JP2974796B2 - 置換β−ジケトンおよびそれを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤 - Google Patents

置換β−ジケトンおよびそれを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換β- ジケトンまたは
その生理学的に許容しうる塩もくしはエステルおよびそ
れらを含む置換β- ジケトンを有効成分とする炎症性腸
疾患（inflammatory bowel disease。以下、IBD とい
う）の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種のβ- ジケトンが胃および十二指
腸内で細胞保護効力を有しており、胃潰瘍および十二指
腸潰瘍の治療または予防に有用であることがEP-A-03574
03に記載されている。
【０００３】IBD にはクローン病（ Crohn′s disease
s）や潰瘍性大腸または結腸炎（colitis ）などの胃腸
管の慢性的炎症状態が含まれる。この疾病の正確な原因
は未だ不明である。感染因子、免疫異常、浸透障害（pe
rmeability disorders）およびロイコトリエン（Leukot
rienes）がIBD の病因に一役を担う因子のいくつかであ
ろう。サルファサラジン（sulfasalazine ）や5-アミノ
サリチル酸（5-ASA ）、コルチコステロイド（corticos
teroids ）などを用いる現在の医学的治療は炎病反応の
軽減にのみ焦点を合わせており、IBD の治療用のより特
異的かつ有効な医薬が強く求められている［サザーラン
ド（Sutherland）、カナディアン・メディカル・アソシ
エーション・ジャーナル（CNAJ）、137 、799 〜 802
頁、1987］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、β- ジケト
ンのうちの特定のものが特にIBD の治療に著効を有する
ことを見出し、完成されたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のIBD 治療剤は、
式(I) ：
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、ｎは０または１、Ｒ1 またはＲ2
は同じかまたは異なり、いずれもメチル基、エチル基ま
たはシクロプロピル基、Ｒは次式で示される適宜置換さ
れていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基：
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｘ1 は水素原子、水酸基または適
宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ
2 およびＸ3 は同じかまたは異なり、いずれも水素原
子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、カルボキシル基、アセトアミド
基、式：Ｒ3 Ｓ（Ｏ）m （ただし、ｍは０、１または
２、Ｒ3 はアルキル基、アリール基またはアラルキル
基）で示される基または適宜アルキル基、アリール基も
しくはアラルキル基で置換されていてもよいカルバモイ
ル基；Ｙは酸素原子またはイオウ原子；Ｘ4 は水素原
子、ニトロ基またはハロゲン原子）である］で示される
置換β- ジケトンまたはその薬理学上許容しうる塩もし
くはエステルを有効成分とするものである。
【００１０】かかる置換β- ジケトンのうち、式(II)：
【００１１】
【化９】
【００１２】［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ5 は
メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を、Ｒ6 は
シクロプロピル基を、Ｒ4 は式：
【００１３】
【化10】
【００１４】（式中、Ｘ1 は水素原子、水酸基または適
宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ
2 およびＸ3 は同じかまたは異なり、いずれも水素原
子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ホル
ミル基、カルボキシル基、アセトアミド基、式：Ｒ3 Ｓ
（Ｏ）m （式中、ｍは０、１または２、Ｒ3 はアルキル
