DE2031228A1

DE2031228A1 - Arylpyrazin und pynmidincar bonsauren

Info

Publication number: DE2031228A1
Application number: DE19702031228
Authority: DE
Inventors: Tsung Ying Walford Gordon Lyn Witzel Bruce Edward Westfield NJ Shen (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-24
Publication date: 1971-01-28
Also published as: FR2053012B1; FR2053012A1; BE752456A; NL7008625A; GB1269484A; IL34719A; IL34719A0; CH537390A

Description

Patentanwälte
Df Ing. Walter Abitz

Dr. Hans-A. Brauns

24. Juni I97O 13 838 "

MERCK & CO. , IHC. Bahway, New Jersey, V.St.A.

Arylpyrazin- und -pyrimidine arsonsäuren

Die Erfindung befasst sich mit Arylpyrazin- und-pyrimidincarbonsäuren und deren Derivaten, Verfahren zur Herstellung derselben und Behandlungsverfahren unter Anwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. Die erfindungsgemässe Klasse von Verbindungen besitzt entzündungshemmende Eigenschaften und ist wirksam hinsichtlich der Verhinderung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebsbildung.

Trotz aller .Forschungsarbeit, die zur Entwicklung von entzündungshemmenden Arzneimitteln in den letzten zwei Jahrzehnten geleistet wurde, bleibt die Kenntnis der Entzündung weitgehend beschreibend _} und es ergab sich wenig Fortschritt j jedoch zeigt eich das Wachstum einer grossen Anzahl neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel waren Steroide der 11-oxygenierten Pre.gnanreihe. Diese sind, obgleich sehr wirksam, komplexer Struktur. Es besteht auf dem Markt ein Bedarf an gleichwirksamen Verbindungen einfacherer Struktur.

bad

Es wurde gefunden, dass die Arylpyrazin- und die -jyrimidinsäuren gemäss der Erfindung wirksame, nichtsteroide, entzündungshemmende Mittel sind.

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die einen Aryl- oder substituierten Arylrest an einen Pyrazin- oder einen Pyrimidinring gebunden enthalten, der eine Carboxylgruppe und eine Hydroxygruppe trägt, die zueinander in ortho-Stellung stehen und von denen eine in para-Stellung zu dem Arylrest steht. Die Erfindung betrifft ferner die nichttoxL-schen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Amide dieser Carbonsäuren. Ferner sind von der Erfindung Verfahren zur Herstellung und zur Anwendung der angegebenen Verbindungen als Arzneimittel umfasst.

Der Rahmen der Erfindung umfasst die folgenden Arten von Verbindungen:

A. . 2-Aryl-5-b.ydroxy-4~pyrimidin-carbonsäure

B. 2-Aryl-4-hydroxy-5-pyrimidin-earbonsäure

C. 2-Aryl-5-hydroxy-6-pyrazin~carbonsäure

D. 2-Aryl-6-hydroxy~5--pyras5in-carbonsäure«,

Di© Verbindungen der Erfindung können durch die folgenden allgemeinen Formeln I xmd II Ijescteieben werden 2

o. ο —
0Ö983S/224

-COX und -OY in ortho-Stellung zueinander stehen und /Är7 in para-Stellung entweder zu der -COX- oder -OY-Gruppe steht und worin

ßqrf Jede beliebige Benzoide oder h'icht-benzoide aromatenähnlicher Struktur (vorzugsweise Phenyl, Styryl, Naphthyl und dergleichen), die einen oder mehrere Substituenten E enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können (vorzugsweise in der 4— Stellung),

JR Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylrest und dergleichen), Alkenylrest (vorzugsweise einen niederen Alkenylrest, z. B. einen Vinyl-, Allylrest und dergleichen), Halogenrest (vorzugsweise Fluor und Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogen-niedrig-alkylrest, z. B. iDrifluormethylrest), Hydroxy-, Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen AIkoxyrest, z. B. Methoxy-, A'thoxyrest und dergleichen), Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylaminorest (vorzugsweise einen niederen Alkylaminorest, z. B. einen Methylamino-, Äthylaminorest und dergleichen), Dialkylaminorest (vorzugsweise einen Di-niedrig-alkylaminorest, z. B. Dimethylamino-, Methyläthylaminorest und dergleichen), Acylaminorest (vorzugsweise einen Acetamido-, Benzoylaminorest und dergleichen), Mercapto-, Alkylthiorest (vorzugsweise einen niederen Alkylthiorest, z. B. einen Methylthio-, Ithylthiorest und dergleichen), Alkylsulfonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z. B. Methylsulfonylrest), Alkylsulfinylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, z. B. einen MethylsulfinylresO, Sulfonamido- oder SuIfinylamidorest,

X einen Hydroxy-, Amino-, Alkylaminorest (vorzugsweise

V- ■ - 3 ■- ;

00988S/2245

einen niederen Alkylaminore&t, SoB_o leinen Hethylamino-, Ä'thylaminorest und dergleichen), Dialkylaminorest ' · (vorzugsweise einen M~ni@drig~alkylamin,orest, z, B„ einen Dimethylamine«-,, Methyläthyl aminorest" und dergleichen) j Cyclealkylaminorest₉ ^-heterocyclischen Best (Vorzugspreis® einen !-Piperidin©-, N-Morpholino-, n-Piperaisino», N-Homopipes'&zinQ-» U-Iyrroiidinorest "und dergleichen), Allsozyrest (vorzugsweise einen nie- ■ 'deren Alkoxy2?est_s 2«. B. einen Methozy«=/ JLthoxysest "■ und dergleichen) «md di© ©rappierung OM₅ worin M im allgemeinen irgendeine beliebige Base darstellt, di© ein Säureadditionssal2 mit eiaer Carbonsäure bildet und deren pharmazeutische Eigenschaften keine nachtei« lige physiologische Wirkung' ausüben, wexm das Mittel vom Körpersystem aufgenommen wird (vorzugsweise, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, z= B= latrium, Kalium, Calcium und Magnesium oder Aluminium) und X Wasserstoff j einen Alkylrest (vorzugsweise einen nie=? deren Allcylrest, z, B₀ einen Hethyl-, Ithyl-, Propyl», Isopropyl-, Butyl™, seko-Butyl-, terto~Bu,tylrest und dergleichen), Alkenylrest (vorzugsweise einen niederen Alkenylrest, z. B» einen Allyl-, Vinyl-, Methallylrest und dergleichen), Aralkylrest (vorzugsweise einen Benzyl- oder Phenäthylrest), Arylrest {vorzugsweise einen Phenylrest), Acylrest (vorzugsweise einen"Acetyl-, Propionyl-, Benzoylrest ead dergleichen), und einen Alkoxyearbonyirest (vorzugsweise einen niederen Alkoxy·=» carbonylrest, z_o B. ©inen. Hethoxycarbonyl«=, Ithoxycarbonylrest und dergleichen) bedeuten mit der Massgabe, dass die Beste R und X nicht beide. Wasserstoff sein kömaen, ?#®aa 1 eis© ÖH-ßruppe ist»

Es ergibt sich dem Fachm@xs&₉- ü&ms, di© folgenden Jäesrfce s.ur Durckfülirung der JErf*ladin

BAD ORIGINAL

R einen Minoalkylrest (vorzugsweise einen Amino-niedrigalkylrest, ζ, B, einen Aminomethyl-, Aminoäthylrest und dergleichen), Alkylaminoallcylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylamino-niedrig-alkylrest, z. B. einen Methylaminomethyl-, Äthylaminomethylrest und dergleichen), Hydroxyalkylrest (vorzugsweise einen Hydroxy-niedrigalkylrest, z. B. einen Hydroxymethyl-, Hydroxyathyl-, Hydroxypropylrest und dergleichen), Alkoxyalkylrest (Vorzugsweise einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest, z. B. einen Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Ä'thoxyäthyl-, Ithoxypropylrest und dergleichen), Mercaptoalkylrest (vorzugsweise einen Mercapto-niedrig-alkylrest, z. B. einen Mercaptromethyl-, Mercaptoäthylrest und dergleichen), Alkylmercaptoalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylmercapto-niedrig-alkylrest, z. B. einen Methylmercaptomethyl-, Ithylmercaptoäthyl-, Ithylmercaptopropylrest und dergleichen), Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxyrest (Carbomethoxy-, Carboäthoxyrest und dergleichen), Garbamyl-, Arylrest (z.'B. einen Phenyl-, Tolylrest und dergleichen), Aralkylrest (z. B-. einen Benzyl-, Phenäthylrest und dergleichen), Aryloxy-, Aralkoxyrest und Acylrest und ' ·

X einen Hydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedrigalkoxy-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkoxy-, Aralkoxyrest (ζ. B. einen Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und dergleichen), Phenoxyrest, substituierten Phenoxyrest, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkyl- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest bedeuten.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendungen der Formeln I und II, worin einen Phenyl- oder Halogenphenylrest j X einen~OH, -Dimethyl amino-, Methoxy- oder A'thoxy-rest j und Y Wasserstoff oder einen Acetylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass

15

die Beste H und J nicht 1b©id@ Wasserstoff sein können, I=JeHn

1 eine

Eine gana "besonder betrifft die ¥erMna eines, bedeuten

äugte
©n der
q X ©in®

I and H₉ x-jorin Gruppe und Ύ Hasserstoff

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Erfindung ein geeignetes Ausmass an ent&ündöngshemmender Wirksamkeit "besitzen und zur Behandlung von arthritischen und dermatolo- ■ gischea. Störungen und ähnlichen Zuständen, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wirk-.sam sind. Zu diesem Zweck können sie oral, topisch, parenteral oder rektal verabreicht werden« Oral werden sie in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis natürlich von der speziellen verwendeten Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Störung abhängt. Obgleich die optimalen Mengen der erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen in dieser Weise von der angewendeten Verbindung und der speziellen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes abhängen, eignen sich orale Dosierungsmengen an bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg je Tag (vorzugsweise im Bereich von 2 bis 50 mg/kg je Tag) zur Bekämpfung von arthritischen Störungen, je nach der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung und der Eeaktionsempfindlichkeit des Patienten. Vergleichbare Dosierungen können bei topischer, parenteraler oder rektaler Verabreichung angewendet werden.

Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ferner analgetische, anti-pyretische, duiretische, anti-fibrinolytische und hypo-glykämische Wirksamkeit besitzen, und'wenn sie für irgendeine * der obigen Wirkungen angewendet werden, werden die gleichen Dosierungsbereiche

009885/22AS

BAD

und Bedingungen, wie vorstehend hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirkung erörtert, angewendet. '

Die Arylpyrazin- und Pyrimidine arbonsäuren der Erfindung werden nach den folgenden Verfahren hergestellt.

A. 2-Aryl-5-hydroxy-4-pyrimidincarbonsäure

Durch'Umsetzung eines substituierten Benzamidins mit Glyoxal in alkalischer Lösung und anschliessende Behandlung des gebildeten Glyoxal-amidin-Additionsproduktes mit Glyoxylsäure ^ in basischem Medium ergibt sich eine 2-Aryl-5-kydroxy-4~ ™ pyrimidincarbonsäure (Beispiel III).

Die 2-Aryl-^-hydroxy-^-pyrimidincarbonsäuren können in die entsprechenden Ester und Amide durch übliche Nethoden überführt werden. Die 5-Hydroxygruppe kann ebenfalls in das gewünschte Derivat durch übliche Verfahren überführt werden.

COOH

B. 2"Aryl~4~hydroxy-5-pyrimidincarbonsäure

Venn ein substituiertes Benzamidin mit einem Dialkylpiperidylmetbylenmalonat in' einem Metallalkoxid-Kedium umgesetztwird, ist das erhaltene Produkt ein 2-Aryl-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäurealkylester. Dieser wird dann in Base sä der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert (Beipeile

-7 -

13 858

COOR"

R" gleich Alkylreet.

Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht in der Verwendung eines Malkyl-morpholinylmethylen-malonats, Dialkyläthoxymethylen-malonats oder Alkylnmetall-α,γ-aicarboxygluiaconats anstelle des Dialkylpiperidylmetlaylen-malorLats bei der vorßtehenden Synthese.

Wenn aromatische Benzamidine mit einem Alkylalkoxymethylencyanoacetat in Metallalkoxid-Medium kondensiert v;erden₅ erhält man 5-CyaJio-2-aryl-4-hydroxypyriiridine. Liese werden dann zu den 2- ij'yl-^-hydrozy-J-pyrisiidin-carsonsäuren durch Ilinoralßöureii hydrolysiert (Beispie? IV)₀

- 8

UjU Hü /2 i L £

BAD ORIGINAL

13 838

¹ ä

R"0 C- CN

R*O \

NH

Ar NH

-COOH

Ar

Die 2-Aryl-4-liydroxy-5-pyrimidiii-carbonsäure2i können in die entsprechenden Ester und Amide durch übliche Methoden überführt werden. Die 4—Hydroxygruppe kann ebenfalls in das gewünschte Derivat durch übliche Verfahren überführt werden.

OH

n/V-cooh

J)

-COX

- 9 -■

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13 838

0· 5~Aryl-2-hydroxy-5-pyraz.in-carbonsäare

Die Kondensation von Aminomalonamidamidin mit Arylglyoxalen ergibt ^-Aryl^-amino^-py^&sin-carbonsäureamideo Die Hydrolyse des Amids in Base und anschliessende Diazotierung. der 2-Aminogruppe ergibt die geiränschten 5-Axyl~2»hydroxy-3-· pyrazin-carbonsäuren (Beispiel I). . ■

Nach einer weiteren Herstellungsmethode erfolgt die Kondensation von 2,4»5-^iamino-6-hydroxypyrimidin mit einem 2,2-Dihalogenacetophenon unter Bildung eines 2-Amino-6-aryl-4— hydroxypteridins. Nach Erhitzen auf erhöhte Temperaturen in einem "basischen Medium bildet sich die gewünschte 5-Aryl-2-hydroxy-3-pyrazincarbonsäure (Beispiel I)

-10 -

009885/2245

-IJ 838

CHJ

X.β rfalogen

-NH-

OH

Wenn 5»6-Diaminouracil mit 2,2-Dihalogenacetoplienonen in der gleichen Weise wie oben kondensiert wird, werden die entsprechenden 6-Aryllumazine erhalten. Erhitzen auf erhöhte Temperaturen in Gegenwart von Base ergibt die 5-&ryl-2-amino-3-pyrazin-carbonsäuren, die dann zu den 5--Aryl-*2~ hydroxy-J-pyrazincarbonsäuren diazotiert werden (Beispiel I).

Ar

CHX₂

X β Halogen

HO- Γ /J -OH

Ar ·

00988 5/

203122

Die 5™Aryl~2-liyäro2cy-3='pyra2iin-carbonsäurerL können in die
entspreclienden Ester und Amide durch übliche Methoden überführt werden. Die 2-Hyaroxygruppe kann ebenfalls in das gewünschte Derivat durch übliche Methoden umgewandelt werden_Q

D.

Zur Herstellung von 6-lryl-2-=-hydroxy-3-"Py^azin-carbonsäuren werden Arylglyoxale- mit Jkminomalondiainid kondensiert= Es
"bilden sich e-Aryl-S-hydroxy-S-py^azin-carbonsäureamide, die dann a ti den entsprechenden 6-lryl-2»hy.droxy=-3-py2'azin=-
carTbonsäiiren hydrolysiert x^erden (Beispiel II)»

12 -

8 5/2245

BAD ORIGINAL

-13 838

Die ö-Aryl^-hydroxy-^-pyrazin-carbonsäuren können in die .'entsprechenden Ester und Amide durch übliche Verfahren überführt werden. Die 2-Hydroxygruppe kann ebenfalls in das ge- ' wünschte Derivat durch übliche Methoden überführt werden. '

Die Ausgangsmaterialien der Erfindung sind bekannt.

In den folgenden, ins einzelne gehenden Beispielen wird die Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäss beschriebenen Verbindungen wiedergegeben. Die Beispiele dienen zur Erläuterung dieser Verbindungen und nicht zu deren Begrenzung.

Beispiel I 5-Aryl-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure Beispiel 1-1

2-Amino-5- (p-f luorphenyl )-3-PTrazin-carbonsäiireamid

Zu einer lösung aus 7>5 g (0,04- Mol) Aminomalonamidamidindihydrochlorid'in 250 ml eiskaltem Wasser wird eine Lösung aus 7,0 g (0,04-6 Mol) p-Fluorphenylglyoxal (hergestellt nach dem Verfahren gemäss CA. 49:6956d und 52:1095b) in150 ml eiskaltem Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wird durch' ein Eisbad bei 0 bis 5° gehalten, während Ammoniumhydroxid unter Bühren zugegeben wird, bis der pH-Wert 8 bis 9 er-

- 13■-■■ - . ■ · 009886/2246

836 ' . μ - 2031

reicht hats Weiteres Jmrnoniumhydroxia wird zugegeben, wenn es zur Beibehaltung eines pH-Werte von 8 bis 9 während der nächsten 3Ö Minuten erforderlich ist= Das Gemisch wird dann ubernaclät "bei Raumtemperatur gerührt ο

Der niederschlag auä 2

carbonsäure aiaid i'jird ab filtriert und ■ dimsh·- Uakristallisation aus Äthanol gereinigt«

Wenit p-Fluorphenylglyoxal in dem iroraagahenden Beispiel durch irgendeine der in der folgenden tabelle I auf geführ=· ten Arylglyoxale ersetst wird, wird das entsprechende 2- Amino-5-aryl-"3-pyrazin-carbonsäar@®®id der nachfolgenden Tabelle II erhalten«,

T a b e lie I

m~litrophenylglyoxal p-Mtrophenyl glyoxal .o-Bydraxyphenylglyoical p»Hethylphenylglyo3cal p-Methöxyphenylglyoxal 3-Hydroxy-4-methoxyphenylglyQ's:al 3,5- Dirne thoxyphenyl glyoxal p-Butylphenylglyoxal

P=

3,4-Diäthoxyphenylglyoxal

2-Ghlor~4-methylphenylglyo2cal

p-!rifluormethylphenylglyo2£al

p-Cyanophenyiglyoxal

p~ ( Butyl thi0")—'piienylgly oxal

p-(Äthylsulfonyl)-phenylglyoxal p-Phenoxyphenyl glyoxal p-Benzylphenylglyoxal p-Phenäthylphenylglyoxal

Tab eile II

2-Amiao-5-(p-"t>romphenyl)-3-pyrazincar'bonsäureamid 2~Amino-5-(p-chlc rphenyl)-3-pyrazincarbonsäureamia 2-Amino-5-(ia-nitrophenyl)-3-pyrazxncarbonsäureamid 2-Amino-5-(p-nitrophenyl)-3~pyrazincarboiisäureaiaia 2-Aiaino-5- (o-hydroxyphenyl )-3-pyrazincarbonsäureainia 2~Amino-5-(p-ia.ethylphenyl)-3-pyrazi2icarbonsäureamia 2~Amino~5-*(p-iiiethoxyphenyl)-3-pyraziiicarbonsäureamid

2~Amino-5-(3-bydroxy-4~methoxyphenyl)-3-pyrazincaxbonsäure-_i amid

2-Amino-5- (p~butylphenyl )-3-pyrazxncarbonsäureanid

2-Amino-5~(p-diinethylaniinophenyl)-3-py^azincarbonsäureaEiid 2-Amino-5-(3»^/*—cLiäthoxyphenyl)-3"Pyrazincarbonsäureamid 2-Mino-5-(2~chlor-4-methylphenyl)-3~pyrazincarboiisäureai3id 2-Amino*5- (p-trif luonnethylphenyl)-3-pyi^l azine arbonsäureamid 2-Amino-5-(p-cyanophenyl)-3-pyrasincarbonsäureaEid 2-Amino-5- (25~(^^u*yl^i^o)~P^^enyl7"3-"Py^azincarbonsäureamid 2-Amino-5-Zp-Biethyls ul f onyl)-phenyl/-3-pyrazinc arb ons äure-

amid ■ * ■ .

