノンオキシムを実施例７の
（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理して、2,6−ジ
−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−メチルフエニル）メ
チレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸塩
を得た。

実施例12 （ａ） 3,4−ジヒドロキシベンゾイルクロリド及び2,6
−ジ−ｔ−ブチルフエノールを実施例９の（ａ）工程と
同様に処理して、（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−３′,4′−ジメトキシ）ベンゾフエノンを得た。

（ｂ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
３′,4′−ジメトキシ）ベンゾフエノン及び塩酸ヒドロ
キシルアミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理し
て、（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３′,
4′−ジメトキシ）ベンゾフエノンオキシムを得た。

（ｃ）（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
３′,4′−ジメトキシ）ベンゾフエノンオキシムを実
施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理して、
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（3,4−ジメトキシ
フエニル）メチレン］−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン塩酸塩を得た。

次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。

製造例A:カプセル剤処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル活性成分 50 でんぷん 30 乳糖 27.8 ステアリン酸マグネシウム 2.2 110mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル活性成分 100 でんぷん 60 乳糖 55.6 ステアリン酸マグネシウム 4.4 220mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリ
ン酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセ
ルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/135 ＡＢＥ 31/16 ＡＡＨ 31/16 ＡＡＨ 31/27 ＡＢＧ 31/27 ＡＢＧ (72)発明者設楽一博東京都稲城市矢野口2232 帝国臓器矢野口寮 (72)発明者山本則夫神奈川県川崎市多摩区中野島201 (72)発明者宮坂克彦神奈川県厚木市毛利台２―23―９ (72)発明者見上崇神奈川県横浜市緑区すみよし台17―５ (72)発明者宮澤克彦神奈川県川崎市中原区上小田中1198 (72)発明者小林基博神奈川県川崎市高津区新作４―17―14 (72)発明者萩原雅文東京都稲城市矢野口2232 帝国臓器矢野口寮 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 225/18 C07C 233/31 C07C 255/58 C07C 271/10 C07C 311/03 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ，ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又は
低級アルキルスルホニル基を表わし、Ｒ²及びＲ³は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基
又はシアノ基を表わす、で示される化合物又はその塩。