基、アリール基またはアラルキル基）で示される基また
は適宜アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で
置換されていてもよいカルバモイル基）を表わす
【００１５】
【００１６】］で示される置換β- ジケトンおよびその
薬理学上許容しうる塩またはエステル、および式(III)
：
【００１７】
【化12】
【００１８】［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ7 は
メチル基を表わし；Ｘ5 は水素原子、水酸基または適宜
アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基を、Ｘ
6 は式：Ｒ3 Ｓ（Ｏ）p （式中、ｐは１または２、Ｒ3
はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）で示さ
れる基を、Ｘ7 は水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、ホルミル基、カルボ
キシル基またはＸ6 で定義した基を表わす］で示される
置換β- ジケトンおよびその薬理学上許容しうる塩また
はエステルは新規な化合物である。
【００１９】なお、式(I) 、(II)および(III) におい
て、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびア
リール基はそれぞれつぎのように定義される。
【００２０】「アルキル基」は、好ましくは炭素数１〜
２個のアルキル基である。
【００２１】「アルコキシ基」は、前記「アルキル基」
が酸素原子に結合した基である。
【００２２】「アラルキル基」は、アリール基好ましく
はフェニル基を置換基として有するアルキル基である。
【００２３】「アリール基」は、炭素原子環またはチッ
素原子、酸素原子もしくはイオウ原子などのヘテロ原子
を１個または２個以上含む異項環であってもよい芳香環
であり、単環でも縮合環でもよい。好ましいアリール基
はフェニル基またはナフチル基である。
【００２４】
【作用および実施例】本発明の IBD治療剤の有効成分で
ある式(I)および(II)で示される置換β- ジケトンは EP
-A-0357403 に記載されている方法に類似の方法で製造
することができる。
【００２５】たとえば、式(I) で示される化合物は、式
(IV)： Ｒ1 −ＣＯ−ＣＨ2 −ＣＯ−Ｒ2 (IV) （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で示される化合
物を式(V) ：
【００２６】
【化13】
【００２７】［式中、ｎおよびＲは前記と同じ、Ｚは−
ＣＨＯまたは−ＣＨ2 −Ｑ（ただし、Ｑはハロゲン原子
または他の活性化された基）である）］で示される化合
物と、酸性または塩基性触媒の存在下で反応させて式
(I)で示される化合物または式(VI)：
【００２８】
【化14】
【００２９】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲは前記と
同じ）で示される化合物をうる。
【００３０】式(VI)で示される化合物はハロゲン化され
て式(VII) ：
【００３１】
【化15】
【００３２】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲは前記と
同じ、Ｘはハロゲン原子）で示される化合物となり、つ
いで脱ハロゲン化水素をして式(I) で示される化合物が
えられる。
【００３３】塩基性触媒としては、たとえば無機または
有機塩基があげられる。酸性触媒としては、たとえば鉱
酸またはスルホン酸があげられる。活性化された基Ｑは
ハロゲン原子のほか、アルキルスルホネートまたはアリ
ールスルホネートがあげられる。
【００３４】式(VI)で示される化合物のハロゲン化に
は、元素状ハロゲン、好ましくは塩素原子または臭素原
子が用いられ、あるいは塩化スルフリルなどの公知のハ
ロゲン化剤が用いられうる。
【００３５】本発明における置換β- ジケトンの塩は公
知の方法でうることができる。最も通常の生理上許容し
うる塩はナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、
カルシウム塩またはマグネシウム塩であり、塩酸塩や臭
酸塩でもよい。化合物(I) の好ましいエステルは、生理
的条件下で加水分解するアシル誘導体またはアロイル誘
導体である。
【００３６】本発明の治療剤は式(I) で示される化合物