2~Amino-5-(p-phenoxyphenyl)-3-pyrazincarbonsäureaiiiia 2-Amino-5-(p-benzylphenyl}-3-pyrazincarbonsäureamid 2-Amino-5-(p-phenäthylphenyl)-3-pyi^lazincarbonsäureamid

B ei sv i e 1 1-2 '

2-Amino-5- (p-

Eine Suspension aus 3,5 g (0,015 KoI) 2-Amino-5-(p-fluor

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phenyl)-3-pyrazin-carbonsäureamid in 200 ml 1n-Natriumhydroxid wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte Die erhaltene klare Lösung νήτ& mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, und man erhält 2-Amino~5-(pfluorphenyl)-3-pyrazih-carbonsäure als einen festen Niederschlag. Der Feststoff wird abfiltriert und aus wässrigem
Alkohol umkristallisiert.

Wenn'die 2-Amino-5-aryl-3-pyrazin-carbonsäureamide des Beispiels 1-1 durch· 2-Amino-5-(p-fluo.rphenyl)-3-pyrazincarbonsäureamid in dem obigen Beispiel ersetzt itferden, werden die entsprechenden 2-Amino-5~&ryl-3-pyrazin«-carbonsäuren erhalten (ausgenommen im Fall von 2-!mino-5--(p~cyanophenyl)-3-pyrasin-carbonsäureamid, aas dem 2-imino=5-(pcarboxyphenyl)-3-pyrassin-carbonsäure erhalten wi2?d)°

Beispiel 1-3
5- (υ- Fl uorphenyl )-2-h;

Eine Lösung aus ^6O mg (2,4 mMol) 2-imino™5-(P"i"li3.orphenyl)-3-pyrazin-carbonsäure in 15 ^l kalter, konzentrierter
Schwefelsäure wird mit einer Lösung aus 250 mg (3,6 mMol)
Natriumnitrit in 5 ml kalter, konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wird 4· Stunden bei 0° und 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Das .Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der gesammelte Feststoff, 5-(p-Fluor» phenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure, x-drd getrocknet
und dann durch ümkristallisation aus wässrigem Alkohol gereinigt.

Wenn die 2-Jtoino-5-aiyl-3--pyrazin»earbonsäuren des Beispiels 1-2 anstelle von 2-

- 16 -

Q09885/224S

carbonsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden ^-^yl-S-hydroxy^-pyrazin-carbonsäuren der folgenden .Tabelle III erhalten.

Tabelle III

5-(p-Bromphenyl)-2rhydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(p-Ohlorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(mr-Mtrophenyl )-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-Cp~Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazincarbonsäure 5-(o-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

5-(p-Methylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure '

5-(p-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-c arbonsäure 5-(3τ5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(p-Butylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-c arbonsäure 5~(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(3,4-Diäthoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2-Chlor~4-methylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin--carbonsäure 5-(p-Carboxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-Zp-(Butylthio)-phenyl/-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-^-(-Ä.thylsulfonyl)-phenyl7-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure j 5-(p-Phenoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(p-Benzylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(p-Phenäthylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

Beispiel 1-4

2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-4-hydroxypteridin

Eine Lösung aus 4,5 g (0,021 Mol) S^^ pyrimidin-dihydrochlorid in 80 ml 50%igem,· wässrigem Ithanol

- 17 OO088S72245

wurde aft 13·,5 E JTatriumacetat und 4,1 g (O₅020 Mol) 2,2-Dichlor-4-'-fluor acetophenon "behandelte Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt_o 2~Amino-=6-(p-»fluorphenyl )-4-hy&ro2Eypteridin treaat sich "beim Kühlen als kristalliner Feststoff ab» Ee> wird durch Auflösen in warmem ^-Natriumhydroxid, Fiteation und Ansäuern des Filtrate auf pH 2 gereinigt»

Wenn die folgenden substituierten 2₉2«3Dihalogenacetophenone der folgenden Tabelle IV in dem obigen Beispiel anstelle von 2 , 2-DiChIQr-^ '-fluoraeetophenon verwendet werden ₉-den die entsprechenden der folgernden Saöelle ¥

fabell® IV

2₁2-Dichlor-2^I

2, ?.- ί Ι. - iil. or-psntaf laorac et ophenon 2,2-2','

2,2-Dichlor-4·' -ehloraeetophenon 2,2-Dichlor-4' -methylae et ophenon 2,2-Dichior-3^s s5⁸~dinitroacetophenon 2,2~Dichlor-4' -netliQxyac ©t ophenon 2,2-Dichlor™4'-(methylsulfonyl)-acetophenon 2,2-DiChIQr-^^e-tert·-butylacetophenon 2,2-Dichlor-4^s-hydro^racetophenon 2,2-Bichlor-2^c -hydro3syac et ophenon 2,2-Dichlor~4' -trif luoriaethylacetophenon 2,2-Dichlor-4-' - (methylthio )--ac et ophenon 2,2-Dichlor-2'-nitroacetopheaon 2,2-Dichlor-3 °-nitroaeetophanoa 2 ^-Diehlor—Ψ'-nitroacetc

2,2-Dichlor-4'-phenäthylacetophenon 2,2-3' ,4'-Tetrachloracetoplienon 2,2-Dichlor-4 * -phenoxyacetophenon 2,2-Dichlor-4^l-benzylacetophenon .

Ta b el le V

2-Amino-6-(4-bromphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(2,4-di"broiaphenyl)-4-liydroxypteridin 2-Amino-6-(pentafluorpheiiyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(2₁4_f5-trichlGrplienyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(4-biphenylyl)-4-hyclroxypteridin ,

2-Amino-6-(4-ehlorphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6~(4-methylphenyl)~4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(3,5-dinitrophenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(4-methoxyphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-^4-{methylsulf onyl)-ph.eny_l7-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(4-tert.-butylphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(4-hydroxyphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(2~hydroxyphenyl)-4-hydroxypteridin 2-AmInO-B-(4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-iQ—(methylthio)-paenyl7-4-hydroxypteridin 2-Amino-6^(2-nitrophenyl)-4-hydroxypteridin 2- Jüaino-6- (2-nitrophenyl)-4-hydroxypt eridin

2-Amino-6-(4-nitrophenyl)-4-hydroxypt eridin ([

2-Amino-6-(4-phenätnylphenyl)-4-hydroxypteridin 2-imino-6-(3,4-dichlorp^enyl)-4-hydroxypteridin 2-Amino-6-(4-phenoxyphenyl)-4-hydroxypteridin -S-(4-benzy !phenyl )-4-hydroxypt eridin

2,4_t5-^riamino-6-hydroxypyrimidin kann in dem obigen Beispiel durch 5,6-Diaminouracil ersetzt werden, das, mit den substituierten 2,2-Dihalogenacetophenonender obigen Tabelle IV die entsprechenden 6-Aryllumazine ergibt.

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Beispiel 1-5 . .'

5-(p-Fluorphenyl)~2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

3,3 6 (0,013 Mol) 2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-4-hydroxypteridin werden in einem Autoklaven mit 32 ml 4n-Natriumhydroxid 24 Stunden "bei 170° erhitzt. Die Lösung wird mit 32 ml. Wasser verdünnt, zum Sieden erhitzt, filtriert und auf pH 2 angesäuert. Die ausgefällte 5~(p-^luorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure wird abfiltriert und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert.

Wenn die 2-Amino-6-aryl-4-hydroxypteridine oder 6-Aryllumazine des Beispiels 1-4 anstelle von 2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-4-hydroxypteridin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäuren bzw. 5-Aryl-2-amino-3-pyrazin-carbonsäuren erhalten. Letztere können in die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäuren nach dem Verfahren des Beispiels 1-3 überführt werden. Die erhaltenen Produkte sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

5-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2,4-Dibromphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(Pentafluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2,4,5-Trichlorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Biphenylyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Methylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(3»5-Dinitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-/5-(Methylsulf onyl)-phenyl7-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

- 20 009885/2245

5-(^-tert.-Butylphenyl)-2-hydroxy-5-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Tri f1uormethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-c arbonsäure 5-Z?5— (Methyl thio)-phenyl/-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(2-Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(3-Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsaure 5-(4-Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Phenäthylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(3>4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Phenoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 5-(4-Benzylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

Beispiel II ö-Ai'yl^-hydroxy^-pyrazin-carbonsäure Beispiel II-1 . ;

6-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäureamid

5,4 g (0,035 Mol) p-Fluorphenylglyoxal in 25 ml Wasser wer den mit wässrigem Natriumbisulf it (d 1,-34, 50 ml) behandelt, und das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 3»9 g (0,033 Mol) Aminomalonsäurediamid in 30 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Es scheidet sich ein kristal liner Niederschlag aus 6-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäureamid ab, der abfiltriert wird, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.

Wenn die Arylglyoxale des Beispiels 1-1 (Tabelle I) arisbei. Le von p-PluorphenyL^l./oxal in dem vorangehenden Beispiel verwendet; werden, werden die entsprechenden 6-AryL-

erhalten.

G QU H a ί.7 δ £ ί·'>

^203Ί228

Beispiel II-2

6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

3>7 g (0,016 Mol) 6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazincarbonsäureamid, 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid und 140 ml Äthanol werden in einer Stahlbombe 16 Stunden bei 150°.erhitzt. Nach dem Kühlen werden 200 ml Wasser zugegeben .und das Äthanol wird durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Bas alkalische, wässrige Reaktionsgemisch wird dann zum Sieden erhitzt, auf Grund der Schwerkraft heissfiltriert, und das, Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag aus 6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrasin--carbonsäure wird nach dem Abkühlen gesammelt und aus Alkohol umkristallisiert.

