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Substituierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer
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Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft
substituierte 1,4-Dihydropyridine der Formel I worin
R1 einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxi, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxi,
Hydroxi, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Alkoxicarbonyl, Aminocarbonyl,
Carboxi, Aminosulfonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl enthält; oder
einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxi, Halogen, Trifluormethyl,
Nitro, Cyano, Azido, Hydroxi, Amino, Alkylamino, Alkoxicarbonyl, Aminocarbonyl,
Carboxi, Aminosulfonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl enthält, R2
einen -OR7, -R10 oder -OR6 Rest, R3, R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, Aryl oder Aralkyl,
R4 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl oder Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom
unterbrochen ist, R6 einen Rest der Formel II oder III
R7 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom
unterbrochen ist und/oder durch eine gegebenenfalls durch Hydroxi oder durch Halogen,
Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxi, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro ein-, zwei-oder
dreifach substituierte Phenoxi- oder Phenylgruppe oder durch eine Pyridylgruppe,
oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe einen
oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxialkyl,
Aryl, Aralkyl trägt, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom
einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der ein weiteres Heteroatom
oder eine weitere Heteroatomgruppe enthalten kann, wobei jedoch für den Fall, daß
R4 Wasserstoff und R3 und R5 Alkyl und R1 Nitrophenyl bedeuten, R7 kein unsubstituierter
acyclischer Alkylrest sein kann, R8 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Carboxi, Alkoxicarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Arylsulfonyl, Arylcarbonyl, wobei das
Alkyl gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder
der Arylteil des Aralkyl-, Arylsulfonyl- oder Arylcarbonyl-Restes gegebenenfalls
durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Alkyl, Alkyloxy, Halogen, Hydroxi
substituiert sein kann,
R9 Wasserstoff oder Methyl, R10 einen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen
ist und/oder durch eine gegebenenfalls durch Hydroxi oder durch Halogen, Cyano,
Amino, Alkylamino, Alkoxi, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro ein-, zwei- oder dreifach
substituierte Phenoxi- oder Phenylgruppe oder durch eine Pyridylgruppe, oder durch
eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe einen oder zwei
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxialkyl, Aryl,
Aralkyl trägt, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen
5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der ein weiteres Heteroatom oder
eine weitere Heteroatomgruppe enthalten kann, bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Es ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine pharmakologische
Eigenschaften aufweisen (vergl.
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DE-A-26 41 746, DE-A-26 29 892, DE-B-16 70 827, DE-A-29 49 491, EP-A1-39
863, EP-A2-42 092, DE-A-28 45 530, DE-A-26 41 746, EP-A2-60 674, EP-A1-63 365).
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Die für R1, R3, R4, R5 stehenden oder als Substituenten für andere
Substituenten auftretenden Arylreste können sich von aromatischen Kohlenwasserstoffen
ableiten, die einen, zwei oder mehr Benzolkerne enthalten.
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Beispiele für derartige Arylreste sind Phenyl, l-Naphthyl, 2-Naphthyl,
von denen der Phenylrest bevorzugt ist.
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Der für R1 stehende 5- oder 6-gliedrige heteroaro-
matische
Rest enthält in der Regel ein oder zwei Heteroatome bzw. Heteroatomgruppierungen,
insbesondere aus der Gruppe: 0, S, N, NH, und gegebenenfalls einen ankondensierten
Benzolkern. Beispiele für geeignete 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Reste
sind: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl,
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl,
Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
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Die genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxi sind, auch wenn
sie in Kombinationen miteinander oder mit anderen Resten, wie z.B. Alkoxi-alkyl,
Aralkyl, Dialkylamino, Alkoxicarbonyl oder als Substituenten für andere Reste vorkommen,
geradkettig oder verzweigt, und die Alkyl-und Alkoxi-Reste besitzen normalerweise
1 bis 8, insbesondere 1 - 6 C-Atome. Die Alkenyl- und Alkinyl-Reste besitzen normalerweise
2 bis 8, insbesondere 2 bis 6, C-Atome.
