JPH02270861A - ピロリルフェニル置換ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

ピロリルフェニル置換ヒドロキサム酸誘導体

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JPH02270861A
JPH02270861A JP1345070A JP34507089A JPH02270861A JP H02270861 A JPH02270861 A JP H02270861A JP 1345070 A JP1345070 A JP 1345070A JP 34507089 A JP34507089 A JP 34507089A JP H02270861 A JPH02270861 A JP H02270861A
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lower alkyl
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hydrogen
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JP1345070A
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English (en)
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Jan W F Wasley
ジャン　ダブリュ．エフ．ワスレイ
Karl O Gelotte
カール　オラフ　ゲロット
Harold Meckler
ハロルド　メックラー
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Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の産業上の利用分野〕 本発明は、特に選択的リポキシゲナーゼ抑制物質として
有益である、本明細書に規定されるピロリルフェニル置
換ヒドロキサム酸誘導体、その調製方法、前記の化合物
を含む製薬組成物、並びに、前記の化合物または本発明
の前記の化合物を含む製薬組成物を用いて、リポキシゲ
ナーゼを抑制する方法及び１月−−シゲ・ノーーゼ抑制
に応答性である咄乳頚の疾患を治療する方法に関する。
〔発明の構成、作用および効果〕
本発明の化合物は、特に種々の炎症性症状及びアレルギ
ー性症状、例えば喘息の如き、気管支のアレルギー及び
炎症性疾患、１ｌｌｉ！のアレルギー及び炎症、並びに
乾腐の如き、皮膚のアレルギー及び炎症の治療、また慢
性関節リウマチの如き、リウマチ性疾患の治療、及びま
た心筋梗塞及び脳虚血の如き、虚血性症状の治療に有益
である。
更に詳細には、本発明は、 式Ｉ： （］Ｃ６ （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級
アルコ；１−シを表わし、Ｒ，及びＲ７ば独立に水素、
低級アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは直接結合、
低級アル４−レン、低級アルケニレン、低級アルカジエ
ニレン、（チオ、スルフィニルもしくはスルボニル）−
低級アルキレンまたはオー１；シ低級アル：１−レンを
表わし、Ｚは（式中、Ｒ３は水素またはアシルを表わし
、Ｒ４は低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクＵｌアルキル
、アリールまたはアリール−低級アル４゛ルを表わす）
を表わずか、またはＺは （式中、Ｒ３は水素またはアシルを表わし、Ｒ６はイ氏
級アルニトル、Ｃ４〜Ｃ１−シフ「１アルキルアリール
、アリール−低級アルキル、アミノまたはＮ７（モノ−
もしくはジ−低級アルキル）−アミノを表わし、Ｒ，及
びＲ７は水素または低級アルキルを表わす）を表わす） により表ねされる化合物、及びＲ３が水素を表わすこと
を条件としζ、その製薬的に許容し得る塩に関する。
本発明の特別な実施態様は、Ｚが（ａ）を表わす式（Ｉ
）の化合物、即ち 式■： （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級
アルコ４−シを表わし、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、低
級アルキルまたはアリールを表わし、〔４Ｂ） Ｒ３は水素またはアシルを表わし、Ｒ４は低級アルキル
、０３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはアリー
ル−低級アルキルを表わし、Ｙは直接結合、低級アルキ
レン、低級アルケニレン、低級アルカジエニレン、（チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキレ
ンまたはオキシ−低級アルキレンを表わす） により表わされる化合物及び、Ｒ３が水素を表わすこと
を条件として、前記化合物の製薬的に許容し得る塩に関
する。
Ｙが低級アルケニレン、低級アルカジエニレン、低級ア
ルキレン、チオ−低級アルキレンまたはオキシ−低級ア
ルキレンを表わし、Ｒが水素またはハロゲンを表わし、
Ｒｏ及びＲ２が独立に水素または低級アルキルを表わし
、Ｒ３が水素またはアシルを表わし、Ｒ４が低級アルキ
ルを表わす、式■により表わされる化合物及び、Ｒ８が
水素を表わすことを条件として、前記化合物の製薬的に
許容し得る塩が好ましい。
Ｙが低級アルキレン、低級アルキレンまたはオキシ低級
アルキレンを表わし、Ｒが水素を表わし、Ｒ，及びＲ２
が水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３が水素、低級
アルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ４が低級アル
キルを表わす、式■により表わされる前記化合物及び、
Ｒ３が水素を表わすことを条件として、製薬的に許容し
得る塩が、更に好ましい。
Ｙが低級アルケニレンを表わす、式■により表わされる
前記化合物及び、Ｒ３が水素を表わすことを条件として
、その製薬的に許容し得る塩が、特に好ましい。
また、Ｙが低級アルキレンを表わす、式■により表わさ
れる前記化合物及び、Ｒ３が水素を表わすことを条件と
して、その製薬的に許容し得る塩が、特に好ましい。
式■の化合物により代表される本発明の特に好ましい実
施態様は、 弐■： に１ （式中、Ｒ，、Ｌ及びＲ８は独立に水素、メチルまたは
エチルを表わし、Ｒ４はＣ，−Ｃ３−アルキルを表わし
、Ｒ４は水素を表わす） により表わされる化合物及びその製薬的に許容し得る塩
に関する。
本発明の別の実施態様は、 式［ｖ： （式中、Ｒ１〜Ｒ，、ＲＩｌ及びＩマ、。は式■の１ヒ
合物に関して」二記された意味を有する） により表わされる化合物及びその製薬的に許容し得る塩
に関する。
Ｒ，、Ｒ２及びＲ４がメチルまたはエチルを表ゎし、Ｒ
Ｊ、Ｒ，及びＲ１，が水素を表わす前記化合物及びその
製薬的に許容し得る塩が特に好ましい。
また、本発明は、Ｚが（ｂ）を表わす式Ｉにより表わさ
れる化合物、即ち 弐Ｖ： （式中、Ｒは水素、低級アル−トル、ハロゲンまたは低
級アルコキシを表わし、Ｒ３及びＲ２は独立に水素、低
級アル；１−ルまたはアリールを表わし、Ｙば直接結合
、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルカジェ
ニレン、（チオ、スルフィニルもしくはスルボニル）−
低級゛Ｉルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表わ
し、Ｒ３は水素またはアシルを表わし、Ｒ５は低級アル
キル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、了り−ル、了り−
ルー低級アルキル、アミノまたはＮ−（モノもしくはジ
−低級アルキル）−アミノを表わし、Ｒ６及びＲ７は水
素または低級アルキルを表わす）により表わされる化合
物及び、Ｒ３が水素を表わすことを条件として、その製
薬的に許容し得る塩に関する。
Ｙが直接結合、チオ−低級アルキレン、オキシ−低級ア
ルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキレンを表
わし、Ｒが水素を表わし、Ｒ１及びＲ２が独立に水素ま
たは低級アルキルを表わし、Ｒ３が水素、低級アルカノ
イルまたはアロイルを表わし、Ｒ５が低級アルキル、ア
リール−低級アルキル、Ｎ−（モノ−もしくはジ−低級
アルキル）−アミノまたはアミノを表わし、Ｒ６が水素
を表わし、Ｒ７が水素または低級アルキルを表わす、弐
Ｖにより表わされる化合物及び、Ｒ３が水素を表わすこ
とを条件として、その製薬的に許容し得る塩が、好まし
い。
Ｙが直接結合、低級−フルー）−レンまたは低級アルケ
ニレンを表わす前記化合物が更に好ましい。
式■： （式中、Ｒ，及びＲ２は水素または低級アルキルを表わ
し、Ｙは直接結合、メチレンまたはエチレンを表わし、
Ｒ３は水素を表わし、Ｒ５は０１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ
−（七ノーもしくはジ−低級アルキル）−アミノまたは
アミノを表わし、Ｒ７は水素またはＣ２〜Ｃ３−アルキ
ルを表わす）により表わされる化合物及びその製薬的に
許容し得る塩が、特に好ましい。
式■； （式中、Ｒ，、Ｔ？２．Ｒ７，ｒ！、及びＲ１，は水素
、メチルまたはエチルを表わし、ＲＪＬｌ水素を表わし
、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アル：トル、Ｎ−（千ノーもしく
はジ−低級アルキル）−アミノもしくはアミノを表わす
） により表ねされる化合物及びその製薬的に許容し得る塩
が、また好ましい。
基Ｙの結合の位置がピロール環に対してメタまたはパラ
である、本発明の化合物、例えば式Ｉ。
ｎ、ｎｒ、ｖ及び■の化合物、及びまたＲ、及びＲ２が
ピロール環の２位及び５位で結合される前記化合物が、
一般に好ましい。
本明細書に使用される一般的な定義は、本発明の範囲内
にある以下の、Ｑ−味を有する。
有機の基または化合物に関して、前記の、及び以下に使
用される、“低級“′という用語は、夫々７個まで、好
ましくは４個まで、有利には１個または２個の炭素原子
を含む、分枝または非分岐の基または化合物を意味する
。
低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、有
利には１〜３個の炭素原子を含み、例えばエチル、プロ
ピル、ブチル、または最も有利にはメチルを表わす。
低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を
含み、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシま
たは有利にはメトキシを表わす。
ハロゲンは、好ましくはクロロまたはフルオロを表わす
が、またブロモまたはヨードであってもよい。
アリールは、好ましくは環状炭素アリールを表わす。
環状炭素アリールは、例えば、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから
選ばれた１個または２個の基により一置換もしくは二置
換されたフェニルもしくはフェニル、または１−もしく
は２−ナフチルを表わす。
アリール−低級アルキルは、例えばヘンシルまたはフェ
ニルエチルを表わす。
アシルは、好ましくは低級アルカノイルまたはアロイル
である。
低級アルカノイルは、好ましくはアセチルまたはプロピ
オニルの如きＣ２〜Ｃ４−アルカノイルを表わす。
アロイルは、好ましくは、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから選ば