Wenn die 6-Aryl-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäureamide des Beispiels II-1 anstelle von 6-(p-Fluorphenyl)-2-liydroxy-3-pyrazin-carbonsäureamid in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2-hydroxy-3-pyi'azin-carbonsäuren der folgenden Tabelle VII erhalten.

Tabelle VII

6-(p-Bromphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(m-Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6~(p-Nitrophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(o-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(p-Methylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-c arbons äure 6-(p-Mebhoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin~carborisäure

6~(3-Hydroxy-4-methoxyphenyL)-2-hyarüxy-3-pyrazin-carbonsäure

n~o ii'bonsäure

0 0 U 0 8 5/224 S BAD ORIGINAL

6-(p-Butylphenyl)—2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(2,4-Diraethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(3»4-Diäthoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(2-Chlor-4-raethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyTazin-carbonsäure 6-(p-Tri fluormethylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-c arbonsäure 6-(p-Carboxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6- (p-Phenoxyphenyl )-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(p-Benzylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(p-Phenäthylphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure

Be i s.p i e 1 III 2-Aryl-5-liydroxy-^-pyrimidin-

carbonsäure

2-(p-Fluoi?phenyl)-^-hydroxy--4-pyrimidin-carbonsäure

A. Eine unterhalb 5° gesättigte, wässrige Lösung aus p-Fluorbenzamidin-hydrochlorid (hergestellt nach dem Verfahren gemäss C. A. 50:155^6) wird mit einer äquimolaren Menge einer 40%igen, wässrigen Glyoxallösung behandelt und die Lösung wird gegenüber LaJcmus durch Zugabe von wässrigem, 50#igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Nach 15 Minuten wird das kristalline Additionsprodukt abfiltriert, gründlich mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet.

B. Eine Lösung des Glyoxal-Amidin-Additionsproduktes in Äthanol (50 ml/g) wird mit einem 10 bis 20%igem überschuss an Glyoxylsäure und mit wässrigem, 50%igem Kaliumhydroxid (5 ml/g) behandelt. Der Kolben wird dicht verschlossen, und man lässt ihn einige Tage bei Baumtemperatur stehen. - ·

Die Lösung wird mit Essigsäure etwas sauer gemacht, und die ausgefällte 2-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-4r-pyrimidin-

- 23-·
009885/2245

13 838

carbonsäure wird abfiltriert. Das Produkt wird durch Umkristallißation aus wässrigem Äthanol gereinigt.

Venn die aromatischen Amidine der folgenden Tabelle VIII anstelle von p~Fluorbenzamidin in dem vorangehenden Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Aryl ^-hydroxy-ii—pyrimidin-carbonsäuren der folgenden Tabelle IX erhalten.

·" . Tabelle VIII

o-Chlorbenzamidin

p-Chlorbenzamidin

m-Nitrobenzamidin

p-Nitrobenzamidin

3*4—uimethylbenzamidin

p-Dimethylaminobenzamidin

p-(Methylsulfonyl)-benz amidin

315-Bibrombenzamidin

2,6-Dichlorbenzamidin

3 _t4,5-Trimethoxybenz amidin

p-(Butylthio)-benzamidin

p-(Methylthio)-benzemidin

p-Phenoxybenzamidia

Tabelle IX

2-(o-Chlorphenyl)-5-hydro^y-'i{—pyrimidin-carbonsäure 2-(p-Chlorphenyl)-5"hydroxy-4-pyrimidin~carbonsäure 2-(m-Kitrophenyl)-5-hydroxy™4~pyrimidin-carbonsäure

r-ⁱ'—pyrimidin-carbonsäure

-^5- (Methylsulf onyl ^-•QhBnj'^-^'hj&sQTf^~· pyriaidi carbonsäure

24 - ■ 5/224S

.13 838

2- (2,6-Dichlorphenyl )-5-hydroxy-4-pyrimidin-carbonsäiire

säure

2-,Zp- (Methyl thio)-plienyl7-5-hydroxy-4-pyrimidin-carbonsäure 2- (p-Phenoxyphenyl )-5-hydroxy-4-pyrimidin-carbonsäure

Bei s pi e 1 IV 2-Aryl-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbon-

säure .

B ei s-ρ ie 1 IV-1

2-(p-Flüorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäureäthylester ·

Eine Lösung aus 1,38 g (0,06 g-Atom) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wird mit 7»0 S (0,04 Mol) p-Huorbenzamidin-hydrochlorid und 5,1 S'.(0,02 Mol) Diäthylpiperidylmethylen-malonat (hergestellt nach dem Verfahren von A. A. Santilli, W. F. Bruce und T, S. Osdene. J. Med. Chem., 7,68 (1964)) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt.

Das Gemisch wird filtriert, Ä'thanol wird aus dem Filtrafc. durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Essigsäure angesäuert. Der ausgefällte 2-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäureäthylester wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. _:

Wenn die aromatischen' Amidine des Beispiels III (Tabelle VIII) anstelle von p-Fluorbenzamidin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Aryl-5-carboätho3qr-4-hydroxypyrimidine erhalten.

■-■■■·■■■.

Diäthyl-piperidylmethylen-malonat kann in .dem obigen Beispiel durch Diäthylmorpholinylmethylen-malonat (hergestellt

- 25 00988572245

ORIGINAL INSPECTED

nach dem,Verfahren von Ae A₀ Santilli, et-al.), Diäthyläthoxymethylen-malonat oder Xthyl-natrium-ajy-dicarboxy-™'"";*"' glutaconat arsetst werden (letztere Verbindungen werden "*;' ' nach dem Verfahren Yon Po C₀ Mitten und Jo C BardhanV J. Chem. Soc, 123,2179 (1923)) hergeete]

B e, i 3 ρ i e 1 IV-2 . - - ■'._..

2-(p-ffluorphenyl)-^—hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäüre ."

2,6 g (0,01 Mol) 2~(p-iⁱliiorplieayl)»4-hydro3cy-5~py3?imidincarbonsämreäthylester werden mit eines Lösung aus. 0,7g - (0,0125 Mol) laliumliydroxid in 12,5 ml Alkohol 5 Stunden am Rückfluss behandelte

Die Lösung wird dann im Vakuum iur Sroekene eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml Masser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird filtriert, das filfcrst." wird mit Chlorwasserst off säure angesäuert raid die ausgefällte 2-~(p- Flmorphenyl)-4-hydro3cy"5^roPyE'iniidin-carbonsämra abfiltriert und sorgfältig mit Maaser gewaschen» Das Produkt 'wird durch

Wenn die 2-Äryl-5-carboätho3cy-ⁱ5-b.ydro3Ey-pyrimidine des Beispiels IV-1 in d<sm obigen Beispiel anstelle von 2-(i

verwendet werden, werden die entsprechenden 2~lryl~4·=- hydrosy-5"-pjriiiidin~car"bonsäiar@n der folgenden Tabelle erhalten» »

Tabelle X

2- (o-Chlorphenyl )-4~hydro2jy-5-pyriaidia~©arbonsäure 2- (p

-ORIGINAL INSPECTED

2-(m-Nitrophenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-"Carbonsäüre 2- (p-Hitrophenyl )-4-hydroxy-5-pyrimidin--carbon8äure 2-C 3 ,^-Dimethylphenyl )-4-hydro3cy-5-pyrimidin-carboneäure 2- (p-Dimetliylaininophenyl )-4-hydroxy-5-pyrimidin-c arboneäure

2-Zp- (Methyl β ul f onyl) -phenyl7-^-nydr oxy-5-pyriaidincarbonsäure .

2-(3»^-Dibromphenyl)-^-hydroxy-5-pyrimidin-carbonBäure 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-c arbonsäure

2- ( 3,4,5-^rieethoxyphenyl )-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäure

2-Zp-(Ritylthio)-phenyl7-4-hydroxy-5-pyriaidin-carboneäure

2- (p-Phenoxyphenyl )-4-hydroiy-5-pyri»ldin-c arboneäure Beispiel IV-5

^-Cyano-2- (p-f luorpaonyl )-4»hydrox3rpyrimidin

Eine Lösung aus 605 "6 (0,035 g-Atom) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wird zunächst mit 2,1g (0,014 Mol) p-Fluorbensamidin-hydrochlorid und dann nach wenigen Minuten mit 2,4 g (0,014 Mol) Xthoxymetbylen-cyanessigsäure-äthyleeter behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Bohren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, und man lässt es dann Übernacht bei Raumtemperatur stehen.

50 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit Essigsäure neutralisiert. Das ausgefällte 5-Cyano-2-(pfluorphenyl)-4-hydroxypyrimidin wird abfiltriert und durch Auflösen in konzentriertem Ammoniumhydroxid und anschliessendes Ansäuern mit Essigsäure gereinigt.

Venn die * aromatischen Amidine, des Beispiels III (Tabelle VIII) anstelle von p-Fluorbenzamidin in diesem Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Aryl-5-cyano

- 27 - . 009885/22*5

B₁₁Cj₁₁ J₁ S_-11P₁ i. B₁ 1

2- (p~Fl üorphenyl)-4-hydro3cy-5-pyrimidin-carbonsäure

Ein Gemisch aas 2,2 g (O₅01 Mol) 5-0yano=2-(p-fluorphenyl)-4-hydroxypyrimidin and 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure wird 3 Stunden unter Hüekfluss erhitzt» Man lässt es *&ann abkühlen wad giesst es auf zerkleinertes Eis (ca» 50 g). Der Wiederschlag wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen_o

Her Bfiedersehlag wird ait einem geringen Überschuss an wässrigem,, 10%igem Natriöahydroxid "behandelt,, die Losung wird filtriert und das Mitrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 2-(p-S'laorpli@nyl)-^=hydro3^-5-py^3-aiidiiicarboaeämre ©rhaltes. tfirdo Bas Prodiakt wird abfiltriert,, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.