を有効成分とするものである。かかる治療剤は当業者に
公知の原理を利用して製剤化でき、適当な溶媒やゲル化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤を常法により添加して
もよい。
【００３７】投与方法は腸内投与とするものが好まし
い。経口投与のばあい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳
剤、懸濁剤、溶液剤などの剤形にすることができる。ま
た、被覆錠剤または顆粒剤の形でいわゆる腸溶製剤とし
て胃腸管の所望の部位に医薬が達することを保障するこ
とも有効であろう。一方、注腸剤または座剤として非経
口的に投与することもできる。
【００３８】有効投与量は患者の年齢および一般的状態
と共に、患部の位置、程度および激しさなどによって大
きく変わるが、通常、成人に対し約20〜1000 mg/日、好
ましくは50〜250mg/日を１日１回または２〜５回に分け
て投与すればよい。毒性は、たとえば3-（3-シアノフェ
ニル）メチレン-2,4- ペンタンジオンではLD50がラット
で 2000mg/kg（p.o.）、50 mg/kg（i.v.、i.p.）であ
り、EC50が４時間後で354 μM （±38）、24時間後で45
μM （±７）である。2-[(3-トリフルオロメチルフェニ
ル) メチレン]-1,3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジ
オンではEC50が４時間後で25μM （８mg／ｌ）［95％信
頼限界19〜33μM ］、24時間後で６μM［95％信頼限界
４〜10μM ］である。
【００３９】EC50は試験管内での細胞毒性の値であり、
LD50（i.v.）と良好な相関関係をもつ。EC50の試験方法
はつぎのとおりである。
【００４０】供試化合物をDMSOに溶かしメデュウム（Me
dium）199 で希釈する。この培地でヒト由来のチャン
（Chang ）肝細胞［ギブコ ヨーロップ（Gibco Europ
e）、スコットランド］の単層を37℃で４時間および７
時間培養し、細胞の生存度をトリパンブルー生体染色に
より調べる。この結果から細胞生存度を50％抑制する濃
度を決定するプロビット法でEC50濃度（μM ）を算出す
る。
【００４１】EC50に関する文献としては、たとえばＢ．
エクウォール（Ekwall）、アクタパルマコロジカ エ
トキシコロジカ（Acta Pharmacologica et Toxicologic
a)、52(II)(1983)およびＢ．エクウォール、ドラッグ
アンドケミカル トキシコロジ（Drug and chemical to
xicology）、 5(3) 、219-231(1982) があげられる。
【００４２】つぎに本発明を合成例、試験例に基づいて
説明するが、本発明はかかる合成例等に限られるもので
はない。なお、合成例１および２が式(III)に含まれ、
合成例19、20、23、24、26および27が式(II)に含まれ
る。
【００４３】合成例１ 3-[(4-フェニルスルホニルフェニル）メチレン]-2,4-ペ
ンタンジオンの製造 4-フェニルスルホニルベンズアルデヒド2.1gおよび2,4-
ペンタンジオン1.5gを2-プロパノール10mlを加えてえら
れた溶液に塩化チオニル１mlを20℃で撹拌しながら加え
た。この溶液を20℃で１時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固
した。残渣をトルエンから結晶化して標記の化合物（融
点 102〜 105℃）をえた。
【００４４】合成例２ 3-[(4-メチルスルホニルフェニル) メチレン]-2,4-ペン
タンジオンの製造 4-メチルスルホニルベンズアルデヒド1.1gおよび2,4-ペ
ンタンジオン1.5gを用いて合成例１と同様に処理し、エ
ーテルから結晶化して標記の化合物（融点 139〜 140
℃）をえた。
【００４５】合成例３ 3-[(4-カルボキシアミドフェニル) メチレン]-2,4-ペン
タンジオンの製造 トルエン40mlに4-カルボキシアミドベンズアルデヒド1.
8gと2,4-ペンタンジオン1.1gとピペリジン0.2gと酢酸0.
2gを加えてえられた混合液をディーンースターク（Dean
-Stark）分離器を用いて３時間還流した。タール状の残
渣から温かい清澄なトルエン溶液をデカンテーション
し、冷却した。結晶生成物を濾取し乾燥して標記の化合
物（融点 154〜 155℃）をえた。