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Der für R7 oder R10 stehende aliphatische Kohlenwasserstoffrest ist
acyclisch oder cyclisch und gesättigt oder ungesättigt. Ein für R7 oder R10 stehender
acyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest enthält z.B. 1 bis 8, insbesondere
1 bis 6, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Ein für R7 oder R10 stehender
cyclischer aliphatischer Kohlenwaserstoffrest enthält in der Regel 4 bis 8, insbesondere
5 oder 6, C-Atome. Für R7 und R10 sind acyclische oder cyclische Alkylreste, insbesondere
geradkettige oder verzweigte Alkylreste bevorzugt. Für den Fall, daß R4 Wasserstoff
und R3 und R5 Alkyl und R1 Nitrophenyl bedeuten, kann R7 kein unsubstituierter acyclischer
Alkylrest sein. Durch Sauerstoff unterbrochene acyclische Alkylreste und/oder substituierte
acyclische Alkylreste sind für R7 jedoch auch in dem vorgenannten Falle möglich.
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Die für R2 stehende Aminogruppe kann einen oder zwei gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxialkyl, Aryl, Aralkyl tragen,
wobei diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
auch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden können, der gegebenenfalls
noch ein weiteres Heteroatom oder eine weitere Heteroatom-Gruppe, insbesondere aus
der Gruppe 0, S und NH, enthalten kann. Derartige heterocyclische Reste sind z.B.
l-Piperidinyl, l-Piperazinyl, l-Indolinyl, 2-Isoindolinyl, Morpholino.
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Die genannten Aralkylreste sind z.B. solche, bei denen ein für R1
bzw. R2 bis R5 stehender Arylrest über einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, C-Atomen, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen, gebunden
ist.
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Halogen bedeutet in der Regel Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
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Von den substituierten 1,4-Dihydropyridinen und ihren Säureadditionssalzen
sind diejenigen bevorzugt, bei denen in der Formel 1 R1 einen Phenylrest, der gegebenenfalls
ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano
trägt, oder einen Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls
durch Methyl und/oder Halogen substituiert sein kann, R2 einen Rest -OR7 oder -oR6,
R3 und R5 Methyl, R4 Wasserstoff, R6 einen Rest der Formeln II oder III
R7 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxialkyl mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, R8
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Gruppe -(CH2)n-Aryl (n= 1, 2),
in der der Arylrest gegebenenfalls durch Methyl, Methoxi oder Chlor mono-.oder disubstituiert
ist, oder Benzoyl und R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei jedoch für den
Fall, daß R1 Nitrophenyl ist, R7 nur Alkoxialkyl mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen
sein kann.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen substituierten 1,4-Dihydropyridine
und ihre Säureadditionssalze, bei denen in der Formel I R1 Phenyl, Nitrophenyl,
Trifluormethylphenyl, Cyanophenyl, Chlorophenyl oder Dichlorophenyl, R2 Alkoxi mit
1 bis 3 C-Atomen, Methoxiethoxi oder Isopropoxiethoxi, Dimethylaminoethoxi, R3 und
R5 Methyl, R4 Wasserstoff, R6 4-(N-Methyl)-piperidinyl, 4-(N-Isopropyl)-piperidinyl,
4-(N-Benzyl)-piperidinyl, 3-(N-Benzyl)-piperidinyl, 4-(N-Benzoyl)-piperidinyl, 4-(N-Phenethyl)-piperidinyl,
bedeuten,
wobei jedoch für den Fall, daß R1 Nitrophenyl bedeutet, R2 nur Methoxiethoxi, Isopropoxiethoxi
oder Dimethylaminoethoxi sein kann.
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Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen substituierten 1,4-Dihydropyridine
und ihre Säureadditionssalze, bei denen in der Formel I R1 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl,
2-Chlorphenyl, 3-Trifluorphenyl, 2 ,3-Dichlorphenyl, R2 Methoxi, Ethoxi, Isopropoxi,
Methoxiethoxi, Isopropoxiethoxi, Dimethylaminoethoxi, R3 und R5 Methyl, R4 Wasserstoff,
R6 4-(N-Methyl)-piperidinyl, 4-(N-Isopropyl)-piperidinyl, 4-(N-Benzyl)-piperidinyl,
3-(N-Benzyl)-piperidinyl, 4-(N-Benzoyl)-piperidinyl, 4-(N-Phenethyl)-piperidinyl,
bedeuten, wobei jedoch für den Fall, daß R 2-Nitrophenyl oder 3-Nitrophenyl bedeutet,
R2 nur Methoxiethoxi, Isopropoxiethoxi oder Dimethylaminoethoxi sein kann.