れた１個または２個の基により一置換もしくは二置換さ
れたベンゾイルもしくはベンゾイル、または１−もしく
は２−ナフトイルを表わす。
０３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシ
クロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルまたはシクロ
ペンチルを表わす。
低級アルキレンは直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ７−アルキ
レンを表わし、好ましくはメチレン、エチレン、プロピ
レンもしくはブチレン鎖、またはＣ３〜Ｃ３−アルキル
（有利にはメチル）により同一もしくは異なる炭素原子
で一置換された、前記のメチレン、エチレン、プロピレ
ンまたはブチレン鎖を表わし、炭素原子の合計数は７個
までである。
低級アルケニレンは０２〜Ｃ７アルケニレンを表わし、
直鎖または分枝鎖であってもよく、好ましくは直鎖Ｃ，
−Ｃ，チーＣ。レンまたは１個もしくは２個のＣ２〜Ｃ
３−アルキル、有利にはメチルにより鎖中の飽和もしく
は不飽和炭素原子で置換された前記の直鎖Ｃ１〜Ｃ４−
アルケニレンを表わし、炭素原子の合計数は７個までで
ある。
低級アルカジエニレンは、Ｃ１〜Ｃ７−アルカジエニレ
ンを表わし、好ましくはＣｌ−Ｃ３−アルキル（有利に
はメチル）により置換された、もしくは未置換の１．３
−ブタジェニレン（Ｃ４−アルカジエニレン）を表わし
、炭素原子の合計数は７個までである。
本発明の酸性化合物（但し、Ｒ３はヒドロキシを表わす
）の製薬的に許容し得る塩は、塩基により生成された塩
、即ちナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ金属塩及びアル
カリ土類金属塩、並びにアンモニウム塩、トリメチルア
ンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリス−（ヒ
ドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩の如きアンモ
ニウム塩のようなカチオン性の塩である。
本発明の化合物は、哺乳類に有益な薬理学的性質を示し
、例えば炎症性症状、アレルギー性症状及び虚血性症状
の治療のために選択的５−リポキシゲナーゼ抑制物質と
して特に有益である。
上記の性質は、有利には哺乳類、例えばネズミ、モルモ
ット、犬、ウサギまたはそれらの分離された器官、組織
、及び酵素調製物並びにヒトを含む哺乳類から分離され
た細胞及び液体、血液を用いる、試験管内試験及び生体
内試験で実証される。
前記化合物は、溶液、好ましくは水溶液の形態で試験管
内に適用でき、例えば懸濁液または水溶液として、腸内
に、もしくは非経口的に、有利には経口的に、生体内に
適用できる。試験管内の投薬量は、約１０−５モル〜１
０−８モルの濃度の範囲であってもよい。生体内の投与
量は、投与経路に応じて、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ
の範囲であってもよい。
５−ＨＥＴＥ及び種々のロイコトリエン生成物が、酵素
５−リポキシゲナーゼによりアラキドン酸から生成され
る。ロイコトリエン（ＬＴｓ）　　Ｒ４，Ｃ，、Ｄ４及
びＲ４は、潜在的な白血球−化学的誘引性、平滑筋収縮
性、及び血管透過性増進性を有する一群の媒介物質であ
る。ＬＴＢ４は、最も効能のある白血球走化性剤の中で
知られているものである。ＬＴＣ４゜ＬＴＤａ及びＬＴ
Ｅ４は、“アナフィラキシ−の遅反応性物質”　（ＳＲ
５−Ａ）の成分であり、肺中の抗原投与中に放出される
潜在的な気管支収縮誘発物質である。
ロイコトリエンは、白血球及び平滑筋の活性化を伴なう
種々の血管及び肺の疾患の病原と関係していた。これら
の生成物は５−リポキシゲナーゼ経路によりアラキドン
酸（ＡＡ）の生体内変化から誘導されるので、５−リポ
キシゲナーゼの選択的抑制は白血球及び種々の器官系中
のロイコトリエンの生合成を抑制する。
５−リポキシゲナーゼ抑制は、１４Ｃ−アラキドン酸か
ら５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ、のような生成物の生成を測
定するのに使用された、ウォーカー（！＋１ａｌｋｅｒ
）及びドウソン（Ｄａｗｓｏｎ）　（Ｊ、Ｐｈａｒ＋＋
＋、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３１巻、７７８頁、１９７９
年）並びにジャクシフ（Ｊａｋｓｃｈｉｋ）及びり−（
Ｌｅｅ）　（Ｎａｔｕｒｅ　２８７巻、５１頁、１９８
０年）により記載されたラジオメータ薄層クロマトグラ
フィー分析に実質的に従って、Ａ−２３１８７で刺激さ
れたモルモット多形核白血球中の５−１１ＥＴＥ　Ｃ５
（Ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサ−
テトラエン酸〕及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４　、
５　、１２−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４−エイ
コサ−テトラエン酸）の合成の抑制率を測定することに
より測定される。ＩＣ５ｏ値は、５−ＨＥＴＥ及びＬＴ
Ｂ　４のような生成物の合成がそれらの夫々の対照値の
５０％に減少される、試験化合物の濃度でグラフにより
測定される。
また、ＬＴＢ４生成の抑制は、犬からの全血中で試験管
内で測定し得る。血液試料１　ｍｌが、ジメチルスルホ
キシド１０〃中の溶液として添加された所望の濃度の試
験化合物と共に、３７°Ｃで５分間予備保温される。つ
いで、Δ−２３１８７及びＮ−ホルミル−ｍｅｔ−１ｅ
ｕ−ｐｈｅ（ｆ−ＭＬＰ）の添加によりＬＴＢ、合成が
刺激される。ＬＴＢ４の量が、放射性免疫測定法により
、分離された血漿画分中で測定される。ＩＣ５ｏ値が、
対照全血中に見られるＬＴＩｌ、生成の５０％抑制を生
じる試験化合物の濃度としてグラフにより測定される。
更に、５−リボキゲナーゼの抑制が、未処理の対照動物
と比較してＡ−２３１８７で刺激されたＬＴＢ４生成の
減少を全血中で半ビボで測定することにより、経口投与
またはｉ、ｖ、投与後に測定される。
抗炎症活性は、例えばΔ、Ｐ、アルメイダ（Ａｌｍｅｉ
ｄａ）ら著、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅ
ｒ’ａｐ、２１４巻、７４ｉ　〔４９８０年）に従って
、まず胸腸炎がカラゲニンを胸腔に注入することにより
誘発される、ネズミモデル中の経口投与後の浮腫の抑制
並びに多形核（ＰＭＮ’５）及び単核の白血球（単核細
胞）のインフランクスの抑制を測定することにより実証
される。
本発明の例として、実施例１の化合物、即ち（Ｅ）−１
−（４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−
プロペンアミドは、例えば約０．７　フイクロモ／Ｉ／
　（７Ｘｌ０−’Ｍ）のＩＣ５ｏで、Ａ−２３１８７で
刺激されたモルモットの多形核白血球中の５−１１ＥＴ
Ｅ　Ｃ（５５）−５−ヒドロキシ−６゜８、月、１４−
エイコサ−テトラエン酸〕及びロイコトリエンＢ４　　
［ＬＴＢ４．５　、１２〜ジヒドロキシ−６、８，１，
０，１４−エイコサ−テトラエン酸〕の生成を抑制する
。また、前記の化合物は、犬に約１■／ｋｇｐ、ｏ、の
投薬量で投与きれた場合、半ビポで測定してＬＴＢ４生
成を５０％だけ抑制する。
更に、実施例１の化合物は、カラゲニン注入に対して−
１，６，２４及び４５時間で２日間にわたって１０■／
ｋｇｐ、ｏ、で投・与されると、炎症のネズミの胸腸炎
モデルに於いて、カラゲニンの注入４８時間後に、浸出
液容量の抑制を生じ、白血球の細胞数を低下する。
こうして、本発明のｊＬ合物は、リボ；１−シゲリーー
ゼ活性または白血球（例えば好中球）の蓄積が関係する
、ヒトを含む哺乳類の疾患及び症状、特にアレルギー疾
患及び炎症状疾患、例えば喘息の如き肺のアレルギー疾
患及び炎症性疾患、皮膚のアレルギー疾患及び炎症性疾
患（例えば乾；」）、また関節の炎症性疾患（例えば慢
性関節リウマチ）、眼のアレルギー疾患及び炎症性疾患
、並びに虚血性症状（例えば心筋梗塞に見られるような
）の治療及び回復に有益である。
本発明の化合物は、下記の合成方法により調製し得る。
ａ）式■の化合物の場合、式■： （式中、Ｒ，Ｙ及びＺば前記と同じ意味を有する（好ま
しくは、ヒｌｊ　ｌ：Ｉキシル基は保護された形態であ
る））により表わされる化合物を、式ＩＸ＝ １？１−ＣＯＣｌｌＲＩ−ＣＩｌＲ２−Ｃｏ−１１２（
ＩＸ　）により表わされる化合物、または 式■ａ： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を有し、但し２
個の置換基ＲＩのうらの一つ及び２個の置換基Ｒ２のう
ちの一つは水素でなければならず、且つＲつ及びＲ１は
低級アルキルを表わす）により表わされる１ヒ合物と縮
合して式Ｉのピロリル置換化合物を生成すること、また
は（ｂ）式■の化合物の場合、 式Ｘ： （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，及びＹは前記と同し意味を有す
る） により表わされる化合物またはその反応性官能誘導体を
、 式Ｘ： Ｒ４−Ｎ１ｌ−０Ｒ２（ＩＸ　） （式中、Ｒ３及び［ン、は１）１１記と同し意味を有し
、Ｒ３が水素を表わす場合には、必要により保１隻され
た形態である） により表わされる化合物と縮合すること、及び（Ｃ）弐
Ｖの化合物の場合、 式ｘｎ： （式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ，及びＲ７は前記と
同じ意味を有する） により表わされる化合物を、 式Ｘ■： Ｒ５−Ｃ０ＯＨ（Ｘ　ＩＩＩ　） （式中、Ｒ５は低級アルキル、０３〜Ｃ７−シクロアル
キル、アリール、アリール−低級アルキルまたばジ−低
級アルキルアミノを表わす）により表わされる化合物ま
たはその反応性官能誘導体と縮合すること、または （ｄ）上記の式ＸＨにより表わされる化合物をホスゲン
と縮合し、その後アンモニア、モノ低級アルキルアミン
またはジ−低級アルキルアミンと縮合すること、または
（ｅ）」二記の式ｘＨにより表わされる化合物を低級ア
ルキルイソシアネートまたはトリー（低級アルキル）シ
リルイソシアネートと縮合し、続いてシリル保護基を除
去すること。
上記の方法に於いて、前記の方法は必要により、妨害す
る一つ以上の反応基を一時的に保護し、ついで本発明の
生成化合物を遊離して行なわれ、必要により、または所
望により、本発明の生成化合物を本発明の別の化合物に
変換し、且つ／または、所望により、得られる遊離化合
物を塩に変換し、または生成塩を遊離化合物または別の
塩に変換し、且つ／または得られた異性体またはラセミ
体の混合物を単一の異性体またはラセミ体に分離し、且
つ／または、所望によりラセミ体を光学鏡像体に分割す
る。
本明細書に記載された方法で本発明の化合物に変換され
る、出発化合物及び中間体に於いて、アミノ基及びヒド
ロキシル基の如き、存在する官能基は、必要により、合
成有機化学に普通である通常の保護基により保護される
。保護されたアミノ基及びヒドロキシル基は、分子構造
を破壊されずに、またはその他の望ましくない副反応が
起こらずに、温和な条件下で遊離のアミノ基及びヒドロ
キシ基に変換し得るものである。
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行なうのに
使用される条件下で、官能基を反応成分との望ましくな
い反応から保護することである。
特別の反応のため保護基の必要及び選択は、当業者に公
知であり、保護しようとする官能基（ヒドロキシ基、ア