【００４６】合成例４ 4-[(4-ニトロフェニル) メチレン]-3,5-ヘプタンジオン
の製造 4-ニトロベンズアルデヒド1.5gおよび3,5-ヘプタンジオ
ン2.0gを用いて合成例１と同様にして黄色油状の標記の
化合物をえた（収量1.7g）。
【００４７】1H-NMR （DMSO、90 MHz）： δ0.84〜1.18（ｍ、6H）、2.25（ｑ、2H、Ｊ＝7.2 H
z）、2.90（ｑ、2H、Ｊ＝7.3 Hz）、7.50〜7.70と8.16
〜8.36（AA′BB′系、２×1H）、7.83（ｓ、1H）合成 例５ 3-[(3,4-ジクロロフェニル) メチレン]-2,4-ペンタンジ
オンの製造 3,4-ジクロロベンズアルデヒド4.26g および2,4-ペンタ
ンジオン3.0gを用いて合成例１と同様にして標記の化合
物（融点73℃）をえた（収量1.3g）。
【００４８】合成例６ 3-[(4-クロロ-3- ニトロフェニル) メチレン]-2,4-ペン
タンジオンの製造 4-クロロ-3- ニトロベンズアルデヒド1.85g および2,4-
ペンタンジオン1.5gを用いて合成例１と同様にして標記
の化合物（融点 110〜 111℃）をえた（収量1.32 g）。
【００４９】合成例７ 3-[(4-（N-フェネチル) カルボキシアミドフェニル）メ
チレン]-2,4-ペンタンジオンの製造 4-（N-フェネチル）カルボキシアミドベンズアルデヒド
2.5gおよび2,4-ペンタンジオン1.0gを用いて合成例１と
同様にして標記の化合物（融点 146〜 149℃）をえた
（収量0.5g）。
【００５０】合成例８ 3-[(4-ホルミル-3- ニトロフェニル) メチレン]-2,4-ペ
ンタンジオンの製造 2-ニトロテレフタルジカルボキシアルデヒド1.84 gおよ
び2,4-ペンタンジオン1.00 gをトリフルオロ酢酸10mlに
加えてえられた溶液に塩化チオニル0.9 mlと触媒量の水
を加えた。この溶液を20℃で２時間撹拌し、水30mlを加
え、えられた混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽
出液をＮａ2 ＣＯ3 溶液で数回洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3 で乾
燥した。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させ、えられた生
成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合
物（融点 102〜 104℃）をえた（収量0.2g）。
【００５１】合成例９ 3-[(3,5-ジニトロ-4- ヒドロキシフェニル) メチレン]-
2,4-ペンタンジオンの製造 3,5-ジニトロ-4- ヒドロキシベンズアルデヒド2.12 gお
よび2,4-ペンタンジオン1.5gを用いて合成例１と同様に
して標記の化合物（融点 158℃）をえた（収量1.9g）。
【００５２】合成例10 3-[(3,5-ジニトロフェニル）メチレン]-2,4-ペンタンジ
オンの製造 3,5-ジニトロベンズアルデヒド2.53 gおよび2,4-ペンタ
ンジオン2.43 gを用いて合成例１と同様にして標記の化
合物（融点 101〜 105℃）をえた（収量0.8g）。
【００５３】合成例11 3-[3-(4-メトキシフェニル）プロペニレン]-2,4-ペンタ
ンジオンの製造 4-メトキシシンナムアルデヒド2.45 gをトルエン90mlに
加えてえられた溶液に2,4-ペンタンジオン2.2gとピペリ
ジン0.26 gと酢酸0.45 gを加えた。この溶液をＮ2 雰囲
気で１時間還流し、反応において生成した水をディーン
・スターク水分離器で共沸的に留去した。えられた溶液
を減圧下で蒸発乾固した。残渣をエーテルで粉末化（tr
iturated）し、結晶を濾取して標記の化合物（融点108
〜110 ℃）をえた（収量 0.65g）。
【００５４】合成例12 3-[(5-ニトロフリル) メチレン]-2,4-ペンタンジオンの
製造 5-ニトロ-2- フランカルボキシアルデヒドジアセテート
(5-nitro-2-furanecarboxaldehyde diacetate) 2.43gと
2,4-ペンタンジオン1.5gと水0.1gをテトラヒドロフラン
５mlに加えてえられた溶液を20℃にて塩化水素ガスで飽
和した。この混合物を１時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固
した。生成物を酢酸から再結晶して標記の化合物（融点
117〜 120℃）をえた（収量0.1g）。