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Die substituierten 1,4-Dihydropyridine der Formel I werden in Analogie
zu anderen l,4-Dihydropyridin-Verbindungen dadurch hergestellt, daß a) eine Enamino-Verbindung
der Formel IV
mit einem Aldehyd der Formel V R1-CHO <V) und einer l,3-Dicarbonylverbindung
der Formel VI R5-OC- CH2- COOR6 (VI) in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel,
oder
b) eine Enamino-Verbindung der Formel VII
mit einem Aldehyd der Formel V R1-CHO (V) und einer 1,3-Dicarbonylverbindung der
Formel VIII R2-OC-CH2-CO-R3 (VIII) in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel,
oder c) eine Yliden-Verbindung der Formel IX
mit einem Amin der Formel X R4-NH2 ( X ) und einer 1,3-Dicarbonylverbindung der
Formel VI R5-OC-CH2-CO-OR6 (VI) in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel,
oder d) eine Yliden-Verbindung der Formel IX
mit einer Verbindung der Formel VII
in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, oder e) eine Yliden-Verbindung
der Formel XI
mit einer Enamino-Verbindung der Formel IV
in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, oder f) für den Fall, daß
in der Formel I R2 = OR6 und R3 = R5 ist, eine 1,3-Dicarbonylverbindung der Formel
VI R5-OC-CH2-CO-OR6 (VI) mit einem Aldehyd der Formel V R1-CHO (V) und einem Amin
der Formel X R4-NH2 ( X ) in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel
umgesetzt werden, wobei die Reste R1 bis R6 die bereits genannten Bedeutungen besitzen,
und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ein
Säureadditionssalz überführt wird.
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Die Umsetzung wird bei allen Varianten a) bis f) normalerweise bei
Raumtemperatur (20"C) oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird die
Umsetzung bei allen Varianten a) bis f) bei der Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs durchgeführt. Normalerweise erfolgt die
Umsetzung bei Normaldruck, kann z.B. aber auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt
werden.
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Die Umsetzung wird in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, insbesondere solche mit
1 bis 6 C-Atomen, wie z.B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert-Butanol,
n-, i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere
solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z.B. Diethylether, Methylethyl-ether,
Di-n-propyl-ether, Di-iso-propyl-ether,
Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropylether,
Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-B-methoxyethylether;
Polyether, wie z.B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht bis ca. 600; Oligoethylen-glycol-dimethylether,
wie z.B. Pentaglyme; Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z.B. Ethylenglykol,
Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethylether, Ethylenglykol-monoethylether,
Diethylenglykol-monoethyl-ether; Ketone, insbesondere solche mit 3 bis 10 C-Atomen
im Molekül, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Methyl-n-propylketon, Diethylketon,
2-Hexanon, 3-Hexanon, Di-n-propylketon, Di-iso-propylketon, Di-iso-butylketon, Cyclopentanon,
Cyclohexanon, Benzophenon, Acetophenon; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.
niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.
Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Amide,
wie z.B. Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Hexamethylphosphorsäuretriamid;
Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungsmittel
können verwendet werden.
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Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Ausgangskomponenten
normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Das bedeutet, daß bei der Verfahrensvariante
f) das Molverhältnis zwischen der l,3-Dicarbonylverbindung der Formel VI, dem Aldehyd
der Formel V und dem Amin der Formel X normalerweise etwa 2:1:1 beträgt. Bei den
Verfahrensvarianten c) und f) wird das Amin der Formel X vorzugsweise im Überschuß
eingesetzt. Dieser Überschuß kann z.B. bis zu 10 molar oder noch größer sein. Die
Aufarbeitung der Ansätze erfolgt nach üblichen Methoden.
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Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangsprodukte
sind bekannt oder können leicht nach den für die jeweilige Verbindungsklasse bekannten
Verfahren hergestellt werden. Die Enamino-Verbindungen der Formeln IV und VII können
z.B. hergestellt werden nach A.C. Cope, J. Amer. chemn. Soc. 67, 1017 (1945).