ミノ基、等）の性質、置換基がその一部である分子の構
造及び安定性、並びに反応条件に依存する。
これらの条件並びにそれらの導入及び除去を満足する公
知の保護基は、例えば、Ｊ、ＦＪｌ、マクオミイ（Ｍｃ
Ｏｍｉｅ）著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ”（Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、ニューヨーク、１９７
３年）　、Ｔ、Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著、’Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″（Ｗｉｌｅｙ、　ニューヨーク
、１９８４年）に記載されている。
本明細書に記載された方法に於いて、カルボン酸の反応
性官能誘導体は、例えば酸無水物、特に混合酸無水物、
酸ハロゲン化物、酸アジド、低級アルキルエステル及び
その活性エステルを表わす。
混合酸無水物はビハル酸またはカルボン酸の低級アルキ
ル（エチル、イソブチル）今ミニステルからの混合酸無
水物であることが好ましい。酸ハロゲン化物は例えば塩
化物または臭化物である。活性エステルは、例えばスク
シンイミド、フタロイミドまたは４−ニトロフェニルエ
ステルである。
低級アルキルエステルは、例えばメチルエステルまたは
エチルエステルである。
また、本明細書に記載された方法のいずれかに於いて、
アルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に強
無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素
酸もしくはヨウ化水素酸、または硫酸により、あるいは
強有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族もしく
は芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メ
チルフェニルスルホン酸または４−ブロモフェニルスル
ホン酸によりエステル化された前記のアルコールを表わ
す。前記の反応性エステル化誘導体は、特にハロ、例え
ばクロロ、ブロモもしくはヨード、または脂肪族基もし
くは芳香族基で置換されたスルホニルオキシ、例えばメ
チルスルホニルオキシまたは４−メチルフェニエルスル
ホニルオキシ（Ｉ・シルオキシ）である。
本発明の化合物の合成の上記の方法は、ヒドロキサム酸
及びその誘導体の調製に関して当業界で一般に知られて
いる方法論に従って行ない得る。
式■の化合物と式■またはＩＸａの化合物との縮合を伴
なう方法（ａ）の合成は、Ｒ１及びＲ２がピロール環の
２位と３位または４位と５位に位置されるピロール置換
化合物を生成するように、トルエンの如き不活性溶媒中
で、必要により無水酸の存在下で行なわれる。
式■の化合物、式■のジケトンまたはジアルデヒド及び
式ＩＸａのテトラヒドロフラン誘導体は、当業界で公知
であるか、あるいは当業界で公知の方法に従って調製し
得る。
式Ｘの遊離カルボン酸と式ＸＩの必要によりヒドロキシ
基が保護されたヒドロキシルアミン誘導体との縮合を伴
なう方法（ｂ）の合成は、ジメチルポルムアミドまたは
塩化メチレンの如き不活性極性溶媒中で、縮合剤、例え
ばジエチルホスホロシアニデート、１．１′−カルボニ
ルジイミダゾールまたはジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下で行ない得る。
」二記の弐Ｘの酸の反応性官能誘導体、例えば酸塩化物
または混合酸無水物と、式ＸＩの必要によりヒドロキシ
基が保護されたヒドロキシルアミン誘導体またはその塩
との縮合を伴なう方法（ｂ）の合成は、トリエチルアミ
ンの如き塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエ
ンの如き不活性有機溶媒中で、好ましくは一７８°Ｃ〜
＋７５゛Ｃの範囲の温度で行ない得る。
式Ｘ■のカルボン酸またはその反応性官能誘導体と、式
Ｘ■のヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ３が水素を表わす
場合には、ヒドロキシ基が必要により保護される）との
縮合を伴なう方法（Ｃ）の合成は、実質的には、方法（
ｂ）に関して一般に記載されたようにして行なわれる。
例えば２モル当量以上の、式Ｘ■の化合物の官能誘導体
による、式ＸＩＴ（Ｒ３は水素を表わす）の化合物のア
シル化の場合にば、式■のＮ、０−ビス−アシル化化合
物、即ちＲ３がＣ０Ｒ５を表わず式■の化合物が得られ
る。弐ＶのＮ、０−ジアシル化化合物、例えばＲ１が低
級アルキルを表わし、且つＲ３が相当するＣ０Ｒ５基を
表わす式■の化合物は、メタノールの如きヒドロキシル
性溶媒中で、塩基性条（□牛下で、例えば炭酸カルシウ
ムを用いて選択的に〇−説アシル化でき、式Ｖ　（Ｒ３
は水素を表わす）の相当する化合物を生成し得る。
方法（ｄ）及び（ｅ）は、式ＸＨのヒドロキシルアミン
から尿素誘導体、式Ｔ（Ｚが基（ｃ）を表わす）の化合
物、即ち式Ｖ（Ｒｓはアミノまたは置換アミノを表わす
）の化合物の調製に関する。
方法（ｄ）の調製は、好ましくはヒドロキシ基が保護さ
れた形態の、式Ｘ■のヒドロキシルアミン誘導体を、例
えばトリエチルアミンの存在下で、トルエンの如き不活
性溶媒中でホスゲンと反応させ、その後約−２５°Ｃ〜
＋５０’Ｃの温度で適当なアミンと縮合させることによ
り行ない得る。
方法（ｅ）の調製は、トルエンの如き不活性溶媒中、室
温〜還流温度の範囲の温度で、好ましくはヒドロキシ基
が保護された形態の、式ＸＵのヒドロキシルアミンと、
低級アルキルイソシアネートとの縮合を伴なう。
上記の方法に於いて、式ＸＩ及びＸｎ（式中、Ｒ３は水
素を表わす）のヒドロキシルアミンの保護形態は、ヒド
ロキシ基が例えばペンジルエーテルまたはテ１−ラヒ１
し１４−シピラニル〕ニーチルとして保護された形態で
ある。前記の保護基の除去は、当業界で公知の方法、例
えば水素化分解または酸加水分解の夫々により行なわれ
る。
式Ｘの出発物質は、方法（ａ）と同様にして、例えば、
次式： （式中、Ｒ及びＹは、−ｉ記と同じ意味を有する）で表
わされる化合物のエステルと、 次式： ％式％） で表わされる化合物、またζＪ 次式； （式中、Ｒ３及びＲ７は前記の意味を有し、且つＲ７及
びＲｂは低級アルキルを表わず）により表わさＪ″Ｌる
化合物とを、必要により熊水酸の存在下で、トルエンの
如き不活性溶媒中で縮合して、Ｒ６及びＲ，がピロール
環の２位及び５位で位置されるピロリル置換化合物を生
成することにより調製し得る。Ｒ１及びＲ２が別の位置
に於ける低級アルキルを表わす、出発原料は、式Ｘ■ま
たはＸＶａに於いて、Ｒ５及びＲ２が例えば方法（ａ）
に示されるような適当な位置に配置される化合物から調
製し得る。
また、例えば式Ｉｌｌの化合物の調製のための式Ｘの出
発原料は、 次式： Ｘはハロゲン、例えばブロモを表わす）により表わされ
る化合物と、必要により置換されたアクリル酸またはそ
の官能誘導体とを、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応の条件下で
、例えば塩化パラジウム及びトリーｏ−トリル−ホスフ
ィンの存在下で縮合することにより調製し得る。
弐ＸＴＶの酸、式ＸＶのジケトンまたはジアルデヒド及
び式ＸＶａのテトラヒドロフラン誘導体は、当業界で公
知であるか、あるいは当業界で公知の方法に従って調製
し得る。
式ＸＩのヒドロキシルアミン誘導体は、公知であるか、
あるいはヒドロキシルアミンの調製に関して当業界で公
知の方法に従って、例えば相当するハロゲン化物を例え
ばベンジルもしくはテトラヒドロピラニルで〇−保護さ
れたヒドロキシルアミンと縮合することにより、オキシ
ムの還元により、または二１・０化合物の還元（特にＲ
４がアリールを表わす場合）により調製される。
式Ｘ■の出発ヒドロキシルアミンは、 次式； Ｒｔ （式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ，Ｙ　、Ｒ，及びＲ７は、本明細
書で定義された意味を有する） により表わされるアル：１−ルの相当する反応性誘導体
、例えば相当する臭化物、トシレートはメチレート誘導
体から、これらを例えばＯ−ベンジルヒドロ：１−ジル
アミンまたはＯ−テトラヒドロピラニルヒドし】：１−
シルア゛ミンと縮合させることにより調製し得る。
また、Ｒ，及びＲ７の少なくとも一つが水素を表わす式
ＸＨのヒドロ−１ｔジルアミンは、相当するアルデヒド
またはケトンから、公知の方法に従って、例えばヒドロ
キシルアミン塩酸塩でオキシムに変換し、その後酸性媒
体中で、例えばジボランまたはシアノポウ水素化すトリ
ウムでヒドロキシルアミンに還元することにより調製し
得る。
式Ｘ■のアルコールまたは相当するアルデヒドまたはケ
トンは、当業界で公知の方法に従って、例えば式Ｘの相
当する酸またはそのエステル誘導体から調製し得る。例
えば、上記の化合物は水素化リチウムアルミニウム、水
素化アルミニウム等の如き適当な還元剤を用いて、Ｒ６
及びＲ７が水素を表わすアルコールに還元し得る。また
、式Ｘ■の中間体は、相当するアニリンから、それと式
Ｘの中間体の調製に関して上記された式ＸＶまたはＸＶ
ａの化合物とを縮合することにより調製し得る。
式Ｘ■のカルボン酸及びその反応性誘導体は、当業界で
公知であるか、または当業界で公知の方法に従って調製
し得る。
方法（ａ）の式■の出発原料は、上記の反応順序に於け
る適当な保護されたアニリン誘導体で出発して、方法（
ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）または（ｅ）に従って調製し
得る。
上記の反応は、希釈剤（好ましくは、試薬に対して不活
性であり、且つ試料、触媒、縮合剤または前記のその他
の薬剤の夫々の溶媒である希釈剤）及び／または不活性
雰囲気の存在下で、または不在下で、低温、室温または
高ａ（好ましくは、使用される溶媒の沸点付近）で、大
気圧または加圧下で、通常の方法に従って行なわれる。
好ましい溶媒、触媒及び反応条件は、実施例に示される
。
更に、本発明は本発明の方法のあらゆる別法を含み、そ
の別法ではそのあらゆる段階で得ることができる中間体
生成物が出発原料として使用され、残りの工程が行なわ
れ、あるいはその方法がそのあらゆる段階で中断され、
またはその別法では出発原料が反応条件下で生成され、
またはその別法では反応成分がそれらの塩もしくは光学
的に純粋な鏡像体の形態で使用される。
有利には、これらの出発物質は、好ましいとして上記さ
れた化合物の生成をもたらす前記の反応に使用される。
また、本発明の化合物は、それ自体一般に公知の方法に
従って、例えば１個以上の二重結合の水素化により、互
いに変換し得る。
更に、Ｒ３が水素を表わす式■の化合物は、通常のＯ−
アシル化法を用いて、Ｒ３がアシルを表わす式Ｉの化合
物に変換し得る。逆に、Ｒ３がアシルを表わす式Ｉの化
合物は、通常のエステル加水分解法を用いて、Ｒ３が水
素を表わす式Ｉの化合物に変換し得る。
また、本発明は、新規な出発原料及びそれらの製造方法
に関する。
出発原料及び方法の選択に応じて、新規化合物は可能な
異性体の一つまたはそれらの混合物の形態、例えば実質
的に純粋な幾何（ＺまたはＥ、シスまたはトランス）異
性体、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体、またはこれら
の混合物であってもよい。
上記の可能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の
範囲内にある。
得られる異性体の混合物は、成分の物理化学的相違に基
いて、公知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び／