【００５５】合成例13 3-[(5-ニトロチエニル) メチレン]-2,4-ペンタンジオン
の製造 5-ニトロ-2- チオフェンカルボキシアルデヒドジアセテ
ート2.59g および2,4-ペンタンジオン1.5gを用いて合成
例12と同様にして黄色粘稠な油状の標記の化合物をえた
（収量0.5g）。
【００５６】合成例14 3-(3- ピリジルメチレン)-2,4-ペンタンジオンの製造 ピリジン-3- カルボキシアルデヒド3.21g および2,4-ペ
ンタンジオン3.3gを用いて合成例３と同様にして標記の
化合物（融点52〜57℃）をえた（収量 2.95g）。
【００５７】合成例15 3-(4- ピリジルメチレン)-2,4-ペンタンジオン塩酸塩の
製造 ピリジン-4- カルボキシアルデヒド1.1gおよび2,4-ペン
タンジオン1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え
てえられた溶液を20℃にて塩化水素ガスで飽和した。こ
の溶液を20℃で１時間、80℃で２時間撹拌した。溶媒を
減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化して標
記の化合物（融点 175〜 186℃）をえた（収量0.17
g）。
【００５８】合成例16 3-(3- キノリルメチレン)-2,4-ペンタンジオン塩酸塩の
製造 キノリン-3- アルデヒド2.4gと2,4-ペンタンジオン6.6g
とピペリジン0.4gと酢酸0.8 g をトルエン100 mlに加え
てえられた溶液を還流し、合成例３と同様にして標記の
化合物（融点99〜 101℃）をえた（収量1.4g）。
【００５９】合成例17 3-[(3-カルボキシ-4- ヒドロキシフェニル) メチレン]-
2,4-ペンタンジオンの製造 3-カルボキシ-4- ヒドロキシベンズアルデヒド２g と2,
4-ペンタンジオン４mlとテトラヒドロフラン20mlの混合
物を塩化水素ガスで飽和した。この溶液を50℃で20時間
撹拌し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエチルエーテル
から結晶化して標記の化合物（融点 112〜 114℃）をえ
た。
【００６０】合成例18 3-[(4-(2- フェニルエトキシ) フェニル) メチレン]-2,
4-ペンタンジオンの製造 4-(2- フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド5.9gと2,4-
ペンタンジオン3.9 mlとトリフルオロ酢酸26mlと塩化チ
オニル2.1 mlを用いて合成例８と同様にして粘稠な標記
の化合物をえた（収量4.7g）。
【００６１】1H-NMR （DMSO、90 MHz）： δ2.24（ｓ、3H）、2.39（ｓ、3H）、3.04（ｔ，2H、Ｊ
＝6.2 Hz）、4.25（ｔ、2H、Ｊ＝6.2 Hz）、6.8 〜8.7
（ｍ、10H ）合成 例19 2-[(4-アセトアミドフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロ
プロピル-1,3- プロパンジオンの製造 4-アセトアミドベンズアルデヒド1.6gと1,3-ジシクロプ
ロピル-1,3- プロパンジオン1.5gとピペリジン0.2ml と
酢酸0.4ml をトルエン50mlに加えられてえられた混合物
をディーン- スターク分離器；を用いて３時間還流し
た。室温で１夜間放置したのち、結晶を濾取しトルエン
で洗浄した。生成物をエタノールから再結晶して標記の
化合物（融点 166〜 167℃）をえた（収量2.0g）。
【００６２】合成例20 2-[(4-メトキシフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロプロ
ピル-1,3- プロパンジオンの製造 4-メトキシベンズアルデヒド0.68 gおよび1,3-ジシクロ
プロピル-1,3- プロパンジオン0.77 gを用いて合成例19
と同様にして標記の化合物（融点60.5〜61.5℃）をえた
（収量 0.46g）。
【００６３】合成例21 4-[(3-シアノフェニル) メチレン]-3,5-ヘプタンジオン
の製造 3-シアノベンズアルデヒド1.82 gおよび3,5-ヘプタンジ
オン3.5gを用いて合成例19と同様にして標記の化合物
（融点51〜52℃）をえた（収量0.4g）。
【００６４】合成例22 4-[(4-シアノフェニル) メチレン]-3,5-ヘプタンジオン
の製造 4-シアノベンズアルデヒド2.6gと3,5-ヘプタンジオン5.