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Als Beispiele für Enamino-Verbindungen der Formeln IV und VII seien
genannt: 3-Aminocrotonsäuremethylester, 3-Aminocrotonsäureethylester, 3-Aminocrotonsäurepropylester,
3-Aminocrotonsäure-i-propyl-ester, 3-Aminocrotonsäure-n-propyl-ester, 3-Aminocrotonsäure-(
2-methoxy-ethyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3-methoxi-propyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure(2-butoxiethyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-butoxiethyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-cyclopentyl-ester,
3-Aminocrotonsäure-cyclohexyl-ester, 3-Aminocrotosäure-cyclohexenyl-ester, 3-Aminocrotonsäure-phenyl-ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-chlor-phenyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(4-cyano-phenyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-(4-methoxi--phenyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3-trifluor-phenyl)--ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-nitro-phenyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3,4,5-trimethoxi-phenyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-( 2-phenyl-ethyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(2-phenoxi-ethyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-(2-chlorphenoxi-ethyl) )-ester, 3-Aminocrotonsäure(2-(4-nitrophenoxi-ethyl))-ester,
3-Aminocrotonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3-cyanobenzyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-chlorbenzyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-( 4-dimethylaminobenzyl)-ester,3-Aminocrotonsaure-(pyridyl-2-methyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester, 3-Amino-3-ethylacrylsäuremethlester,
3-Amino-3-butyl-acrylsäureethylester, 3-Amino-3-phenylacrylsäuremethylester, 3-Amino-3-benzyl-acrylsäuremethylester,
3-(N-Methylamino)-crotonsäure-methylester, 3-(N-Methylamino)-crotonsäure-ethylester,
3-(N-Methylamino)-crotonsäurepropylester, 3-(N-Ethylami-
no)-crotonsäure-(2-methoxiethyl)-ester,
3-(N-Phenylamino)-crotonsäure-(2-phenylethyl)-ester, 3-(N-Methylamino)-3-ethyl-acrylsäuremethylester,
3-(N-Methylamino)-3-ethyl-acrylsäure-i-propyl-ester, 3-(N-Benzylamino)-3-phenyl-acrylsäure-i-propyl-ester,
3-Aminocrotonsäure-(3-pyridyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3-N-methylpyridyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure-( 3-N-ethylpyridyl)-ester, 3-Aminocrotonsäure-(3-N-benzylpyridyl)-ester,
3-Aminocrotonsäure- (1,2 ,6-trimethylpyrid-4-y1 ) -ester.
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Die als Ausgangskomponenten dienenden Aldehyde der Formel V können,
falls sie nicht bereits bekannt sind, z.B.
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hergestelllt werden nach den von E. Mosettig, Org.
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Reactions VIII, 218ff (1954) beschriebenen Methoden.
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Beispiele für geeignete Aldehyde der Formel V sind: Benzaldehyd, 2-,
3- oder 4-Methyl-benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Ethyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-n-Propyl-benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-i-Propyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-n-Butyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder
4-Methoxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-i-Propoxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Ethinyl-benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-(2-Propinyl)-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-(1-Propenyl)-benzaldehyd,
2-, 3-oder 4-(1,3-Butadienyl)-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Vinyl-benzaldehyd, 2-,
3- oder 4-Allyl-benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Brom-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Fluor-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyano-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethyl-benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Trifluormethoxi-benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Nitro-benzaldehyd, 2-, 3-
oder 4-Hydroxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylamino-benzaldehyd, 2-, 3-oder
4-Ethylamino-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Ethoxicarbonyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder
4-Aminosulfonyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylthio-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Ethylsulfinyl-benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfonyl-benzaldehyd, 3,4,5-Trimetlloxi-benzaldehyd, 2-, 4-
oder 2-, 6-Dimethyl-benzaldehyd, 2-, 4- oder 2-, 6-Dichlor-benzaldehyd, 2-, 4- oder
2-, 6-Dibrom-benzaldehyd,
2-, 4- oder 2-, 6-Dinitro-benzaldehyd,
2-, 4- oder 2-, 6-Diethyl-benzaldehyd, 3-Chlor-4-trifluormethyl-benzaldehyd, 3-Methyl-4-trifluormethyl-benzaldehyd,
3-Methoxy-4-chlor-benzaldehyd, 2-Methyl-4-cyano-benzaldehyd, Pyridin-2-aldehyd,
Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 5-Methyl-pyridin-2-aldehyd,
6-Methyl-pyridin-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2-aldehyd,
Pyrazol-2-aldehyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazol-2-aldehyd, Isoxazol-2-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd,
Pyrimidin-4-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-l-aldehyd,
Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-aldehyd, Chinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd.