または分別結晶化により、純粋な幾何異性体または光学
異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離し得る。
最終生成物または中間体の得られるラセミ体は、公知の
方法により、例えば光学活性の酸または塩基で得られた
それらのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性の酸
性化合物または塩基性化合物を遊離することにより、光
学鏡像体に分割し得る。
こうして、ヒドロキサム酸（Ｒ３が水素を表わす）は、
例えばｄ−もしくは！−α−メチルヘンシルアミン、シ
ンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェド
リン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはスト
リキニンの塩の分別結晶化により、それらの光学鏡像体
に分割し得る。
最後に、本発明の酸性化合物は、遊離形態で、またはそ
の塩として、得られる。
本発明の酸性化合物は、有利にはエーテル溶媒またはア
ルコール溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で、製
薬的に許容し得る塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物
水溶液で塩に変換し得る。
アルコールの溶液から、塩はエーテル、例えばジエチル
エーテルで沈殿させ得る。得られる塩は酸による処理に
より遊離化合物に変換し得る。また、これらの塩または
その他の塩は、得られた化合物の精製に使用し得る。
遊離化合物とそれらの塩の形態の化合物との間の密接な
関係に鑑みて、化合物がこの明細書に言及されるときは
常に、相当する塩が、それらの状況下で可能または適当
であることを条件として、また意図される。
それらの塩を含む化合物は、またそれらの水和物の形態
で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用された
その他の溶媒を含む。
本発明の製薬組成物は、有効量の本発明の薬理学的に活
性な化合物を単独で、または一種以上の製薬的に許容し
得る担体と組合せて含んでなり、５−リポキシゲナーゼ
を抑制するため、及びそれに応答性の疾患の治療のため
、ヒトを含む哺乳類に、経口投与もしくは直腸投与の如
き腸内投与、経皮投与及び非経口投与するのに適した組
成物である。
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を、腸
内投与または非経口投与に適した賦形剤または担体と組
合せて、または混合して含んでなる製薬組成物の製造に
有益である。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、蔗糖
、マンニト−ル、ソルビトール、セルロース及び／また
はグリシンｉｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステア
リン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩及び
／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまたＣ）
結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、
澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／ま
たはポリビニルピロリドン：所望によりｄ）崩壊剤、例
えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩
、または発泡性混合物；及び／またはｅ）吸着剤、着色
剤、矯味矯臭薬及び甘味料、と−緒に活性成分を含む錠
剤及びゼラチンカプセルが好ましい。注射組成物は水性
の等張溶液または懸濁液であることが好ましく、生薬は
脂肪エマルションまたは懸濁液から調製されるのが有利
である。前記組成物は、滅菌されてもよく、且つ／また
は防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、
浸透圧調節剤及び／または緩衝剤の如きアジュバントを
含んでもよい。その他にまた、それらは治療に有益な物
質を含んでもよい。前記の組成物は、夫々、通常の混合
法、顆粒化法または被覆法により製剤化され、約０．１
〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含む。
経皮投与に適した製剤は、担体と共に有効量の本発明の
化合物を含む。有利な担体は、活主の皮膚中の通過を促
進するために、吸収性の薬理学的に許容し得る溶媒を含
む。特徴的に、経皮装置は裏材、必要により担体と共に
化合物を含む溜め、必要により、延長された期間にわた
って調節され、且つ予め決められた速度で化合物を宿主
の皮膚に送出するための速度調節バリヤー、及び装置を
皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
また、本発明は、治療を要する哺乳類に有効量の本発明
の化合物または一種以上の製薬的に許容し得る担体と組
合せて前記化合物を含む製薬組成物を投与することを含
む、哺乳類で５−リポキシゲナーゼ活性を抑制し、且つ
それに応答性の疾患及び症状、特に炎症性疾患及びアレ
ルギー性疾患を治療する方法に関する。
投与される活性化合物の投薬量は、温血動物（＠乳類）
の種、体重、年令及び個体の症状並びに投与の形態に依
存する。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類に関する単位投薬量は、約１
０〜１００■の活性成分を含み得る。
以下の実施例、本発明を説明することを目的とするもの
であり、本発明を限定するものと見なすべきではない。
温度は°Ｃで示される。特にことわらない限り、蒸発は
全て減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍ１１ｇで行
なわれる。最終生成物、中間体及び出発原料の構造は、
通常の分析方法、例えば微量分析及び分光学的特徴（例
えば、ＭＳ　、　ＩＲ、ＮＭＲ）により確認される。
〔実施例〕
尖詣拠上 （ａ）ジクロロメタン３５０ｍｆｔ及びトリエチルアミ
ン９．７戚中の（Ｅ）−１−（４−（２，５−ジメチル
−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニル〕＝２−プロ
ペン酸１２．０５　ｇの溶液を水浴で冷却する。この撹
拌溶液にクロロギ酸エチル７、０　ｍｌを滴下して添加
する。水浴温度で４時間後、トリエチルアミン２０．１
ｍｌを添加し、その後Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミン
塩酸塩１２．６ｇを添加し、混合物を室温で１６時間保
つ。
この混合物を、冷０．３　Ｎ塩酸水溶液、水冷重炭酸ナ
トリウム及び食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥し、木炭で処理し、濾過する。溶媒を５０°Ｃで減
圧下で蒸発し、生成物をエーテルで結晶化して（Ｅ）　
−３−〔４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１
−イル）−フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
２−プロペンアミド、（融点１４３〜１４５°Ｃ）、即
ちＲ１及びＲ２が２位及び５位でメチルを表わし、Ｒ４
がメチルを表ねし、且つＲ３，Ｒ，及びＲ１が水素を表
わす弐■の化合物を得る。この化合物はまた（Ｅ）−１
−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）−フェニル）−Ｎ−メチル−２−プロペノヒドロキ
サム酸と称される。また、生成物は酢酸エチルで再結晶
し得る（木炭及びシリカゲルで処理する）。
（ｂ）その塩は、以下のようにして調製される。
メタノール中のＩＮの水酸化ナトリウム７、４　ｍｌｌ
の溶液を、ジクロロメタン５０雁中の上記のヒドロキサ
ム酸２．０　ｇの溶液に添加する。この溶液を減圧下で
６０°Ｃで蒸発して、ナトリウム（Ｅ）−３〜［４−（
２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェ
ニルツーＮ−メチル−２−プロペノヒドロキサメートを
得た。融点２３５°ｃ０（ｃ）同様にしてカリウム（Ｅ
）−３−〔４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール
−１−イル）−フェニルツーＮ−メチル−２−プロペノ
ヒドロキサメート（融点２００〜２０２°Ｃ）を調製す
る。
（ｄ）トロメタミン塩は、以下のようにして調製される
。
（Ｅ）−３−（４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルー２−プロペノ
ヒドロキサム酸〔４，８５ｇ）をメタノール１５０屑ｊ
ｉ中のトロメタミン０．８５ｇの溶液に添加する。得ら
れた溶液を木炭で処理し、蒸発乾燥する。残渣をエーテ
ルで結晶化して、（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチ
ル−ＩＨ−ピロール−１−イル）フェニル〕−Ｎ−メチ
ルー２−プロフェノヒドロギサム酸トロメタミン塩を得
る。融点１３４〜１３６°Ｃ０ 出発原料は、以下のようにして調製される。
１〜ルエン５００ｄ中の４−アミノケイ皮酸メチル２１
．４ｇ及びアセトニルアセトン５０ｇの混合物を、ディ
ーン・スターク（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）水分離器を用
いて１６時間還流下に加熱する。この溶液を氷冷した希
塩酸、食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥
する。有機相をシリカゲルで濾過し、減圧下で６０°Ｃ
で蒸発し、残渣をヘキサンで結晶化し、４−　（２，５
−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−ケイ皮酸メ
チルを得る。融点７３〜７５°Ｃ０メタノール１５０ｍ
ｕ及びＩＮ水酸化すＩ・リウム水溶液１００ｍＲ中のエ
ステルの溶液を室温で１６時間撹拌する。この塩基性溶
液を酢酸エチルで洗浄し、氷冷した５Ｎ塩酸水溶液で酸
性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理し、減圧下
で６０°Ｃで蒸発して乾燥した。残渣をエーテル／ヘキ
サン（２１）で結晶化して、（Ｅ）　−４−（２、５−
ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−ケイ皮酸（こ
れは（Ｅ）−３〜（，１−（２，５−ジメチルーＩＨ−
ビロールー１−イル）−フェニルツー２−プロペン酸と
も称される）を得る。融点１８９〜１９１°Ｃ０ また、ｌ−［／１−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）フェニルツー２−プロペン酸は、以下の
ようにして調製し得る。
トリエチルアミン〔４００，０ｍ）中の１−（４〜ブロ
モフエニル）−２、５−ジメチルビロール（ミーキンス
（Ｍｅａｋｉｎｓ）　　ら著、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　Ｉ　、　１９８４年、
２８０１〜２８０７頁）及びトリーＯ−トリルホスフィ