0gを用いて合成例19と同様にして標記の化合物（融点59
〜60℃）をえた（収量2.8g）。
【００６５】合成例23 3-[(4-シアノフェニル) メチレン]-4-シクロプロピル-
2,4- ブタンジオンの製造 4-シアノベンズアルデヒド2.6gおよび4-シクロプロピル
-2,4- ブタンジオン2.5gを用いて合成例19と同様に処理
し、カラムクロマトグラフィで精製して標記の化合物
（融点83〜85℃）をえた（収量0.37g ）。
【００６６】合成例24 2-[(4-シアノフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロプロピ
ル-1,3- プロパンジオンの製造 4-シアノベンズアルデヒド3.78g および1,3-ジシクロピ
ロピル-1,3- プロパンジオン2.23g を用いて合成例19と
同様にして標記の化合物（融点 100〜 102℃）をえた
（収量1.5g）。
【００６７】合成例25 3-[(5-ブロモチエニル) メチレン]-2,4-ペンタンジオン
の製造 5-ブロモチオフェン-2- カルボキシアルデヒド5.73g と
2,4-ペンタンジオン5.0gを2-プロパノール25mlに加えて
えられた溶液に塩化チオニル2.9ml を徐々に加えた。こ
の混合物を20℃で２時間撹拌し、ついで濃Ｎａ2 ＳＯ4
溶液を加え、えられた混合物をエーテルで抽出した。減
圧下に溶媒を蒸発させ、結晶性の残渣を冷エーテルで洗
浄して標記の化合物（融点70〜74℃）をえた（収量3.9
g）。
【００６８】合成例26 2-[(3-トリフルオロメチルフェニル) メチレン]-1,3-ジ
シクロプロピル-1,3- プロパンジオンの製造 3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド2.15mlおよび1,
3-ジシクロプロピル-1,3-プロパンジオン2.42g を用い
て合成例19と同様にして標記の化合物（融点56〜58℃）
をえた（収量 2.71g）。
【００６９】合成例27 2-[(4-カルボキシフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロプ
ロピル-1,3- プロパンジオンの製造 4-カルボキシベンズアルデヒド3.0gおよび1,3-ジシクロ
プロピル-1,3- プロパンジオン3.06g を用いて合成例19
と同様にして標記の化合物（融点 175〜 178℃）をえた
（収量1.7g）。
【００７０】試験例 薬理活性はラットにおける慢性大（結）腸炎モデル、す
なわちTNB （2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸）誘
発慢性大（結）腸炎を用いて調べた。ラットのTNB 誘発
慢性大（結）腸炎は、ヒトのIBD に極似していることが
判明している動物モデルである。
【００７１】ウィスターラットの結腸腔内にゴム製カテ
ーテルにより非経口的にTNB20mg を含む50％エタノール
溶液を投与した。試供化合物をTNB 投与１時間前とTNB
投与24時間後、48時間後、72時間後および95時間後に非
経口的に腸内投与した。TNB投与95時間後にラットを解
剖し、結腸における潰瘍と炎症の発生状況を評点した。
各グループの被験動物数は少なくとも８匹である。比較
のため、IBD の治療に臨床的に用いられている5-ASA に
ついても調べた。結果を表１に示す。
【００７２】なお、表１中の試供化合物はそれぞれつぎ
のとおりである。
【００７３】 番号 試供化合物 １：3-(4- ヒドロキシフェニル) メチレン-2,4- ペンタ
ンジオン ２：3-(4- メトキシフェニル) メチレン-2,4- ペンタン
ジオン ３：3-(3- ニトロフェニル) メチレン-2,4- ペンタンジ
オン ４：3-(4- トリフルオロメチルフェニル) メチレン-2,4
- ペンタンジオン ５：3-(4- ニトロフェニル) メチレン-2,4- ペンタンジ
オン ６：3-(2- ニトロフェニル) メチレン-2,4- ペンタンジ
オン ７：3-(4- シアノフェニル) メチレン-2,4- ペンタンジ
オン ８：3-(3- シアノフェニル) メチレン-2,4- ペンタンジ
オン ９：3-[(4-（N-フェネチル) カルボキシアミド- フェニ
ル）メチレン]-2,4-ペンタンジオン 10：3-[(5-ニトロフリル) メチレン]-2,4-ペンタンジオ
ン 11：4-[(4-シアノフェニル) メチレン]-3,5-ヘプタンジ
オン 12：2-[(4-シアノフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロプ
ロピル-1,3- プロパンジオン 13：2-[(3-トリフルオロメチルフェニル) メチレン]-1,
3-ジシクロプロピル-1,3-プロパンジオン 14：2-[(4-カルボキシフェニル) メチレン]-1,3-ジシク
ロプロピル-1,3- プロパンジオン なお、化合物１〜８はEP-A-0357403号に記載されてい
る。
【００７４】
【表１】
【００７５】表１から明らかなように結腸の潰瘍や炎症
が顕著に減少しており、本発明の治療剤が5-ASA に比し
てより大きな効力を有し、IBD の治療において5-ASA よ
りも極めて有効であることがわかる。
【００７６】
【発明の効果】本発明の治療剤によれば、特定の置換β
- ジケトンを有効成分とすることにより、従来の治療剤