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Die als Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VIII benötigten l,3-Dicarbonylverbindungen
können, soweit sie nicht bereits bekannt sind,-nach den in Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, VII/4, (1968), 230ff und von H.O. House und S.K. Larson,
J. Org. Chem.,33, (1968), 61, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VIII
sind: Acetylaceton, Propionylaceton, Benzoylacetophenon, Butyrylacetophenon, Propionylacetophenon,
Butyrylaceton, Benzoylaceton, Acetessigsäure-piperidin-4-yl-ester, Acetessigsäure-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-methylpiperidin-3-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-ethylpiperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-ethylpiperidin-3-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-n-propylpiperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-n-propylpiperidin-3-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-i-propylpiperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-i-propylpiperidin-3-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-benzylpiperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-methoxicarbonyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-methoxicarbonyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-acetylpiperidin-3-yl)-ester,
Acetessig-
säure-(N-acetylpiperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-N-ethoxicarbonyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-ethoxicarbonyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-phenethyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure- ( N-phenethyl-piperidin-4-yl ) -ester.
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Die als Ausgangskomponenten benötigten Yliden-Verbindungen der Formeln
IX und XI können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, hergestellt werden nach
Org.
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Reactions XV, 204ff (1967). Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen
der Formeln IX und XI sind: Benzylidenacetylaceton, 2-, 3-, 4-Methylbenzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Ethylbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-Propylbenzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Butylbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-Allylbenzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Vinylbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-Brombenzyliden-acetylaceton, 2-,
3-, 4-Chlorbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-Methoxibenzyliden-acetylaceton, 2-,
3-, 4-Ethinylbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-(l-Propenyl)-benzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Fluorbenzyliden-acetylaceton, 2-, 3-, 4-Cyanobenzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Trifluormethylbenzylidenacetylaceton, 2-, 3-, 4-Nitrobenzyliden-acetylaceton,
2-, 3-, 4-Methylthiobenzyliden-acetylaceton, 3,4,5-Trimethoxibenzyliden-acetylaceton,
2-, 4- oder 2-, 6-Dimethylbenzyliden-acetylaceton, 2-, 4- oder 2-, 6-Dichlorbenzyliden-acetylaceton,
2-, 4- oder 2-, 6-Dinitrobenzyliden-acetylaceton, 2-, 4- oder 2-, 6-Diethylbenzyliden-acetylaceton,
3-Chlor-4-Trifluormethylbenzylidenacetylaceton, 2-Methyl-4-cyanobenzyliden-acetylaceton,
l-Benzyliden-l-benzoyl-aceton, l-(4-Methoxibenzyliden)-l-(4-methoxibenzoyl)-aceton,
1-(3-Fluorbenzyliden)-l-(4-cyanobenzoyl)-aceton, l-(3,4,5-Trimethoxibenzyliden)-l-(2,4-dichlorbenzoyl)-aceton,
l-(3-Nitrobenzyliden)-l-benzoyl-butan-2-on, 1-(2-Methylbenzyli-
den)-1-(2-methylbenzoyl)-butan--2-on,
l-Benzyliden-lbenzoyl-pentan-2-on, 2,2-Dibenzoylstyrol, Ethylidenacetylaceton, Propyliden-acetylaceton,
Propyliden-benzoylaceton, 2-Benzyliden-acetessigsäure-(piperidin-4-yl)-ester, 2-(4-Brombenzyliden)-acetessigsäure-(N-methylpiperidin-3-yl)-ester,
2-(4-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester, 2-(3-Trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäure-(N-acetylpiperidin-3-yl)-ester,
2-(3,4,5-Trimethoxibenzyliden)-acetessigsäure-(N-phenethylpiperidin-4-yl)-ester,
2-(2,4-Dinitrobenzyliden)-acetessigsäure- (piperidin-3-yl) -ester, 2-Benzyliden-acetessigsäure-(
2,2,6 ,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-ester, 2-Benzyliden-propionylessigsäure-(piperidin-4-yl)-ester,
2-(4-Chlorbenzyliden)-propionylessigsäure-(piperidin-3-yl)-ester, 2-(2,4-Dimethylbenzyliden)-propionylessigsäure-(N-ethylpiperidin-4-yl)-ester,
2-(2-Methyl-4-cyanobenzyliden)-propionylessigsäure-( N-benzylpiperidin-4-yl )-ester.