ン（２，５ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、脱色カ
ーボン（５，０ｇ）及び塩化パラジウム（０，３５ｇ）
を添加した。この撹拌スラリーに、アクリル酸（２０，
０ｇ　）を添加し、その後トリエチルアミン（３９，０
ｍｊりを添加した。反応混合物を４．５時間還流し、室
温に冷却し、水（７００ｍＮ）で希釈した。反応混合物
のｐＨを、濃塩酸（６３ｍｌ）を徐々に添加することに
より、約２に調節する。
固体を濾過により集め、濾過ケーキを、ｐｉが約７にな
るまで水洗し、ついで乾燥する。乾燥した濾過ケーキを
沸騰エタノ−Ｊ喧３５０Ｉｎｆｌ）中に懸濁し、透明に
し、室温に冷却し、ついで水（４５０ｍＲ）で希釈して
結晶化を誘導する。そのスラリーを一１０°Ｃに冷却し
、生成物を濾過により築める。濾過ケーキを減圧で４５
°Ｃで乾燥する。乾燥した固体を冷トルエン中でスラリ
ーにし、濾過し、乾燥して３−〔４−（２，５−ジメチ
ル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）フェニルツー２−プ
ロペン酸を得る。融点１８４〜１８５°Ｃ０ ｌ考ト乙 ジクロロメタン７５戚及びトリエチルアミン８．０雁中
の２−　Ｃ４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−
１−イル）−フェニルチオクー酢酸１．０ｇの溶液を水
浴中で冷却する。この溶液にトリメチルアセチルクロリ
ド０．５滅を添加し、溶液を室温で一夜撹拌する。ｌ・
リエチルアミン（２ｍＮ）を添加し、その後Ｎ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩１ｇを添加し、混合物を室温
で２０時間保つ。
混合物を０．３Ｎ塩酸水溶液、氷で冷却した希重炭酸す
トリウム、ついで食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧で５０″Ｃで蒸発し
、残渣をジエチルエーテルに溶解し、溶液をシリカゲル
１０ｇで濾過して、２−　（４−（２。
５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチ
オシーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得る
。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．１　、５．８５　
、３．２５　、１．９５出発原料は、前記の操作に従っ
て４−アミノフェニルチオ酢酸エチルをアセトニルアセ
トンで処理してｌ−（４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−
ピロール−１−イル）−フェニルチオ）−４＝酸エチル
を得、これを酸に加水分解することにより調製される。
尖搭倣↓ 先の実施例に記載された方法と同様にして、以下の化合
物（ａ）〜（ｊ）を調製する。
（ａ）　２−　（４−（２、５−ジメチル−ＩＨ−ピロ
ール−１−イル〕−フェノキシ〕−Ｎ−ヒ１′ロキシー
Ｎ、２−ジメチルプロパンアミド、融点１２２〜１２４
°Ｃ０ 出発原料は、以下のようにして調製される。ｐ−アミノ
フェノール４．０ｇ及びアセトニルアセトン４．０ｇの
混合物を、ディーン・スターク水分離器を使用してトル
エン中で還流下に３時間加熱して４−（２，５−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−゛１−イル）−フェノールを得る
。炭酸カリウムの存在下でエチルアルコール中でα−ブ
ロモイソ酪酸エチルと縮合させて、２−　Ｃ４−（２，
５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルツーフェノキ
シ〕−２−メチルプロパン酸エチルを得る。１．５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で加水分解して２−　（４−（２，
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェノキ
シ〕−２−メチルプロパン酸を得る。
融点１７８〜１８０’Ｃ。
（ｂ）２−Ｃ４−（２，５−ジメチル−ＬＨ−ピロール
−１−イル〕−フェノキシ〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド、融点１４８〜１５０“Ｃ０ 出発原料は、α−ブロモイソ酪酸エチルに代えてブロモ
酢酸エチルを使用して、（ａ）に記載されたようにして
調製される。
（ｃ）　３−　（４−（２、５−ジメチ／Ｌ／−ＩＨ−
ピロール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロパンアミド、油、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　　：　　δ　７．１　、　マ、３　　、　５．
８５．　３．２５．　２．０　　。
出発原料は、以下のようにして調製される。
酢酸エチル中の（Ｅ）−３−Ｃ４−（２，５−ジメチル
−ＩＨビロール−１−イル）−フェニルシー２−プロペ
ン酸の溶液を、木炭に担持された１０％パラジウムを用
いて３気圧で水素化して３−［４−（２，５−ジメチル
−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニルクープロパン
酸を油として得る。
（ｄ）２−　（ｉ　（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ〜メチ
ルアセトアミド、油；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：
δ７．１５．７．３５．５．８５．３．４　、２．００
出発原料は、４−アミノフェニル酢酸エチル及びアセト
ニルアセトンから、同様の縮合に関して前記の操作に従
って調製される。
（ｅ）　５−　Ｃ４−（２、５−ジメチ７Ｌ／−ＩＨ−
ピロール−１−イル）−フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルハレラミド；油、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　：δ７．１　、７．２５．５．８８．３．３　、２．
０゜出発原料は、以下のようにして調製される。トルエ
ン／テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下
で、４−ホスホノクロトン酸トリエチルをｐ−二トロベ
ンズアルデヒドと縮合し、５−（ｐ−ニトロフェニル）
−ベンター２．４−シエン酸エチルエステル（融点１５
０〜１５２°Ｃ）を得る。
酢酸エチル中で、アダムス（７１ｄａｍｓ）触媒を使用
して１気圧で室温で水素化して５−（４−アミノフェニ
ル＞　吉草酸エチルを得る。アセトニルアセトンと縮合
して５　　（４（２，５−ジメチル−１１］−ピロール
−１−イル）−フェニル〕吉草酸エチルを得る。
（ｆ）（Ｅ）　−３−（４−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）−フェニルツーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−
プロペンアミド。
出発原料は、氷酢酸中で４−アミノケイ皮酸メチルを２
．５−ジェトキシテトラヒドロフランと還流下で１時間
縮合させることにより調製される。
例えば、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３１巻、８０２頁〔４
９８８年）を参照のこと。
（ｇ）３−　Ｃ４”−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ド。
この化合物は（ｆ）の化合物の水素化により得られる。
（ｈ）２〜（４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェ
ニルシーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド。
出発原料は、ｐ−アミノフェニル酢酸エチルを２．５−
ジェトキシテトラヒドロフランと縮合させることにより
８周製される。
（ｉ）　２−（４−（２、５−ジメチル−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）−３−クロロ−フェニル−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルプロパンアミド。
出発原料は、α−（３−クロロ−４−アミノフェニル）
−プロピオン酸エチル（米国特許第３．８６８，３９１
号）及びアセトニルアセＩ・ンから調製される。
（ｊ）２−　［３−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−フ
ェニルシーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド。
出発原料は、３−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェ
ニル酢酸メチル（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３１巻、８０
２頁〔４９８８年））及びアセトニルアセトンから調製
される。
１新ｍ ａ）塩化アセチル〔４威）を、塩化メチレン１００　ｍ
ｌ中のＮ−ヒドロキシ−１−（４−（２、５−ジメチル
−１，８−ビロール−１−イル）−フェニルクーエチル
アミン及びトリエチルアミン２　ｍｆｔの溶液にＯ′Ｃ
で撹拌しながら添加する。反応混合物を２時間撹拌し、
氷冷した希塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で処理し、濾過し、蒸発乾燥してＮ−アセチル
−Ｎ−アセチルオキシ−１−（，１１（２，５−ジメチ
ルーＩＨ−ピロールー１−イル）−フェニルクーエチル
アミンを油として得る。
出発原料は、以下のようにして調製されるｐ−アミノア
セトフェノン４．０ｇ及びアセトニルアセトン４．０ｇ
の混合物を還流下に４時間加熱し、４−（２，５−ジメ
チル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−アセトフェノンを
得る。
メタノール１００ｄ中の４−（２、５−シ）チルーＩＨ
−ピロールー１−イル）−アセトフェノン（２２，７ｇ
Ｌ　ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５，０ｇ　）、ピリ
ジン〔４３０ｍ）を、還流下に２０時間加熱する。
通常の方法で処理して、ｌ（２，５−ジメチル−１Ｈ−
ピロール−１−イル）−アセトフェノンオキシムを得る
。
シアノホウ水素化ナトリウム（６，９ｇ）をメタノール
４００戚中の４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−１−イル）−アセトフェノンオキシムの混合物に添加
し、エタノール性塩酸を添加してｐＨ３に調節する。反
応混合物を室温で一夜撹拌し、氷の上に注ぎ、塩基性に
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発し乾燥する。残渣をまず塩化メチレ
ンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、つ
いで１５％メタノール、８５％塩化メチレンで溶出して
、第二溶離剤を用いて得られた両分中にＮ−ヒドロキシ
−１−（４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビール−１−
イル）−フェニルクーエチルアミンを得る。融点１０９