に比して極めて有効にIBD を予防および治療することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/345 31/345 31/38 31/38 31/44 31/44 31/47 31/47 Ｃ０７Ｃ 49/235 Ｃ０７Ｃ 49/235 49/248 49/248 49/255 49/255 49/258 49/258 65/38 65/38 65/40 65/40 65/42 65/42 205/06 205/06 205/12 205/12 205/21 205/21 233/33 233/33 255/56 255/56 317/24 317/24 Ｃ０７Ｄ 213/50 Ｃ０７Ｄ 213/50 213/60 213/60 215/14 215/14 215/18 215/18 307/40 307/40 307/56 307/56 307/70 307/70 333/22 333/22 333/28 333/28 333/42 333/42 (72)発明者 ヤルモ ヨハン ピュスチュネン フィンランド共和国、02260 エスポー、 イービスニエメンチエ ６ アー ６ (72)発明者 アンネ マリア ルイロ フィンランド共和国、00800 ヘルシン キ、シーリチエ ６ セー 14 (72)発明者 ペイビ アンニッキ アホ フィンランド共和国、00100 ヘルシン キ、カロニウクセンカツ ２ セー 70 (72)発明者 インゲ−ブリット ユボンネ リンデン フィンランド共和国、00210 ヘルシン キ、バッツニエメンカツ ４ セー 52 (72)発明者 エルッキ アールネ オラビ ニッシネ ン フィンランド共和国、02170 エスポー、 セルキチエ 21 (72)発明者 ペンチ ポホト フィンランド共和国、00530 ヘルシン キ、カストレニンカツ ６ アー 17 (56)参考文献 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, （1988），23（２），ｐ．111−117 Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ ｒ．，（1974），７−８，Ｐｔ．２, ｐ．1683−1690 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/217 A61K 31/12 ACJ A61K 31/165 A61K 31/235 ABE A61K 31/275 A61K 31/34 A61K 31/345 A61K 31/38 A61K 31/44 A61K 31/47 C07C 49/235 C07C 49/248 C07C 49/255 C07C 49/258 C07C 65/38 C07C 65/40 C07C 65/42 C07C 205/06 C07C 205/12 C07C 205/21 C07C 233/33 C07C 255/56 C07C 317/24 C07D 213/50 C07D 213/60 C07D 215/14 C07D 215/18 C07D 307/40 C07D 307/56 C07D 307/70 C07D 333/22 C07D 333/28 C07D 333/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) ： 【化１】 ［式中、ｎは０または１、Ｒ1 およびＲ2 は同じかまた
    は異なり、いずれもメチル基、エチル基またはシクロプ
    ロピル基、Ｒは次式で示される適宜置換されていてもよ
    いフェニル基またはヘテロアリール基： 【化２】 （式中、Ｘ1 は水素原子、水酸基または適宜アリール基
    で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ2 およびＸ3
    は同じかまたは異なり、いずれも水素原子、ニトロ基、
    シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ホル
    ミル基、カルボキシル基、アセトアミド基、式：Ｒ3 Ｓ
    （Ｏ）m （ただし、ｍは０、１または２、Ｒ3 はアルキ
    ル基、アリール基またはアラルキル基）で示される基ま
    たは適宜アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基
    で置換されていてもよいカルバモイル基；Ｙは酸素原子
    またはイオウ原子；Ｘ4 は水素原子、ニトロ基またはハ
    ロゲン原子）である］で示される置換β- ジケトンまた
    はその薬理学上許容しうる塩もしくはエステルを有効成
    分とする炎症性腸疾患治療剤。
  2. 【請求項２】 式(I) においてＸ1 が水酸基またはアル
    コキシ基である請求項１記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 式(I) においてＸ2 およびＸ3 の１つが
    ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボキ
    シル基またはアリール置換カルバモイル基である請求項
    １記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 式(I) で示される化合物が、3-（4-ヒド
    ロキシフェニル）メチレン-2,4- ペンタンジオン、3-
    （4-メトキシフェニル）メチレン-2,4- ペンタンジオ
    ン、3-（3-ニトロフェニル）メチレン-2,4- ペンタンジ
    オン、3-（4-ニトロフェニル）メチレン-2,4- ペンタン
    ジオン、3-（2-ニトロフェニル）メチレン-2,4- ペンタ
    ンジオン、3-[(4-（N-フェネチル）カルボキシアミド-
    フェニル）メチレン]-2,4-ペンタンジオン、3-[(5-ニト