Wenn die 2-lr3rl-5^<!"ey®flO"^'=^>ßyäro3C3rpyrimidine des Beispiele IV-3 anstell© w& 5⁼^J®a©'⁼'2=(p=-fluorphenyl)-=4-hydro3Egr-= pyrimidin in dem Torstehead©!! Beispiel verwendet werden_s_ werden di® ©atsprschendea
carfeonsaaren der Sabell© Σ

Ze eise® Gemisch aus 5?5 S (0,015 Mol) 2~ ^-^ydro^-^pjrimidin-casibonsaare und 4₉8 g g 6,1 ml (0,15 H©1) abeolsatsM Hethaaol⁰ i-jird laagsa® imt®? Sü 0₅6 al koaseat^iert© Bsaweftl
wird cieaa oates¹ Hüekfliass 8 S

Überschüssiges Methanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird unter Rühren mit 25 ml Eiswasser behandelt. 4-Carbomethoxy-2~(p-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird durch Umkristallisation aus wässrigem Alkohol gereinigt.

Wenn die 2-(p-Fluo:rphenyl)-5~hyolroxy-4-pyrimidin-carbonsäüre des., obigen Verfahrens durch irgendeine Carbonsäureverbindung der Erfindung ersetzt wird, wird der entsprechende Methylester hergestellt.

Wenn das Methanol in dem vorangehenden Verfahren durch andere geeignete Alkohole, z. B, Äthanol,. Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, 2-Methoxyäthanol oder 2-A'thoxyäthanol ersetzt wird, wird der entsprechende Ester hergestellt. Eine repräsentative Aufzählung von in dieser Weise hergestellten Estern wird im folgenden gegeben.

5-(p-i'luorphenyl)-2-hydroxy-3~pyrazin-carbonsäuremethylester 5-(p-Fluorphenyl)-2-acetoxy-3-pyrazin-carbonsäuremethylester 5-(p-i'luorphenyl)-2-methoxy-3-pyrazin-carbonsäuremethylester

5-(p-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäurepropyl-. ester

5-(p-Trifluormethylphenyl)-2-acetoxy-3-pyrazin-car"bonsäuretert.-butylester

5-(2-Nitrophenyl )-2-hydroxy-3-pyrazin--carbonsäuremethylester

6-(p-Fluorphenyl)-2-acetoxy-3-pyrazin-carbonsäure-tert.-butylester

6-(o-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-3-Py^aZIn-C arbonsäuremethylester

2-Me thoxyäthyl-6- (2,4- dime thylphenyl) - 2™methoxy- 3~pyr azincarboxylat '

5^
äthylester

- 29 -

0C9885/22A-S

propylester

2-Äthoxyäthyl=2=(p=fluorphenyl)~5=acetoxy=4-pyrimidin-

carboxylat■

2-(p-Fluorphenyl )-<*{— ac etoxy-^-pyrimi din-carbonsäure--

isopropylester

2» (p-Fluorphenyl )-4=hyaro2sy·= 5"PyTiMi din-carbonsäure-metliyl

ester

2- (2", 6™Dichlorphen
tert. -Tbütylester

p
säiiremethyiester

2™/p- (Me thylsulf onyl )p
carljonsäuremethylester

?imidin-carbonsäure

2,5 g (0,010 Mol) 1-0arbomethoxy-2-(p-flaoiphenyl)-5-hydroxypyrimidia, 230 mg (O₉OIO g-Atom) Natrium in 10 ml' wasserfreiem H@thaa.ol und 1,6 (0,011 Mol) Methyljodid werden ansammen mehrer© Stunden unter Hückfluss erhitzte Methanol wird dnrch Eindampfen im Vakuum entfernt,und der Rückstand wird mit 25 ml Hassar behandelte Das Gemisch mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, um die Auflösung von sieJatoegesetgtem Ausgangsmaterial sicherzustellen und wird dann mit 2 s 25 ml Ither esEtrahierto Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem-Magnesiumsulfat getrocknet tsad* im Vakuum eingedampft, wobei 4-Garbo·= metho3^'=2"(p-=flu0rpheayl)=-5⁼'Hi®thoxypyrImidin erhalten mrdo

Der liethoayester i-jird mit alkoholischem Kaliumhydrosdld nach.

dem 1®t£atoea des Beispiels I¥-2 hydrolysiert, und man er=·

13 838

Das in dem vorangehenden Beispiel "beschriebene Verfahren kann zur Herstellung anderer Alkoxycarbonsäuren angewendet werden, indem die entsprechenden Hydroxycarbonsäureester anstelle von 4-Carbomethoxy-2-(p-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin und das entsprechende Alky!halogenid anstelle von Methlyjodid eingesetzt werden. Im folgenden ist eine repräsentative Aufzählung von Produkten wiedergegeben: 2-(p-Chlorphenyl)-5-benzyloxy-4-pyrimidin-carbonsäure 2-(3 ,4-Dimethylphenyl)-5-oethoxy-4-pyrimidin-carbonsäure 2-(2,6-Dichiorphenyl)-5-allyloxy-4-pyrimidin-carbonsäure 2-Zp- (Methylsulf onyl)-phenyl/-5-paenäthoxy-f -pyrimidincarbonsäure, ·
2-/5- (Methylthio)-phenyi7-5-iBethoxy-4-pyrimidin-carbonsäure

4-Athoxy-2-(p-fluorphenyl)-5-T>yrimidin-carbonsäure

A. 4-Chlor-2r- (t>-f luorphenyl )-5-pyrimidin-carbonsäureäthylester "

V*.<>3 Ε (0,05 Mol) 3-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidincarbonsäure werden mit 20 g (0,13 Mol) Phosphoroxychlorid behandelt. Zu diesem Gemisch werden 21 g (0,10 Mol) fein pulverisiertes Phosphorpentachlorid in kleinen Anteilen zugegeben. Hachdem die Entwicklung von Chlorwasserstoff abgeklungen ist, wird das Gemisch auf dem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. ,

überschüssiges Phosphoroxychlorid wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt,und der restliche Sirup wird auf zerklei- · nertes Eis (etwa 50 g) gegossen. Das Gemisch wird mit . 3 x 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhält 4-Chlor~2-(p-f luorphenyl )-5-pyrimidin-c arbonsäureäthylest er ·

- 31 009 88 5/22 4 5

13 ©38

fcÄi
üster

einer LSsung von 2_S3 | (0,10 g-Atom) Natrium in IQQ ml absolutem Äthanol werden Ο₉θ15 Mol 4-GhIOr-S=(p-fluorphenyl)-5-pyrimiaiiL-car'boneäureätlijl©st©r gegeben., Sie Lösung wird 1,5 Stunden eia Süekflusss gehalten,, Haeh !Neutralisation durch' Hindurchleiten von tyockeaem. GO₉-GaS und Zentrifugieren wird· öle erhaltene Lösung %m Troekene lanter irerminaertem Druck eingedampft. B@r Huckst and wird in Mass er aüfgenom-' men und mit Äther extrahiert. Bi@ ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Ia₉SO., getrocknet und eingedampft. Nach Umkristalligation des Bückst azides aus wässrigem Aceton enthält

C. Arl^ojg^^CBz^i-Mggh^|S^^l₌5rBX?iffli di n^ c ar"b ons a ure

Der Itiiesejeste^ dM mit alkoholischem laliumhydroscid nach dem Verfallen dee Beispiels Ilf-2 hjfirolysiert oad ergibt

Bas in ö.@a ^"o^eagelieatea. Beiapiel bssehriebene keim ε las?- lernt ©i-liaag anderer Alkusgrcarbonsamrtn angewendet werden, iaäem der eatsp^scheade Hydroscy-carbonsäureester eingesetzt wird«. Eine r©pi⁵äs©atativa ÄtafgäMuag der Produkte ist la folgenden wi

6» Cp-I

2- (p-Flmorphengrl )~5·=έ® thqxy=»4-pyrimidin-c arbonsäur e 2- Cp^Il yiorpheByl )

- (m-Hit

^2Ü31228

5-(p-Trifluormetnylphenyl)-2-pheno3cy-'3--pyrazin-car'bonsäure ' 5- (3»5-Dinitrophenyl )-2-methoxy-3-pyrazin-carbonsäiire 5-(4-Methylsulf onylphenyl )-2-methoxy-3-pyrazin-carbonsätire 6-(p-Bromphenyl )-2~methoxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(m-Nitrophenyl)-2-propoxy-3-pyrazin-carbonsäure 6-(3i5-Dimetlio3qyphenyl)-2-vinyloxy-3-pyrazin-carT3onsäure 6- (p- Dim ethyl aminophenyl)- 2-b enzyloxy- 3-pyrazin-c arbonsäur e 6- (p-Butyl thi ophenyl) - 2-ä thoxy- 3-pyrazin-e arbons äur© 2-Cp-Clilorphenyl)-4 ϊπetb.oxy-5-pyrimiάin-carbonsäure 2-Cp-Nitrophenyl )-A-äthoxy-5-pyrimiain-carbonsäure 2- (p-Fluorphenyl) -4-benzyloxy-5-pyΓimiäin--c arbonsäure 2-(p-

säure ·

Herstellung von Acyloxy-Berivaten -

^-Ac etoxy~2- (p-f luprphenyl )"4-pyrimiain"earbonsäure

3t5 g (0,015 Mol) 2-(p-I'luorplienyl)-5-hyclroxy-4-pyrimidincarbonsäure werden mit 3i1 S (0»030 Mol) Essigisäureanhydrid und einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure ( 1 Tropfen) behandelt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad unter häufigem Umschütteln 30 Minuten erwärmt und dann im Vakuum zur iErockene eingedampft, wobei 5-Aceto3qsr-2~(p- I fluorphenyl)-4-pyrimidin-carbonsäure erhalten wird.