〜１１１°Ｃ０ （ｂ）同様にしてＮ−アセチル−Ｎ−アセデルオキシ−
１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−
イル）−フェニルクーエチルアミンを油として調製する
。
（Ｃ）同様にしてＮ−ヘンシイルーＮ−ベンゾイル−１
−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）−フェニルクーエチルアミンを調製する。
（ｄ）同様にして、アシル化剤としてＮ−（Ｎ’Ｎ′−
ジメチルカルバモイル）−Ｎ−（Ｎ　、Ｎ’−ジメメチ
力ルハモイルオキシーｌ−〔４〜（２゜５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−１−イル）−フェニルクーエチルアミ
ンを調製する。
（ｅ）同様にしてＮ−アセチル−Ｎ−アセチルオキシ−
〔４〜（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル
）シンナミルアミンを調製する。
出発原料は、まずｐ−アミノベンズアルデヒドをアセト
ニルアセトンを縮合させて４−（２，５−ジメチル−Ｉ
　Ｈ−ビロール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得、
これを順にジエチルホスボッアセトアルデヒドジエチル
アセクールと縮合させて１（２，５−ジメチル−１Ｈ−
ピロール−１＝イル）−シンナムアルデヒドを得る。つ
いで、そのアルデヒドをオキシムに変換し、前記の操作
に従ってヒドロキシルアミンに還元する。
実施１ メタノール７０ｄ中のＮ−アセチル−Ｎ−アセチルオキ
シ−１−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
１−イル）−フェニルクーエチルアミン１．４ｇ及び炭
酸カリウム７．０ｇの混合物を室温で一夜撹拌し、つい
で蒸発乾燥する。残渣を水中に懸濁し、生成物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾燥する。残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィにより精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ
−１−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１
−イル）−フェニル〕−エチルアミンヲ得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．１５　、７．４５
　、５．８５　、２．０　、２．１５゜ｂ）同様にして
Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−１，−［３−（２，５
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−フェニルク
ーエチルアミンを調製する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）　：δ７．１〜７．５　、
５．８５　、２．０　、２．１５゜ｃ）同様にしてＮ−
ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（２，５−ジ
メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニルーエチ
ルアミンヲ調製する。
ｄ）同様にしてＮ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−（４−
（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）シン
ナミルアミンを調製する。
夫隻炎■ ａ））ルエン６０ｍ１中のＮ−ヒドロキシ−１−［４−
（２，５〜ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フ
ェニルシーエチルアミン１．４の溶液を撹拌し、まず１
モル当量の４．０Ｍのエタノール性１１ｃｊｌ！で処理
し、その後トルエン中２．０Ｍのホスゲン１５ｍ！で処
理する。この溶液を７時間撹拌し、濃水酸化アンモニウ
ム液５０威を添加し、混合物を一夜撹拌する。ついで、
過剰の水を添加し、混合物を再度２時間撹拌する。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で処理し、蒸発乾燥する。残渣をエーテルで結
晶化してＮ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４
−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−
フェニルシーエチルアミンを得る。
ｂ）同様にして、Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−
〔４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル
）−シンナミルアミンを調製する。
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２。
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−シンナミ
ルアミルは、また以下のようにして調製し得る。
エーテル１００戚中のＮ−ヒドロキシ−１−（２。
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−シンナミ
ルアミン１．１ｇ及びトリメチルシリルイソシアネート
５　ｍｆｔの混合物を室温で一夜撹拌する。
水を添加し、混合物を更に４時間撹拌し、エーテル層を
分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥する。
残渣をクロマトグラフィーにより精製して生成物を濃厚
油として得る。ｌＲ１６８５、１６６２、９７０ｃｍ−
’。
Ｃ）同様にして、Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒトロキシー
４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）
−α−メチルシンナミルアミンを調製する。融点９４°
Ｃ０ 出発原料は、以下のようにして調製される。４−（２，
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−ベンズア
ルデヒド（２゜８ｇ）、１−トリフェニルーホスホルア
ニリデン−２−プロパノン及びテトラヒドロフラン１２
０戚の混合物を、還流下に３日間処理する。混合物を蒸
発乾燥し、残渣をヘキサン中で撹拌し、懸濁液を濾過す
る。ヘキサン溶液を歩容量に蒸発し、１−（４−（２，
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）〕−〕ブテ
ンー３−オを結晶化させる。融点１０８〜１１０°Ｃ０
これを順に相当するオキシムに変換し、ヒドロキシルア
ミンに還元スル。
ｎＪ！ＬＬ 酢酸エチル５０ｄ中のＮ−（Ｎ’　−メチルカルバモイ
ル）−Ｎ−ヘンシルオキシ−１，−Ｃ４−＜２゜５−ジ
メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニルシーエ
チルアミン０．７ｇの溶液を、室温で３気圧で３時間水
素化し、Ｎ−（Ｎ’〜メチルカルバモイル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−１−（４−（２。
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニル
シーエチルアミンを得る。融点１３１〜１３３°Ｃ０ 出発原料は、以下のようにして調製される。０−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（７，７ｇ）をメタノール
２００ｍｆｆ１中の４−　（２，５−ジメチル−ＬＨ−
ピロール−１−イル）−アセトフェノン９．０ｇの溶液
に添加し、混合物を３時間撹拌する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をベキ９フ３００ｍＲ中に
溶解し、溶媒をまず２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、ついで食
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
木炭で処理し、蒸発乾燥して、〇−ベンジル４−　（２
，５−ジメチル−Ｌ　Ｈ−ピロール−１−イル）−アセ
トフェノンオキシムを得る。　　　− 酢酸エチル１５０ｍ１中の○−ベンジル４−（２゜５−
ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−アセトフェノ
ンオキシム６．６ｇの溶液を、ボラン−ピリジン錯体８
ｇで処理し、その後６Ｎの塩酸水溶液４５ｍ１で処理す
る。混合物を１６時間撹拌し、氷の上に注ぎ、ｐＨ９に
アルカリ性にし、エーテルで抽出する。エーテル抽出物
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
てＮ−ベンゾイルオキシ−１−Ｃ４−（２，５−ジメチ
ル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニルクーエチル
アミンを得る。
メチルイソシアネート（５ｍｌｌ　）を、エーテル２０
０ｍｆｆ１中のＮ−ベンジルオキシ−１−（４−（２。
５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニル
クーエチルアミン２．１ｇの溶液に添加し、この溶液を
室温で２４時間撹拌する。過剰の水を添加し、混合物を
３時間撹拌する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥する。残渣をエーテ
ル−ヘキサン（３：１）で結晶化し、Ｎ−（Ｎ′−メチ
ルカルバモイル）−Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−（
２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−フ
ェニル〕エチルアミンを得る。融点１４０〜１４２°Ｃ
０ｂ）同様にして、Ｎ−（Ｎ’　−メチルカルバモイル
）−Ｎ−ヒドロキシ−、ｌ（２，５−ジメチル−ＩＨ−
ピロール−１−イル）−シンナミル−アミンを調製する
。融点７３〜７５°Ｃ０尖隻１ トリエチルアミン（２，０６ｇ）を、塩化メチレン１０
０ｍｊｉ中の（Ｅ）　−３−（４−（２，５−ジメチル
−ＩＨ−ピロール−１−イル）＝フェニル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド５．０ｇの混
合物に添加し、混合物を１５分撹拌する。無水酢酸（２
，０７ｇ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。反
応混合物を水洗し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有
機層を分離し、木炭で処理し、乾燥し、蒸発乾燥する。
残渣をエタノール−水〔４：１）で結晶化して（Ｅ）　
−３−〔４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１
−イル）−フェニル）−Ｎ−アセトキシ−Ｎ−メチル−
２−プロペンアミドを得る。融点１２０〜１２１°Ｃ０
モトキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド２．５ｇ及