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Die als Ausgangsprodukte benötigten Amine der Formel X sind bekannt
oder können leicht nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele
für Amine der Formel X sind: Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, i-Propylamin,
n-Butylamin, sec-Butylamin, i-Butylamin, Ethoxiethylamin, Methoxiethylamin, Anilin,
Benzylamin, Phenethylamin.
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Die substituierten l,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel I bilden
mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger
Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete
Säuren sind beispielsweise; Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren,
insbesondere Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-,
Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-,
Diethylessig-,
Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-,
Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder
Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die
Säureadditionssalze werden wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise
in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, hergestellt. Bei der Synthese
der Verbindungen der Formel I können zunächst die Säureadditionssalze im Zuge der
Aufarbeitung anfallen. Aus den Säureadditionssalzen können die freien Verbindungen
der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in bekannter Weise, z.B. durch Auflösen
oder Suspendieren in Wasser und Alkalischstellen, z.B. mit Natronlauge, und anschließendes
Isolieren, gewonnen werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch
annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle hämadynamische Eigenschaften.
Aufgrund ihrer vasodilatierenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel,
als Vasodilatoren und als Coronartherapeutica eingesetzt werden. Besonders hervorzuheben
ist ihre langanhaltende Wirkung und ihre im Vergleich zum Handelsprodukt NIFEDIPIN
ausgeprägtere Wirkung auf die Vorlastparameter. Sie stellen somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren
Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in
Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht
werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven
Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines
Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger-
und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise
etwa
0,5 bis 90 Gewichtsprozent der therapeutisch wirksamen Verbindung.
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Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten,
Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen
oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden.
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Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien,
oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form
von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
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Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich
bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe
verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln
kann man z.B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren
Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind
z.B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle
etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z.B.
Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die
Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z.B.
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Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.
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Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk-und Trägerstoffen
noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-,
Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-,
Dickungs-, Verdünnungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler
oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen
Drucks, Uberzugsmittel oder Antioxidantien ent-
halten. Sie können
auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren
Säureadditionssalze und noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.
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Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise:
ß-Rezeptorenblocker1 wie z.B. Propranolol, Pindolol, Metoprolol; antianginöse Mittel
wie z.B. Carbochromen; Molsidomin; Beruhigungsmittel, wie z.B. Barbitursäurederivate,
1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende
Mittel, wie z.B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z.B. Hydralazin,
Dihydralazin, Prazosin; Clonidin, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespiegel
im Blut senken, wie z.B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe,
wie z.B. Phenprocoumon.
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Die Verbindungen der Formel I, ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze
und pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch
annehmbaren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten, können am Menschen bei
der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems verwendet
werden, beispielsweise als antihypertensive Heilmittel bei den verschiedenen Formen
des Bluthochdrucks, bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Angina pectoris usw.,
sowie bei der Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen. Die
Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall
den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung
eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg, Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Applikation beträgt
die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg,
Körpergewicht. Die
Tagesdosis wird normalerweise, insbesondere
bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z.B. 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen
aufgeteilt. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich
werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder unten abzuweichen.
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Zusätzlich zu den Herstellungsbeispielen werden folgende erfindungsgemäße
Verbindungen der Formel 1 genannt: Beispiel 1: a) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester).
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2,0 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,3 g Acetessigsäure-N-methyl-piperidin-4-yl-ester
und 1,8 g konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung werden in 35 ml Isopropanol 3,5 h
am Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Nach
dem Einengen verbleibt ein gelbes Ö1, welches mit Wasser verrührt wird. Nach dem
Dekantieren wird das Öl in 0,1 n Salzsäure gelöst, die salzsaure Lösung mit Essigsäureethyl-ester
ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird dann mit Soda auf einen pH-Wert von 8
bis 9 gestellt und erneut mit Essigsäure-ethyl-ester ausgeschüttelt.
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Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei Kristallisation eintritt. Nach
dem Absaugen und Trocknen im Wasserstrahlvakuum ist die Ausbeute 2,0 9, Fp = l35-1370C.