Wenn 2-(p~Fluorphenyl)-5-nydro:jqF--4—pyrimidin-earbonsäure in dem obigen Beispiel durch irgendeine der erfindungsgemässen Hydroxy-carbonsäuren ersetzt wird, wird die entsprechende Acetoxy-carbonsäure hergestellt. Eine repräsentative Aufzählung dieser Produkte ist im folgenden gegeben:

5-(p-Fluorphenyl)-2-acetoxy-3-py^azin-carbonsäure ' 6-(p-Pluorphenyl)-2*acetoxy-3-pyrazin-carbonsäure

- 33 00988 5/224 5

säure

Wenn Essigsäuxe-anliytoid in dem ofoigen Beispiel durch Propionsäure-anhydlrids Buttersaure-ranhyärid» Isobatter-

™ säure-emhydridj Yaleri®Bsäiaxe°snh.yäriö._s Beaaoesäare-sBiiy-"

drid oder Eheaylessigsäare-asiyäxid ersetst wird₉ wird die entsprechend,® Aeylosgr-earbonsäiire erhaltene

2,5 S CO₅OiO Hol)

0QS885/224-

Methanol 'werden zu der heissen Losung zugegeben, die dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gründlich abgekühlt wird. 2-(p-Fiuorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin~carb0nßäur©- amid wird ab-filtriert und aus wäesrigem Alkohol umkristallisiert.

Wenn 5-Carbomethoxy-2-(p-fluorphenyl-ⁱl-hydroxypyrimidin in dem obigen Verfahren durch irgendeinen der erfindungsgemessen Ester ersetzt wird, wird das entsprechende Carbonsäureamid erhalten.

N,N-Piathyl-2-(p-floorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidincarbonsäureamid

3,5 g (0,015 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-4~hydroxy~5-pyrimidincarbonsäure werden langsam zu einer unter Rückfluss gehaltenen Lösung aus 3j6 g (0,03 Mol) Thionylchlorid in 15 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Bückflussbehandlung 30 Minuten fortgesetzt.

Man lässt das Gemisch abkühlen, und es wird eine Lösung aus 1»3 S (0,018 Mol) Diethylamin in 15ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird gründlich gerührt, kurz auf dem Dampfbad erwärmt und abgeschreckt, K,N-Diäthyl-2-(p-fluorphenyi)-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäureamid wird.gesammelt und durch Umkristallisation aus wässrigem Alkohol gereinigt.

Wenn 2-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonEäure des obigen Verfahrens »durch irgendeine der erfindimgsgemässen Carbonsäuren ersetzt wird, wird das entsprechende Ν,Ν-Diäthyl-carbonsäureamid hergestellt.

Wenn das Diethylamin des obigen Beispiels durch andere ge- · eignete primäre oder sekundäre Amine $ ζ. Β. Methylamin, ithylamin, Metbyläthylamin, Benasylamin, Anilin, Dimethyl-

- 35 - · .·'..-009885/2245

amin, Dipropylamin, Cyclopropylamin, Cycloaexylamin, Di- benzylamin, Piperidin» Morptolin, Piperasin, Homopiperazin oder Pyrrolidin ersetzt wird, wird das entsprechende Ämid hergestellt» Eine repräsentative Aufzählung von auf diese Weise hergestellten Amiden ist im folgenden angegeben:

säureamid N-Piperazino-^-(2_t4-dimethylphenyl)-2-hydro3cy-3"*P7räzinc arbonsäur eamid N-lthyl-5- (p-methoxyphenyl )«2« amid

säureamid N-Morpholino-6-» Cp-ni tropheayl )->2-h.ydro^^>-3-pyrasin-car'bon säureamid

N, N-y py

pyrimidin-carbonsäiareamid N-Phenyl-2~ (p-ni trophenyl ) säureamiö N-Pipera!8iiior2- (3,4,5- triaettiojiyplienyl) -5- ae e t 03Qt pyrimidin->c arbonsäureamid

(p
amid

H-Mey säureamid

l,H-Mbeny carbonoäureasid

- 36 0098@5/224S

2- (p-Methylsulf onylphenyl)-4-propoxy-5ⁱ-pyrimidin-carbon :- säureamid .

N-Pyrrolidino-2- ( 3»4-dimethylphenyl)-4-phenoxy-5-pyrimidincarbonsäureamid

Herstellung von Salzen Matrium-β- (p-fluorphenyl )-2~h.ydroxy--3~P7razincarboxylat

Zu einer Lösung aus 0,001 Mol Natriumhydroxid in 15 Wasser werden 0,001 Mol 6-(p-i^lluorphenyl)-2-hydroxy-3-pyrazin-carbonsäure in 10 ml Äthanol zugegeben. Dae Gemisch wird gerührt und 2 Stunden erhitzt und im Vakuum eingedampft, wobei Hatrium-6-(p-fluorphenyl)-2-hydroa^-3-pyrazincarboxylat erhalten wird.

Wenn ein Äquivalent Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, AIu-* miniumhydroxid» Natriumcarbonat oder Calciumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wird, wird das ent-r sprechende SaIs erhalten.

Wenn die 6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3~pyraeia-carboneäure des obigen Verfahrene durch irgendeine de? Carbonsäure-Verbindungen der Erfindung ersetzt wird, wird das entaprechende Salz hergestellt.

Wenn zwei Äquivalente der obigen Basen in den obigen Beispielen verwendet werden, wird das entsprechende Di-Salz erhalten.

Die folgenden, repräsentativen Beispiele erläutern die Zwischenumwandlung oder Einführung funktioneller Gruppen, die in verschiedenen Stufen der Herstellung der Endprodukte erfolgen lcann.

-"37 -

009885/2245

6- f Q-Rydroxyphenrl ^-iS-

f Q-rhr

methrleater

Ein Gemisch aus 0,2 Mol 6~(o-iiainophenyl)-2-hjdro3qr-5-pyraz in-carbonsäuremet holest er c, 600 al Wasser und 25 ml konzentrierte Schwefelsäure wird auf 10° G gekühlt, und eine Lösung aus 0,21 Mol Uatriumnitrit in einem Minimum Wasser wird langsam zugegeben«. Vera.'da« Vorliegen freier* salpetriger Säure ermittelt wird ( JoddSftrltepapier) i wird die Zugabe abgebrochen * und mm lässt das.· Biazotierungs-" gemisch auf Raumtemperatur können« dann wir«! es auf dem Dampfbad erhitzt, bis keine Stickstof fentmekliing mehr auf- tritt. Das Gemisch wird gekühlt» gut mit Chloroform extrahiert, die vereinigte Cfeloröforaseliieht wird getrocknet, auf einen Bückstand eingeengt« 500 ml Methanol plus 0,5 ml' konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben, das Gemisch wird mehrere Stunden leicht erhitzt %- im- Vakuum konzentriert, um den Hauptteil dta Hetaaaols *α< entfernen, der Bückstand wird in Chloroform-verdingte. Bicarbosatlösung getrennt,"die Chloroformschicht getrocknet, filtriert tmd auf einen Bücketand eingeengt. Chromatographie des Bückstandes auf einer Silicagelkoloxme unter Anwendung eines Ither-Petroläther^ Byeteae (V/V 0-100 Ii ütaer) als Eluieraittel ergibt 6-(o-Hydroxyplienyl )-2-hydroacy-5~p|Tazin-carbonsäureaethyl®st er.

in-c arbonsäur eme thyl e s t er

Ein Gemisch aus 0,01 Hol reinem 5-(p~

J-pyraain-carbonsäuremethylester in etwa 200 ml Hethanol-Dioxan (Verhältnis 1 j 1} wird mit Wasserstoff bei Baumtemperatur (2,8 kg/cm , 40 p.Soi.) in Gegenwart von 1,0 g 10#igem Pd/C umgesetzt. Das Gemisch wird filtriert« der Kuchen gut.mit Methanol gewaschen_s das Piltrat im Yakuum eingedampft, der Rückstand auf eine? Silicag@lkol©£me unter

■ -3S- ,

009885/224S

13 838

Anwendung eines Methanol-Methylenchlorid-Systeme (V/V O bis 30 % Methanol) als Eluierndttel Chromatograph! ert, und man ' erhält 5-(p--^
methylester

p
methylegter

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2-(p-Mercaptophenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäuremethylester in einer entlüfteten, wässrigen KOH-Lösung (0,01 Mol) wird mit 0,012 Mol Dimethylsulfat während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt, (| das Gemisch wird angesäuert, gut mit Xther extrahiert, und die trockenen Ätherextrakte werden auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Xther-Petroläther-Systems (V/V 0 bis 30 % Ither) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 2-(p-Methylthiophenyl)-4-hydzO3cy-5-pyrimi-din-carbonsäuremethylester.

saure ■

Zu einer eisgekühlten Lösung aus 0,01 Mol 2-(p-Methylthiophenyl) - 5- ac et oxy-A-pyrimidin-c arbonsäur e in Me thanol-Ac et on wird eine Losung aus 0,01 Mol Natriummetaperjodat in einem Minimum Wasser sugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 8° C gerührt, bis die Ausfällung von Natriumjodat beendet ist· Das Jodat wird abfiltriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Chloroform und ither aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und konzentriert· Die Reinigung der 2-(p-Methylsulfinylphenyl)-5-acetoxy-^-pyrimidin-carbonsäure erfolgt durch Umkrietallisation oder Ghromatogrmphi· (Silicagel) des Methylesters.

- 39 -

Claims

β38 24. Juni 1970

P a „t. e at a, n s p_iM g_mü e h. e

1. Verbindung der allgemeinen-Formel

worin

-COl und ~OI in ortho-Stellung zueinander stehen. und /Xr/ in p&ra-Stellung entweder su »ΟΟΣ oder -OX stellt und worin
eine beliefeige beasoide' oder aichfbenzoide

Substituenten B aufweist, die in irgendeiner ÜeMgea Stellung aa dem ling vorliegen können, Masserstoff, ©in@a Alkgrl-₉ Alkenyl-, Halogen-, Helog@nalkyl·

llkjlsalfinyl-_s Balfoaamido» oder Smlfinylamidorest _s

-OH₅ -NH^₁ eines, ükylaiiino-, Di alkyl amino-, Cycloalkylamiaerests M-heterocyclisclien Best, Alkoxyreeti Araikos^rest oder den Heat OM₁ worin M ein Hkali-₈ Brd&lkali- oder lluminiummetall darstellt, und

Wasserstoff, einea Alkyl-, Alkenyl-, Araikyl-, Aryl-, Acyl- oder llkosqrcarbonylreet bedeuten, mit der Massgabe, das® di@ Best© R mid Ϊ nicht beide Masserstöff aein kömiea, wenn 1 eine ist«

Hi

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 2-Aryl-

* · ■ ■ ■

5-hydroxy-4-pyrimidin-carbonßäure-Derivate der allgemeinen Pormel

GOOH

worin · ' "

£ks7 eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituten B aufweist, die an jeder beliebigen Stellung im Ring vorliegen können,

H Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamido- oder SuIf inylamidorest,

X Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Hassgabe, dass die Beste B und Y nicht i beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 2-Aryl-4—hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel.