    ロフリル) メチレン]-2,4-ペンタンジオン、2-[(4-カル
    ボキシフェニル) メチレン]-1,3-ジシクロプロピル-1,3
    - プロパンジオンまたはそれらの薬理学上許容しうる塩
    もしくはエステルである請求項１、２または３記載の治
    療剤。
  5. 【請求項５】 式(I) で示される化合物が3-（4-トリフ
    ルオロメチルフェニル）メチレン-2,4- ペンタンジオン
    である請求項１または３記載の治療剤。
  6. 【請求項６】 式(I) で示される化合物が3-（4-シアノ
    フェニル）メチレン-2,4- ペンタンジオンである請求項
    １または３記載の治療剤。
  7. 【請求項７】 式(I) で示される化合物が3-（3-シアノ
    フェニル）メチレン-2,4- ペンタンジオンである請求項
    １または３記載の治療剤。
  8. 【請求項８】 式(I) で示される化合物が4-[(4-シアノ
    フェニル）メチレン］-3,5- ヘプタンジオンである請求
    項１または３記載の治療剤。
  9. 【請求項９】 式(I) で示される化合物が2-[(4-シアノ
    フェニル）メチレン］-1,3- ジシクロプロピル-1,3- プ
    ロパンジオンである請求項１または３記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】 式(I) で示される化合物が2-[(3-トリ
    フルオロメチルフェニル）メチレン]-1,3-ジシクロプロ
    ピル-1,3- プロパンジオンである請求項１または３記載
    の治療剤。
  11. 【請求項１１】 式(II)： 【化３】 ［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ5 はメチル基、エ
    チル基またはシクロプロピル基を、Ｒ6 はシクロプロピ
    ル基を、Ｒ4 は式： 【化４】 （式中、Ｘ1 は水素原子、水酸基または適宜アリール基
    で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ2 およびＸ3
    は同じかまたは異なり、いずれも水素原子、ニトロ基、
    シアノ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基、カルボ
    キシル基、アセトアミド基、式：Ｒ3 Ｓ（Ｏ）m （式
    中、ｍは０、１または２、Ｒ3 はアルキル基、アリール
    基またはアラルキル基）で示される基または適宜アルキ
    ル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されてい
    てもよいカルバモイル基）を表わす］で示される置換β
    - ジケトンまたはその薬理学上許容しうる塩もしくはエ
    ステル。
  12. 【請求項１２】 式(II)においてＸ2 およびＸ3 の１個
    がシアノ基またはトリフルオロメチル基である請求項11
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 2-[(4-アセトアミドフェニル) メチレ
    ン]-1,3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジオン。
  14. 【請求項１４】 2-[(4-メトキシフェニル) メチレン]-
    1,3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジオン。
  15. 【請求項１５】 3-[(4-シアノフェニル) メチレン]-4-
    シクロプロピル-2,4-ブタンジオン。
  16. 【請求項１６】 2-[(4-シアノフェニル) メチレン]-1,
    3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジオン。
  17. 【請求項１７】 2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)
    メチレン]-1,3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジオ
    ン。
  18. 【請求項１８】 2-[(4-カルボキシフェニル) メチレ
    ン]-1,3-ジシクロプロピル-1,3- プロパンジオンまたは
    薬理学的に許容しうる塩またはエステル。
  19. 【請求項１９】 式(III) ： 【化６】 ［式中、Ｒ7 はメチル基を表わし；ｎは０または１を表
    わし；Ｘ5 は水素原子、水酸基または適宜アリール基で
    置換されていてもよいアルコキシ基を、Ｘ6 は式：Ｒ3
    Ｓ（Ｏ）p （式中、ｐは１または２、Ｒ3 はアルキル
    基、アリール基またはアラルキル基）で示される基を、
    Ｘ7 は水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、
    トリフルオロメチル基、ホルミル基、カルボキシル基ま
    たはＸ6 で定義した基を表わす］で示される置換β- ジ
    ケトンまたはその薬理学上許容しうる塩もしくはエステ
    ル。
  20. 【請求項２０】 3-[(4-フェニルスルホニルフェニル)
    メチレン]-2,4-ペンタンジオン。
  21. 【請求項２１】 3-[(4-メチルスルホニルフェニル) メ
    チレン]-2,4-ペンタンジオン。
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