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Analyse: C H N O Berechnet: 63,2 7,0 10,9 18,8 Gefunden: 63,4 7,1
10,6 18,6 Analog diesem Beispiel werden erhalten:
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsäure-N-isopropylpiperidin-4-ylester),
c) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-di- ( carbonsäure-N-ethoxicarbonylpiperidin-4-yl-ester).
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Die Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten Acetessigsäure-piperidinyl-ester
kann nach folgender Vorschrift für die Herstellung des Acetessigsäure-(N-benzyl-piperidin-4-yl)-esters
erfolgen: Acetessigsäure-(N-benzyl-piperidin-4-yl)-ester.
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Zu 95 g N-Benzyl-4-hydroxi-piperidin und 200 ml Methylenchlorid werden
bei 20 bis 30"C 42 g Diketen unter gelegentlicher Kühlung zugetropft. Gegen Ende
der Zugabe läßt man die Temperatur auf 40"C steigen und rührt dann ohne Kühlung
3 h nach, wobei allmählich die exotherme Reaktion abklingt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer
eingeengt, das zurückbleibende Öl in 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und
dreimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na2SO4
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus ca. 400 ml Ligroin umkristallisiert.
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Ausbeute: 120 g, Fp: 560C, blaßgelbe feine Kristalle.
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Analyse: C HN O Berechnet: 70,1 7,35,1 17,5 Gefunden: 69,8 7,15,0
17,8 Analog lassen sich herstellen: Acetessigsäure-(N-benzyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-benzoyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-methyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-methyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-isopropyl-piperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-ethoxicarbonyl-piperidin-4-yl-ester, Acetessigsäure-(N-acetyl-piperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-phenethyl-piperidin-4-yl)-ester.
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Beispiel 2: a) l,4-Dihydo-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methoxiethylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester-hydrochlorid.
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3,0 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3,18 g 3-Aminocrotonsäuremethoxiethylester
und 3,95 g Acetessigsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester werden 5 h in Isopropanol
am Rückfluß gekocht. Das nach dem Einengen verbleibende Öl wird wie im Beispiel
1 aufgearbeitet, mit dem Unterschied, daß mit Soda nur ein pH-Wert von 6 - 7 eingestellt
wird. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird eingeengt. Zurück bleibt ein
gelbes Öl, das mit ethanolischer Salzsäure durchgerührt wird, wobei ein Feststoff
ausfällt.
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Ausbeute: 3,6 g RF-Wert im Dünnschichtchromatogramm: 0,18.
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(Kieselgelplatte, Fließmittel Methanol/Methylenchlorid 9 : 1).
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Analyse: C H N O C1 Berechnet: 56,5 6,3 8,2 22,0 7,0 Gefunden: 56,2
6,3 8,4 22,4 6,8 Analog diesem Beispiel werden erhalten: b) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl
)-ester, c) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3-methoxiethylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl
) -ester,
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester,
e) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropoxiethylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester,
f) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3-methoxiethylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
g) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-dimethylaminoethylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
h) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
i) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
k) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methoxiethylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
1) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-benzylpiperidin-4-yl)-ester,
m) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methoxiethyl-5-(N-benzoylpiperidin-4-yl)-ester,
n) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isobutyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-ester.
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Beispiel 3: Der im Beispiel 2a als Ausgangsprodukt benötigte Acetessigsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 95 g N-benzyl-4-hydroxi-piperidin
und 200 ml Methylenchlorid werden bei 20 bis 30"C 42 g Diketen unter gelegentlicher
Kühlung zugetropft. Gegen Ende der Zugabe läßt man die Temperatur auf 40"C steigen
und rührt dann ohne Kühlung 3 h nach, wobei allmählich die exotherme Reaktion abklingt.
Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, das zurückbleibende Öl in 150
ml Essigester aufgenommen und dreomal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Essigester-phase
wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus ca. 400 ml Ligroin
umkristallisiert.
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Ausbeute: 120 g, Fp: 560C, blaßgelbe, feine Kristalle.
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Analyse: C H N O Berechnet: 70,1 7,3 5,1 17,5 Gefunden: 69,8 7,1 5,0
17,8 Analog lassen sich beispielsweise herstellen: Acetessigsäure-(N-benzyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(benzoyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure--(N-methyl-piperidin-3-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-methyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-isopropyl-piperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-ethoxicarbonyl-piperidin-4-yl)-ester,
Acetessigsäure-(N-acetyl-piperidin-4-yl)-ester, Acetessigsäure-(N-phenethyl-piperidin-4-yl
) -ester.