Θ0Η

009 88 5/22 45

838 ■ worin

eine beliebige henzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur» die einen oder mehreren Substituenten H aufweist, die an einer beliebigen Stellung im Hing vorliegen können, B Wasserstoff, ein©» Alkyl--«,Alkenyl-, Halogen-, Ha-

logenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Nitro-, ' * · Amino-, Alkyl amino-, Bialkylamino- « Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamido- oder SuIf inylamidorest,

^ Y Wasserstoff, einen Alkyl-« AHsenyl-, Aralkyl-, Aryl-,

Acyl-.oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass die Beste E und Y nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können«,

4· Als Verbindung nach Anspruch 2 2-Cp-Fluorphenyl)-5-hydroxy-4-pyrimidin-carbonsäur©.

5· Als Verbindung nach Anspruch 2 2-(p-iluorphenyl)-5-acetoxy-4-pyrimidin-carbonsäure. -

6· Als Verbindung nach Anspruch 3 2-(p-Pluorphenyl)-4-hydroxy-^-pyrimidin-carbonsäure. ■

7· Als Verbindung nach Anspruch 3 2-(p-£luorphenyl)-4— acetoxy-^-pyrimidin-carbonsäuree

8. Verbindung der allgemeinen Formel;

worin

-COX und -OY in ortho-fitellung zueinander stehen > und /JqJ in para-Stellung entweder zu -CDI oder -OY steht, und worin ·

£kj& eine beliebige benssoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Sub« stituenten S aufweist, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können

..'B Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Ealogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, · Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsul- \ finyl-, Sulfonamide- oder SuIfinylamidorest,

Z die Gruppierung -OH, -HH«, einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminoreet, N-heterocycli-εchen Best, Alkoxyrest, Aralkoxyrest oder die Gruppierung OM, worin M ein Alkali-, Erdalkalioder Aluminiummetall darstellt,'und

T ein Wasseretoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass die Beste B und Y nicht beide Wasserstoff sein können, wenn Z eine OH-Gruppe ist.

9· Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch 2-Arjl- ^-nydroxy-e-pyrazin-carbonsäure-Perivate der Formel

worin \

- 43 009885/2245

beliebig© benz@id@ ©dsr nichtbenzoide aro™ matenähnliehe Struktur,. di© einen oder mehrere Substituenten E enthält, die in einer beliebigen Stellung an dem ling vorliegen können,

E Wasserstoff, ©inen Alkyl-, Alkenyl«, Halogen-, Halogenalkyl-·, Hydroxy-, Alkoxy-₉ Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkyl amino-«,' Si alkyl amino-, Acylamino-, Mercapto-_? Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamide- oder SuIfinylamidoreet,

X Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl-, oder AlkoaEyearbonylrest bedeuten, mit der Hassgabe« dmee die Beste B und Y nicht beide gleichezeitig Masserstoff sein können»

10· Verbindung nach Mspriasfe 8, gekennzeichnet durch 2-Aryl-e-hydroxy-J-pyraffiin-eeribonsaiire-BeriYate der allgemeinen Formel

worin - ,

^Xr/ eine beliebige Ibenzoide ©der nichtbenzoide aromatenahnliche Stroktisr, die einen oder mehrere SubstitueRten E enthält, die in einer beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können,

B Wasserstoff, ©inen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydros-, Alkoxy-₁ Acyloxy-, · . Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Bialkylamino-, Acylaid.no-1 Mereapt©«·, Alkyl thio- „ Alkylsul- · fonyl-, Alkyleulfinyl-, Su-Ifonamid©- oder SuI- £inylamidorest₉

009885/224S-

-13 838 *tf"'

Ϊ" · Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, ait der Massgabe, dass die Beete £ and Y nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.

11. Als Verbindung nach Anspruch 9 2- (p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-6-pyraain-carbonsäure·

12. · Als Verbindung nach Anspruch 9 2-(p-3?luorphenyl)-5-• acetoxy-e-pyragin-carbonsäure*

13. Als Verbindung nach Anspruch 10 2-(p-Fluorpiienyl)-6-hydroxy-5-pyraain-carbonsäarö« ' ·

14. Als Verbindung nach Ansprach 10 S-Cp-Plaorphenyl)-acetoxy-^-pyrazin-carbonsäare·

15· Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Ponael

COX

worin

die Gruppierungen -COX und -0Ϊ in ortho-Stellung· zueinander stehen imd /Jr? in para-Stellung zu. entweder -COX oder -07 steht und worin /2x7 jede beliebige benssoide oder nichtbexizoide aromatenahnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten B eathält, die in jeder beliebi- \ gen Stellung an dem Bing vorliegen können, B ' Wasserstoff, einen Alkyl-,. Alkenyl-, Halogen-,

. -45- V-009885/224S

ORIGINALINSPECTED

Jssino», ffeapcapto-,

Ba1fe!iah2Lli0&@'

■ *fee©ipi»@*

ORIGINAL INSPECTED

nyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamide- oder SuIfinylamidorest,

T Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Hassgabe, dass die Reste R und It nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein körnen.

17· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 15« gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung dor • Formel *

OT

' Jv

ir^v—coon

worin

ZÄc7 eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliehe Struktur, die einen oder mehreren Subetituenten R enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Sing vorliegen können,

R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-,

Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, ä

Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl«·, Alkylsulfinyl-, SuIfonamido- oder Sulfinylamidorest,.■ _% . .

T Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Hassgabe, dass die Reste R und I nicht beide gleichseitig· Wasserstoff sein können*

-.47 -

009835/2245

BAD ORIGINAL

18· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch. 16, gekenn zeichnet -durch einen Gehalt an der Verbindung 2-(p-Fluorphenyl ^^-

19· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 16, gekenn zeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 2-(p-Fluorphenyl)~5-aceto3ty~4-pjrimidin-carl>onsäur©.

20c .Entzündungshemmendes Mittel nach Ansprach 17? gekenn "' zeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 2-(p~ Fluorphenyl )-4-hydro3ty-5-p jriiftidin-carboasaure.

21. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 17» gekenn zeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 2-(p-

22. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

worin

äie Gruppierungen -GOl und -OI in ortho-Stelltmg aneinander stehen und /fe/ ^ⁿ para=Stellung entweder zu -GOX oder. -OX steht, und worin

{SsT eine belieoigetenzoide ©d©r nichtbenzoide aro-' aat.enähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituents E enthält, die in jedLer¹ beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen -lönnen,

S Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen™,

009885/2245

Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Bialkylamino-, Acylamino-, !Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfo-. ' nyl-, Alkylsulfinyl-, SuIfonamido- oder Sulfi* nylamidorest,

X -OH, -IiHg, einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, ^-heterocyclischen Rest, Alkoxy-, Aralkoxyrest oder die Gruppierung OM, worin N ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiummetall bedeutet und

• Ϊ Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-» Aryl-, Acyl- oder Alkoacycarbonylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass die ffeste H und Y nicht beide gleich zeitig Wasserstoff sein können, wenn Z eine OH-Gruppe ist.

23· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel .

worin ·

eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aro imatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten B enthält, die in jeder beliebigen Stellring an dem Hing vorliegen können, E Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkyl thio-, Alkylsulfo-J nyl-, Alkylsulfinyl-, SuIfonamido- oder Sulfi-

- 49 - .
009885/2245 ·

nylamidorest und

T Wasserstoff, ©in©n Alkyl«j Alkenyl«, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoiiyearbonylrest "bedeuten, mit der M&esg&be» dass-dl® Heat® 1 and I nicht beide gleichseitig Wasserstoff sein können.

24·« ifotsündungeaemmencies MIttel nueli'Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ©i&ür ¥©rbindung der «.' formel

worin

£kü eine beliebige benzoide oder nicht^enssoide aro- ^ matenähnliche Btrtiktur, die einen oder" mehrere Sobstiturnten R @nt3iält_s, di© in jeder beliebigen Stellung an. dem Hing vorliegen können,

B Wasserstoff, einen.Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Ealogenalkyl-, Bydroagr-, Alkoxy-, Aeyloxy-, Nitro-, Amino-$ Alkylamino-, Sialkylamino-, Acylamino-, Hercapto-'« Alkylthio-,* Alkylsulfonyl-Alkylsiilf;inyl-, Sulfonamido- oder Salfinylamidorest und

Ϊ Wasserstoff, eimea Hkyl-^ Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- ©der Alkosycarbonylrest bedeuten, mit der Hassgabe, dass die Beste-S and X sieht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.

25· Eatzündungshemmeni.©s zeichnet durch einen ?luoiphenyl)-

26· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 2~(p- ■ Fluorphenyl)-5-acetoxy-6~pyrazin-carl»onsäure.

2?· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 24, gekenn» zeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 2-(p-Pluorphenyl )-6-hydro3ty-5-pyrazin-c arbonsäure.

26* Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 24, gekenn- ·' zeichnet durch' einen Gehalt an der Verbindung 2-(p-Fluorphenyl)-6-acetoa£y-5-pyrazin-cart>onBäure.

29· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOH '

JX

worin

/JzH eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten enthält, die in jeder beliebigen ä Stellung an dem Hing vorliegen können, B einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, ' Hydroxy-, Alkoaty-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-,Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, SuI-fonamido- oder SülfinylamidoreBt bedeuteni dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzamidin mit Glyoxal in alkalischer Lösung umgesetzt wird und anschliessend das gebildete Glyoxal-Amidin-Additionsprodukt mit Glyoxylsäure behandelt wird.