びアセトニルアセトン２．５ｇの混合物を、ディーンス
ターク水分離器を用いてトルエン中で４時間還流下に加
熱する。混合物を冷却し、水洗し、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。
濃縮し、精製後に、（Ｅ）　−３−［４−（２，５−ジ
メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−フェニル〕−Ｎ
−アセトキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド、即ち
実施例８の化合物を得る。
出発原料は、以下のようにして調製される。
４００ｄのクロロホルム中のｐ−ブロモアニリン３４．
４ｇの混合物に、飽和重炭酸ナトリウム液２００ｍ１を
添加し、その後クロロホルム５０ｄ中のジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート５１ｇを添加する。この混合物を、まず
室温で４時間撹拌し、ついで還流下に一夜加熱して４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブロモヘンゼンを
得る。融点１０１〜１０３°Ｃ０ ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブロモヘンゼ
ン２７ｇ、塩化パラジウム０．１８ｇ、トリー０−トリ
ルホスフィン１．２５ｇ及びトリエチルアミン５０ｒｄ
の混合物に、アクリル酸９．５７ｄを添加し、その後ト
リエチルアミン２５雁を添加する。反応混合物を還流下
に３時間加熱する。塩化メチレン（２５０ｍｅ）を添加
し、反応混合物を濾過し、蒸発乾燥する。残渣を水中に
懸濁し、懸濁液をトルエンで洗浄し、冷却しながら濃Ｈ
Ｃｌ２を添加してｐＨ５とする。得られる４−（ｔ−ブ
トキシ−カルボニルアミノ）−ケイ皮酸を集め、水洗し
、乾燥する。
融点１７５〜１７７°Ｃ０ 実施例１に記載された条件と同様の条件下で、４−（Ｌ
−ブトキシカルボニルアミノ）−ケイ皮酸を、（Ｅ）　
−１−〔４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミドに
変換し、これをイソプロパノ−ルー水で再結晶する。融
点２２０〜２２ドＣ（分解）。
塩化アセチル（０，７ｍＱ、）を、ジクロロメタン中の
（Ｅ）−１（、ｌｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェ
ニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンア
ミド２ｇ及びトリエチルアミン〔４戚）の氷冷した溶液
に滴下して添加する。混合物を２時間撹拌し、ついで氷
冷したＩＮＨＣρ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濃縮し乾燥して（Ｅ）　−１−（４−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−Ｎ−アセト
キシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミドを得る。
乾燥塩化水素ガスを、−１５°Ｃに冷却される無水の酢
酸エチル中の（Ｅ）　−３−（４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノフェニル）−Ｎ−アセトキシ−Ｎ−メチル−
２−プロペンアミド１．５ｇの撹拌溶液に４５分間吹き
込む。ついで窒素ガスを溶液中に吹き込み、過剰のＨＣ
ρを除去し、溶液を濃縮して、アミン塩酸塩を得る。
塩を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶との間に分
配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
遊離塩基、即ち（Ｅ）−１−（４−アミノフェニル）−
Ｎ−アセトキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミドを得
、これをアセトニルアセトンとの縮合に直ちに使用する
。
実画Ｉ津則 ０°Ｃに冷却した２−プロパツール（５０ｄ）中の（Ｅ
）−３−（４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−
１−イル）−フェニル）−Ｎ−アセトキシ−Ｎ−メチル
−２−プロペンアミド３．１２ｇの溶液に、ＩＮの水酸
化リチウム水溶液〔４３ｍｆｆｉ）を撹拌しながら、添
加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで酢酸エ
チルと２ＮＨＣ／ｌとの間で分配する。有機相を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し乾燥する
。酢酸エチルで再結晶し、実施例１の（Ｅ）−３−Ｃ４
−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−
フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペ
ンアミドを得る。
災旌炭旦 ａ）以下の配合を有する、夫々活性成分２０＋ｎｇを含
む１０，０００個の錠剤の製剤化 トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１２５．００　
ｇポリエチレングリコール６．０００　　　　１５０．
００ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４０．
００　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　充分な
量五作：全ての粉末を、０．６　ｍｍの開口部を有する
篩に通す。薬剤物質、ラクトース、ステアリン酸マグネ
シウム及び澱粉の半分を好適なミキサー中で混合する。
澱粉の別の半分を水６５ｄ中に懸濁し、懸濁液を水２５
０雁中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する
。生成したペーストを粉末に添加し、これを、必要によ
り追加量の水を添加して顆粒化する。顆粒を３５°Ｃで
一夜乾燥し、粉砕して１．２　ｍｍの開口部をもつ篩に
かけ、上部が二分された凹形パンチを用いて錠剤に圧縮
する。本明細書に記載され、例示された化合物の一つ約
１〜１００■を含む錠剤を同様にして製剤化する。
ｂ）以下の配合を有する、夫々活性成分１０■を含む１
，０００個のカプセルの製剤化 ラクトース　　　　　　　　　　　　　　２０７．００
　ｇ変性澱粉　　　　　　　　　　　　　　８０．００
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．００　
ｇ操作：全ての粉末を、０．６胴の開口部を有する篩に
通す。ついで薬剤物質を好適なミキサー中に入れ、まず
ステアリン酸マグネシウムと混合し、ついでラクトース
及び澱粉と均質になるまで混合する。カプセルにされた
Ｎｏ、　２硬質ゼラチンに、カプセル充填機を使用して
、上記の混合物３００■を充填する。
本明細書に開示され例示された他の化合物約１〜１００
ｍｇを含むカプセルを、同様にして製剤化する。
手続補正書（方式） 平成２年５月１１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第３４５０７０号２ ２、　発明の名称 ピロリルフェニル置換ヒドロキサム酸誘導体〆３、補正
をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 名称　チバーガイギー　アクチェンゲゼルシャフト４、
代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光
虎ノ門ビル　電話５０４−０７２１５、　補正命令の日
付 平成２年４月２４日（発送臼） ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 浄書明細書　　　　　　１通

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級
    アルコキシを表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は独立に水素、
    低級アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは直接結合、
    低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルカジエニ
    レン、（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低
    級アルキレンまたはオキシ低級アルキレンを表わし、Ｚ
    は次式：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＿３は水素またはアシルを表わし、Ｒ＿４は
    低級アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、アリ
    ールまたはアリール−低級アルキルを表わす）を表わす
    か、またはＺは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿３は水素またはアシルを表わし、Ｒ＿５は
    低級アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、アリ
    ール、アリール−低級アルキル、アミノまたはＮ−（モ
    ノ−もしくはジ−低級アルキル）−アミノを表わし、Ｒ
    ＿６及びＲ＿７は水素または低級アルキルを表わす）を
    表わす｝ により表わされる化合物または、Ｒ＿３が水素を表わす
    ことを条件として、その製薬的に許容し得る塩。 ２、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級
    アルコキシを表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は独立に水素、
    低級アルキルまたはアリールを表わし、Ｒ＿３は水素ま
    たはアシルを表わし、Ｒ＿４は低級アルキル、Ｃ＿３〜
    Ｃ＿７−シクロアルキル、アリールまたはアリール−低
    級アルキルを表わし、Ｙは直接結合、低級アルキレン、
    低級アルケニレン、低級アルカジエニレン、（チオ、ス
    ルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキレンまた
    はオキシ−低級アルキレンを表わす） により表わされる請求項１記載の化合物またはＲ＿３が
    水素を表わすことを条件として前記化合物の製薬的に許
    容し得る塩。 ３、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級
    アルコキシを表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は独立に水素、
    低級アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは直接結合、
    低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルカジエニ
    レン、（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低
    級アルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表わし、