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Die im Beispiel 2a synthetisierte Verbindung kann anstelle aus 3-Nitrobenzaldehyd,
3-Aminocrotonsäuremethoxiethylester und Acetessigsäure-N-methylpiperidin-4-ylester
auch aus 3-Nitrobenzaldehyd, 3-Acetessigsäuremethoxiethylester und Aminocrotonsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester
hergestellt werden. Die bei dieser Synthese benötigten Aminocrotonsäure-piperidinyl-ester
lassen sich aus denb entsprechenden Acetessigsäure-piperidinylestern nach der folgenden
beispielsweise angegebenen Vorschrift herstellen:
Aminocrotonsäure-(N-benzyl-piperidin-4-yl)-ester.
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54,8 g Acetessigsäure-(N-benzyl-piperidin-4-yl)-ester werden in 200
ml Diethylester gelöst. In diese Lösung wird 8 h lang ein mäßiger Strom von trockenem
Ammoniak geleitet. Dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, engt ein
und destilliert.
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Siedepunkt: 162 - 1700C / 0,2 mbar, honigartiges Ö1.
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Ausbeute: 36,2 g Analyse: C H N O Berechnet: 70,1 8,0 10,2 11,7 Gefunden:
70,3 8,0 9,8 11,8 Analog lassen sich die oben erwähnten Acetessigsäurepiperidinyl-ester
in die entsprechenden Aminocrotonsäureester umwandeln.
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In den nachfolgenden Beispielen werden pharmazeutische Präparate beschrieben.
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Beispiel 4: Gelatineweichkapseln, enthaltend 5 mg Wirkstoff pro Kapsel:
pro Kapsel 1 ,4-Dihydro-2 ,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester)
5 mg Aus Kokosfett fraktioniertes Triglyceridgemisch 150 mg Kapsel inhalt 155 mg
Beispiel
5: Injektionslösung, enthaltend 1 mg Wirkstoff pro ml; pro ml 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3
,5-di-( carbonsäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester) 1,0 mg Polyethylenglcol 400 0,3
ml Natriumchlorid 2,7 mg Wasser zu Injektionszwecken ad 1,0 ml Beispiel 6.
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Emulsion, enthaltend 10 mg Wirkstoff pro 5 ml pro 100 ml 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methoxiethyl-5-
( N-methylpiperidin-4-yl)-ester 0,2 g Neutralöl q. s.
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Natriumcarboximethylcellulose 12 g Polyoxiethylen-stearat q.s.
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Glycerin rein 4 bis 40 g Geschmacksstoff q.s.
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Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml Beispiel 7 Rektale Arzneiform,
enthaltend 8 mg Wirkstoff pro Suppositorium pro Suppositorium 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl
)-ester 8 mg Suppositoriengrundmasse ad 2 g
Beispiel 8: Tabletten,
enthaltend 5 mg Wirkstoff pro Tablette pro Tablette 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methoxiethylester-5-
(N-methylpiperi-din-4-yl)-ester 5 my Lactat (feingemahlen) 5 m Maisstärke (weiß)
150 mg Milchzucker 60 mg Mikrokristalline Cellulose 50 mg Polyvinylpyrrolidon 20
mg Magnesiumstearat 2 ing Natriumcarboximethylstärke 25 mg 317 mg Beispiel 9: Dragees,
enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen
Stoff l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbon-3-methylester-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester
6 mg Propranolol 40 mg Milchzucker 90 mg Maisstärke 90 mg Sec. Calciumphosphat 34
mg Lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg Kolloidale Kìeselsäure 4 mg 270 mg
Beispiel
10: Dragees, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch
wirksamen Stoff 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsäure-N-methylpiperidin-4-yl)-ester
5 mg Molsidomin 5 mg Milchzucker 60 mg Maisstärke 90 mg Sec. Calciumphosphat 30
mg Lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg Kolloidale Kieselsäure 4 mg 200 mg
Beispiel 11: Kapseln, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen
therapeutisch wirksamen Stoff.
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1 ,4-Dihydro-2 ,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsäure-N-methylpiperidin-4-yl)-ester)
10 mg Prazosin 5 mg Maisstärke 185 mg 200 mg