- 51 009885/2245

50. -Verfahren'zwr Herstellung einer Verhinaung der Formel

OH

-ÖOOH -

. ' worin

/JqjZ eine beliebig© benzoide oder nichtbenzoide aro-

matenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituents H enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können und
B einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Ealogenalkyl-_t Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-,
Alkylamino-, Di alkyl amino-,. Acylamino-, Mer-, capto-, Alkyl Mo-, Alkyl sulf onyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamido- oder Sßlfinylamidorest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzarni&in mit einem BIalkylpip©ridyl-methyl©nmaionat in einem Hetallalkoxid-HediiM img€@@tzt and aas chiles send hydrolysiert wird»

31· Verfahren zur Harstellöng einer Yerbiadiiag der Formal

worxn

00S885/224S

858 "

eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten H enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können und H einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio^, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfi-.,''■ DyI-1 Sulfonamide- oder Sulfinylami.dorest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzami din mit einem Alkylalkoxy-methylencyanoacetat in einem Metallalkoxid-Medium kondensiert und anschliessend hydrolysiert wird.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 3?ormel

^y- COOH

U--

worin λ

£Ί££2 eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aro-

matenähnliche Struktur, die einen oder mehrere : Substituenten R enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können und

R einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-', Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulf inyl-, Sulfonamide- oder SuIf inylamidorest J bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass Aminomalonamidamidin mit

- 53 - V
009885/224S

836

'einem Arylglyoxal kondensiert i-jird₉ das gebildete Amid

33· ¥©rfatoen zur Herst ellung einer YerTbiadung'der Formel

worin

eine beliebige benzoide oder niehtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substitueiiten H enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Hing Torliegen können und einen Alkyl-, Alkenyl=·, Halogen-, Halogenalkyl-,

iino-.

Sulfonamide= oder SuIfinylsaidorest, -bedeuten dadurch gekennzeichnet₉ dass 2,4-_s5⁼Eriamino=6-hydro3cy-= pyrimidin mit einem 2,2=-Dihalogenacetophenon kondensiert and anschliessend in einem' "basischen Madium auf

» Yerfataen zur Herstellung ©ines· Verbindung der Formel

worin

838 * ^J

matenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten R enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können und B einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, . Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkyltbio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamido- oder Sulfinylamidorest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass 5»6-Diaminouraeil mit einem 2,2-Dihalogenacetophenon kondensiert wird, das gebildete 6-Aryllumazin bei einer erhöhten (Temperatur in einem basischen Medium erhitzt und diazotiert wird.

35· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin

/1τ7 eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten R enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können und H ^:dinen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-_1% Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alky lthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamido- oder Sulfinylamidorest bedeuten, .

dadurch gekennzeichnet, dass ein Arylglyoxal mit Aminomalondiamid kondensiert und anschliessend hydrolysiert wird.

- 55 .-009885/22A5

₁₅₈₅8 ff*' . 2Ό31228

36. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass 2-₍£p^:-FluorphenyJL7- 5-hydroxy-4-pyrimidin-c arbonsäur e hergestellt wird.

37· Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass 2-^p-FluorphenyjL7-4-hydr oxy-5-pyrimi din-carbon·* säure hergestellt wird.

38.· Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, • dass 2-^"-Fluorphenyi7'-4-hydroxy-5-pyrimidin-carbonsäure hergestellt wird.

39· Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass 2-^p"-Fluorphenyi7-5-hydroxy-6-pyrazin-carbonsäure hergestellt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass 2-/p~-Fluorphenyi7-5-hydroxy-6-pyrazin-carbonsäure hergestellt wird.

41. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass 2-2^B-Fluorphenyi7-5-hydroxy-6-pyrazin-carbonsäure hergestellt wird.

P 42. Verfahren nach Anspruch 35« dadurch gekennzeichnet, dass 2-i!rp-Fluorphenyj2^r-6-hydroxy-5-pyrazin-carbonsäure hergestellt wird.

43· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OY

4- 4—C

—£&££-—4- 4—COX

- 56 -

009885/22A5

worin

die Gruppierungen -COX und -OY in ortho-Stellung zueinander stehen und ZÜ7" in para-Stellung entweder zu -COX oder -OY steht, und worin

£h?t eine beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliehe Struktur, die einen oder mehrere

Substituenten E enthält, die in Jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können,

B Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-,·Dialkylamino-, |

Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamide- oder Sulfinylamidorest,

X -MHo > einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, N-heterocyclischen Eest, Alkoxyrest, Aralkoxyrest oder die Gruppierung QM, worin M ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiummetall darstellt und

Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, • Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass die Beste B und Y nicht beide Wasserstoff sein können, wenn X eine OH- i Gruppe ist, ·

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel ·

woriW B, Ar und Y die vorstehend angegebene Bedeutung

- 57-

009885/ 2 24 5

'besitzen, mit einem reaktionsfähigen anorganischen Säurehaiogenid umgesetzt wird und anschließend mit einer Verbindung der Formel BX₉ worin 1 die Yorstehend angegebene Bedeutung besitzt, behandelt wird«,

44. Verfahren zur Herstellung ®ia©r Verbindung der Formel

worin

die Reste -COX uad ~0X in ortho-Stellimg zueinander stehen pjad /JcT in para-Stellung entweder au -COX oder -OX steht ead w©rin

^2sT eine beliebige ben&oid® oder nichtben^oide aro~ aatesätolicfee Struktur₉ die ©inen oder mehrere Stibgtituentea S- enthält₉ die in ,Jeder beliebigen Stellang an des Mag Torliegen könnea,

H Wasserstoff₇ eiaen Alkyl·=, Alkenyl-, Halogen™,

Iitr©-5 lain©-a Alkylasiao-, Dialkylamino-,

lier-eapto-, Alkylthio-, Alkylsulfosialfiayl-, Sulfonamide- oder SuIfi-

einen Alkylamino-, M alkyl amino=-,. Cyclo=

_s i3?alko3syr8st oder die. Gruppierung worin M ein Alkali-, ürdalkali- oder-lloainiua= metall darstellt and

Wasserstoff, einem Alkyl-, Alkenyl-₉ Aralkyl«, Ar^i^-I-, Acyl- ©der Alkane arbony Ir es t bedeuten, mit der Hassgab©? dass dl© last© H sind X nicht

beide Vaeserstoff sein können, wenn Σ eine OH-Gruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

worin R, Ar und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen anorganischen λ Säurehalogenid umgesetzt wird und anschliessend mit einer Verbindung der Formel HX, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, behandelt wird.

45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

cox

worin ^

die Gruppierungen -GOX und -OY in ortho-Stellung ™ zueinander stehen und /2x7 in para-Stellung entweder zu -COX oder -OY steht und worin

ZJEcZ jede beliebige benzoide oder nichtbenzoide aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere . Substituenten B enthält, die in jeder beliebigen Stellung an dem Eing vorliegen können,

E Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, ■■ Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl oxy-, j Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsul-

- 59 -0098 85/22 4 5

fonyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonamide- oder SuIfinylamidorest,

J. die Gruppierung -OH, -15Ho» einen Alkyl amino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminosest, N-hetero-. cyclischen Best, Alkoxy-, Aralkoxyrest oder die Gruppierung OM, worin M ein Alkali-? Erdalkalioder Aluminiummetall darstellt und

Y einen Acylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

Ni

worin Ar₉ R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkansäure-anhydrid umgesetzt wird«

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin

die Gruppierungen -COX und -OY in ortho-Stellung zueinander stehen und /Ar/ in para-Stellung entweder zu -COX oder -OX steht, und worin jede beliebige benzoide oder nichtbenzoide aro- . matenähnliche Struktur, die einen .oder mehrere Substituenten H enthalt, die in Jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können,

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-fi Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, ■ Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, SuIfonamido- oder Sulfinylamidorest,
X -OH, -lfiL,, einen Alkylamine-* Di alkyl amino-,

Cyeloalkylaminorest, N-heterocyclischen Best, ' Alkoxy-, Aralkoxyrest oder die Gruppierung OM, worin M ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiummetall darstellt und
Υ· einen Acylrest bedeuten, . dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

worin Ar, H and 2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkansäure-anhydrid umgesetzt wird.

Verfahren nach Anspruch 4-5» dadurch gekennzeichnet, . I dass 2-(p-Fluorphenyl)-5-acetoxy-4-pyrimidin-carbonsäure hergestellt wird.

48. Verfahren nach Anspruch 4-5, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(p~Fluo:rphenyl)-4-acetoxy-5-pyrimidin-carbonsäure hergestellt wird.

49. Verf ahren nach Anspruch* 46, 'dadurch gekennzeichnet, dass 2- (p-i^>luo.rphenyl)-5-acetoxy-6-pyrazin-carbonsäure hergestellt wird.

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50. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass Z- (p-i^<luorphenyl)-»6»aceto3£y-5-pyE^>aEin-carboneäure hergestellt wird.

51· Verbindung der Formel

worin die Gruppierungen -COOH und -OH in ortho-Stellung zueinander stehen und der Phenylring in paraStellung entweder zu der -COOH oder der -OH-Gruppe steht und H einen oder mehrere Halogensubstituenten darstellt, die in jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können.

52· Verbindung nach Anspruch 51« dadurch gekennzeichnet, dass R ein p-Pluorrest ist»

53. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch •einen,Gehalt an _a _
>eineeverbxndung der iOrmel

en
worin die Gruppierung/ -COOH und -OH in ortho-Stellung zueinander stehen und der Phenylring in para-Stellung entweder zu -COOH oder -OH steht und H einen oder mehrere Halogensubstituenten bedeutet, die in jeder beliebigen Stellung an dem Hing vorliegen können.

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54. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, dass R ein p-Fluorrest ist.

55· Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen ist.

56.' Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, ..' dass R Halogen ist.

57· Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet,

dass R Halogen ist. *

58. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen ist.

59· Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen ist.

60. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen ist.

61. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet,

dass R Halogen ist. g

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