    Ｒ＿３は水素またはアシルを表わし、Ｒ＿５は低級アル
    キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、アリール、ア
    リール−低級アルキル、アミノまたはＮ−（モノもしく
    はジ−低級アルキル）−アミノを表わし、Ｒ＿６及びＲ
    ＿７は水素または低級アルキルを表わす）により表わさ
    れる請求項１記載の化合物または、Ｒ＿３が水素を表わ
    すことを条件として、その製薬的に許容し得る塩。 ４、Ｙがピロリル環に対してメタまたはパラに位置され
    る請求項２記載の化合物。 ５、Ｙがピロリル環に対してメタまたはパラに位置され
    る請求項３記載の化合物。 ６、Ｙが低級アルケニレン、低級アルカジエニレン、低
    級アルキレン、チオ−低級アルキレンまたはオキシ−低
    級アルキレンを表わし、Ｒが水素またはハロゲンを表わ
    し、Ｒ＿１及びＲ＿２が独立に水素または低級アルキル
    を表わし、Ｒ＿３が水素またはアシルを表わし、Ｒ＿４
    が低級アルキルを表わす、式IIにより表わされる請求項
    ４記載の化合物または、Ｒ＿３が水素を表わすことを条
    件として、前記化合物の製薬的に許容し得る塩。 ７、Ｙが低級アルケニレン、低級アルキレンまたはオキ
    シ−低級アルキレンを表わし、Ｒが水素を表わし、Ｒ＿
    １及びＲ＿２が水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＿
    ３が水素、低級アルカノイルまたはアロイルを表わし、
    Ｒ＿４が低級アルキルを表わす、式IIにより表わされる
    請求項４記載の化合物または、Ｒ＿３が水素を表わすこ
    とを条件として、その製薬的に許容し得る塩。 ８、Ｙが低級アルケニレンを表わす、式IIにより表わさ
    れる請求項７記載の化合物または、Ｒ＿３が水素を表わ
    すことを条件として、その製薬的に許容し得る塩。 ９、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿８並びにＲ＿９は独立
    に水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ＿４はＣ＿１
    〜Ｃ＿３−アルキルを表わし、Ｒ＿３は水素を表わす）
    により表わされる請求項８記載の化合物またはその製薬
    的に許容し得る塩。 １０、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿８並びにＲ＿９は独立
    に水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ＿４はＣ＿１
    〜Ｃ＿３−アルキルを表わし、Ｒ＿３は水素を表わす）
    により表わされる請求項９記載の化合物またはその製薬
    的に許容し得る塩。 １１、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４がメチルまたはエチル
    を表わし、Ｒ＿３、Ｒ＿８及びＲ＿９が水素を表わす、
    式IVにより表わされる請求項１０記載の化合物またはそ
    の製薬的に許容し得る塩。 １２、（Ｅ）−３−〔４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−
    ピロール−１−イル）−フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
    Ｎ−メチル−２−プロペンアミドである請求項１０記載
    の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。 １３、Ｙが直接結合、チオ−低級アルキレン、オキシ−
    低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキレ
    ンを表わし、Ｒが水素を表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２が独
    立に水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＿３が水素、
    低級アルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ＿５が低
    級アルキル、アリール−低級アルキル、Ｎ−（モノ−も
    しくはジ−低級アルキル）−アミノまたはアミノを表わ
    し、Ｒ＿６が水素を表わし、Ｒ＿７が水素または低級ア
    ルキルを表わす、式Ｖにより表わされる請求項５記載の
    化合物または、Ｒ＿３が水素を表わすことを条件として
    、その製薬的に許容し得る塩。 １４、Ｙが直接結合、低級アルキレンまたは低級アルケ
    ニレンを表わす、請求項１３記載の化合物。 １５、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素または低級アルキルを
    表わし、Ｙは直接結合、メチレンまたはエチレンを表わ
    し、Ｒ＿３は水素を表わし、Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿３−
    アルキル、Ｎ−（モノ−もしくはジ−低級アルキル）−
    アミノまたはアミノを表わし、Ｒ＿７は水素またはＣ＿
    １〜Ｃ＿３−アルキルを表わす）により表わされる請求
    項１３記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。 １６、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿９は
    水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ＿３は水素を表
    わし、Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル、Ｎ−（モノ
    −もしくはジ−低級アルキル）−アミノまたはアミノを
    表わす） により表わされる請求項１３記載の化合物またはその製
    薬的に許容し得る塩。 １７、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−〔４−（２
    ，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−フェニ
    ル〕−エチルアミンである請求項１５記載の化合物また
    はその製薬的に許容し得る塩。 １８、Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２，
    ５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−シンナミ
    ルアミンである請求項１３記載の化合物またはその製薬
    的に許容し得る塩。 １９、（Ｅ）−３−〔４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−
    ピロール−１−イル）−フェニル〕−Ｎ−アセトキシ−
    Ｎ−メチル−２−プロペンアミドである請求項８及び１
    ０記載の化合物。 ２０、請求項１記載の式 I の化合物または、Ｒ＿３が
    水素を表わすことを条件として、その塩及び通常の担体
    を含む製薬製剤。 ２１、人間または動物生体の治療方法に使用するための
    請求項１記載の式 I の化合物または、Ｒ＿３が水素を
    表わすことを条件として、その塩。 ２２、抗炎症性及び抗アレルギー活性剤として使用する
    ための請求項１記載の一般式 I の化合物または、Ｒ＿
    ３が水素を表わすことを条件として、その塩。 ２３、５−リポキシゲナーゼ抑制物質として使用するた
    めの請求項１記載の一般式 I の化合物または、Ｒ＿３
    が水素を表わすことを条件として、その塩。 ２４、製薬製剤を製造するための請求項１記載の式 I
    の化合物または、Ｒ＿３が水素を表わすことを条件とし
    て、その塩及び通常の担体の使用。 ２５、請求項１記載の式 I の化合物及び、Ｒ＿３が水
    素であることを条件として、その製薬的に許容し得る塩
    の製造方法であって、 ａ）式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を有する（好ま
    しくは、ヒドロキシル基は保護された形態である）） により表わされる化合物を、 式IX： Ｒ＿１−ＣＯＣＨＲ＿１−ＣＨＲ＿２−ＣＯ−Ｒ＿２（
    IX）により表わされる化合物、または 式IXａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IXａ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ意味を有し、但
    し２個の置換基Ｒ＿１のうちの一つ及び２個の置換基Ｒ
    ＿２のうちの一つは水素でなければならず、且つＲ＿ａ
    及びＲ＿ｂは低級アルキルを表わす）により表わされる
    化合物と縮合して式 I のピロリル置換化合物を生成す
    ること、または（ｂ）式IIの化合物の場合、 式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹは前記と同じ意味を
    有する） により表わされる化合物またはその反応性官能誘導体を
    、 式IX： Ｒ＿４−ＮＨ−ＯＲ＿３（IX） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同じ意味を有し、Ｒ
    ＿３が水素を表わす場合には、必要により保護された形
    態である） により表わされる化合物と縮合すること、及び（ｃ）式
    Ｖの化合物の場合、 式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６及びＲ＿
    ７は前記と同じ意味を有する） により表わされる化合物を、 式ＸIII： Ｒ＿５−ＣＯＯＨ（ＸIII） （式中、Ｒ＿５は低級アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シク
    ロアルキル、アリール、アリール−低級アルキルまたは
    ジ−低級アルキルアミノを表わす） により表わされる化合物またはその反応性官能誘導体と
    縮合すること、または （ｄ）上記の式ＸIIにより表わされる化合物をホスゲン
    と縮合し、その後アンモニア、モノ低級アルキルアミン
    またはジ−低級アルキルアミンと縮合すること、または
    （ｅ）上記の式ＸIIにより表わされる化合物を低級アル
    キルイソシアネートまたはトリ−（低級アルキル）シリ
    ルイソシアネートと縮合し、続いてシリル保護基を除去
    し、必要により、妨害する一つ以上の反応性基を一時的
    に保護し、ついで本発明の生成化合物を遊離し、必要に
    より、または所望により、本発明の生成化合物を本発明
    の別の化合物に変換し、且つ／または、所望により、得
    られる遊離化合物を塩に変換し、または生成塩を遊離化
    合物または別の塩に変換し、且つ／または得られた異性
    体またはラセミ体の混合物を単一の異性体またはラセミ
    体に分離し、且つ／または、所望によりラセミ体を光学
    鏡像体に分割することを含んでなる、前記の式 I の化
    合物及び前記の塩の製造方法。
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